CN101659667B - 一种盐酸伊立替康的纯化方法 - Google Patents
一种盐酸伊立替康的纯化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101659667B CN101659667B CN2009101687299A CN200910168729A CN101659667B CN 101659667 B CN101659667 B CN 101659667B CN 2009101687299 A CN2009101687299 A CN 2009101687299A CN 200910168729 A CN200910168729 A CN 200910168729A CN 101659667 B CN101659667 B CN 101659667B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- purification process
- process according
- alcohol
- volume ratio
- hours
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了一种盐酸伊立替康的纯化方法，该方法通过三种不同结晶体系进行结晶纯化，并采用低温干燥的方法纯化盐酸伊立替康，所纯化的产品中盐酸伊立替康纯度达99.9％以上，总杂质含量不超过0.1％，且不含吸附水。本发明所述纯化方法条件可控，操作简单，使用的溶剂用量小，母液中的盐酸伊立替康可回收利用，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种盐酸伊立替康的纯化方法。
背景技术
喜树碱是1966年Wall等人从洪桐科植物喜树的茎、皮中提取得到的，它以DNA拓扑异构酶-I为靶标抑制癌细胞DNA的合成而发挥抗肿瘤作用。但由于其水溶性较差及难以预测的严重毒件，限制了其进一步应用。由于分子生物学的进展及临床药理学研究的深入，激发了设计高效、水溶性好的喜树碱类似物的高潮，盐酸伊立替康就是这些研究成果中的一个。
盐酸伊立替康由日本研制开发，1987年开始临床试验，大规模III期临床试验表明，它是治疗转移性结直肠癌的有效药物，对氟尿嘧啶耐药病例仍然有效。1994年该药首先在日本上市，1995年在法国获准上市。日前，该药已获得美国FDA和欧盟的共同批准，在全球100多个国家上市，它是美国FDA 40多年来继氟尿嘧啶(5-FU)以后首次批准用于转移性结直肠癌一线治疗的化疗药。
盐酸伊立替康是一种毒性较小的水溶性半合成喜树碱衍生物类拓扑异构酶-I抑制剂，为一前体药物，在体内进行脱酯化形成一个在体外比母体化合物作用强1000倍的代谢物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)。盐酸伊立替康对实体瘤有较强的作用，与阿霉素、长春新碱、顺铂等有相似的作用。由于本药作用于拓扑异构酶-I，因而与作用于扑异构酶-II的抗癌新药无交叉耐药性，甚至合用可产生协同作用。其适应症为小细胞和非小细胞肺癌、宫颈癌及卵巢癌、结直肠癌等，对标准治疗方案无效的卵巢癌、子宫癌、胰腺癌和胃癌亦有疗效。
国外报道的盐酸伊立替康粗品纯化方法主要为柱层析，由于盐酸伊立替康的吸附性强，柱层析洗脱困难，需要大量的溶剂和较长时间的洗脱，导致生产周期长，工作量大，不利于工业化生产。
而国内报道的盐酸伊立替康结晶纯化方法有一次结晶法，即从伊立替康碱基成盐后得到的粗品经过一次结晶纯化，其纯度、产品溶液的澄清度、透光率等技术指标难以达到要求。目前较常用的盐酸伊立替康三水物结晶方法，即先将盐酸伊立替康混悬于一种或两种以上混合溶剂，干燥后，再通过从空气中吸附水分得到盐酸伊立替康三水物，这种方式并不能完全保证吸附的水分完全转化为真正的结晶水，盐酸伊立替康三水物产品中仍有吸附水存在，因此性质不稳定，易于发生化学变化从而缩短保质期。
发明内容
本发明的目的是克服现有盐酸伊立替康纯化方法纯化的盐酸伊立替康三水物中仍存在吸附水的缺陷，提供一种新的盐酸伊立替康纯化方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种盐酸伊立替康的纯化方法，包含以下步骤：
(1)将盐酸伊立替康粗品溶解于醇中，冷却至0℃～15℃，加入醚搅拌均匀，在0℃～10℃静置结晶8～48小时，抽滤后收集滤饼并真空干燥；
(2)将步骤(1)所得干燥品溶解于醇中，加入酯和乙腈，混匀后调pH值为2，在0℃～10℃条件下静置结晶8～48小时，抽滤后收集滤饼并真空干燥；
(3)将步骤(2)所得的干燥品溶解于水与有机溶剂的混合溶液中，在0℃～10℃条件下静置结晶12～48小时，抽滤后收集滤饼，在温度10℃～45℃、真空度大于0.08MPa的条件下干燥24～32小时，即得到盐酸伊立替康。
本本发明所述纯化方法根据盐酸伊立替康中不同杂质在不同溶剂中溶解度的不同，通过三种不同结晶体系进行结晶，分别将其除去，并采用低温干燥的方法，从而获得高纯度的盐酸伊立替康三水合物。
优选地，步骤(1)所述醇为C1～C4醇，如甲醇、异丙醇、异丁醇等。更优选地，盐酸伊立替康粗品与所述醇的质量体积比以g/ml计为1∶2～5。
优选地，步骤(1)所述醚类为乙醚、石油醚或异丙基醚。更优选地，盐酸伊立替康粗品与所述醚的质量体积比以g/ml计为1∶2～5。
优选地，步骤(2)所述醇为C1～C4醇，如甲醇、乙醇、异丙醇等。
优选地，步骤(2)所述酯为C2～C6的酯，如乙酸乙酯、甲酸甲酯、丙酸丙酯等。
更优选地，步骤(1)所得干燥品与步骤(2)所述醇、酯和乙腈的质量体积比以g/ml计分别为1∶2～20、1∶1～10、1∶1～10。
优选地，步骤(2)用醇与盐酸体积比为1∶1的混合溶液调节pH值。
优选地，步骤(2)所得干燥品与步骤(3)所述混和溶剂的质量体积比以g/ml计为1∶5～15。更优选地，步骤(3)所述有机溶剂为丙酮、乙腈或四氢呋喃。
优选地，步骤(3)所述有机溶剂与水的体积比为3∶1。
优选地，步骤(3)减压干燥的温度为15℃～25℃。
优选地，所述结晶温度为2℃～8℃。
对本发明所述纯化方法获得的盐酸伊立替康进行HPLC分析，盐酸伊立替康纯度达99.9％以上，总杂质含量不超过0.1％，其中已知杂质喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱和7-乙基喜树碱均未检出。
对本发明所述纯化方法获得的盐酸伊立替康进行热分析，DSC结果如图2所示，实施例1纯化的样品从室温到120℃间有一吸热峰，为结晶水的失去所需要的热量，在250℃到280℃间的吸热峰为熔化和分解峰，开始熔化点为255℃。
本发明所述纯化方法获得的盐酸伊立替康TGA结果如图3所示，表明温度从室温到73.7℃样品失重约7.1％，与分子式C33H38N4O6.HCl.3H2O中结晶水的理论含量值7.9％相当，从74℃到250℃间几乎没有失重，250℃以后逐渐熔化并分解，至450℃时完全分解完。
与现有技术相比，本发明所述纯化方法纯化条件可控、操作简单、溶剂用量小，母液中的盐酸伊立替康可回收利用，获得的盐酸伊立替康纯度高，为不含吸附水的盐酸伊立替康三水合物。
附图说明
图1示本发明所述方法纯化的产品的高效液相色谱图谱；
图2示本发明所述方法纯化的产品的DSC图谱；
图3示本发明所述方法纯化的产品的TGA图谱。
具体实施方式：
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但本发明的内容不限于所举的实施例。
实施例1：
将30克盐酸伊立替康粗品溶解于60ml甲醇中，冷却至0℃，加入100ml乙醚，搅拌均匀后，在0℃静置结晶48小时，抽滤后收集滤饼，真空干燥，得粗品27.4克；
将干燥后的27.4克粗品溶解于274ml甲醇中，加入137ml乙酸乙酯和137ml乙腈，搅拌均匀，测定料液pH值，调节至pH＝2。在0℃静置结晶48小时，抽滤后收集滤饼，真空干燥，得粗品25.2克；
将干燥后的25.2克粗品溶解于252ml丙酮-水～3∶1的混合溶液中，搅拌溶解后，在0℃静置结晶48小时，抽滤后收集滤饼，将该滤饼放置于真空干燥箱中进行减压干燥，真空度控制在-0.085MPa、温度控制在10℃干燥32小时得到目标产物盐酸伊立替康三水合物26.4克，检测水分为8.7％，GC检测丙酮为1082ppm，HPLC检测纯度为99.95％。
实施例2：
将30克盐酸伊立替康粗品溶解于100ml异丙醇中，冷却至10℃，加入150ml石油醚，搅拌均匀后，在10℃静置结晶8小时，抽滤后收集滤饼，真空干燥，得粗品27.9克；
将干燥后的27.9克粗品溶解于420ml乙醇中，加入279ml甲酸甲酯和279ml乙腈，搅拌均匀，测定料液pH值，调节至pH＝2。在8℃静置结晶24小时，抽滤后收集滤饼，真空干燥，得粗品26.3克；
将干燥后的26.3克粗品溶解于390ml乙腈-水＝3∶1的混合溶液中，搅拌均匀后，在8℃静置结晶24小时，抽滤后收集滤饼，将该滤饼放置于真空干燥箱中进行减压干燥，真空度控制在-0.09MPa以上、温度控制在25℃干燥15小时得到目标产物盐酸伊立替康三水合物26克，检测水分为7.4％，GC检测乙腈为287ppm，HPLC检测纯度为99.92％。
实施例3：
将30克盐酸伊立替康粗品溶解于100ml异丁醇中，冷却至15℃，加入60ml异丙基醚，搅拌均匀后，在8℃静置结晶24小时，抽滤后收集滤饼，真空干燥，得粗品26.8克；
将干燥后的26.8克粗品溶解于134ml异丙醇中，依次加入134ml丙酸丙酯和134ml乙腈，搅拌均匀，测定料液pH值，用甲醇∶盐酸＝1∶1混合溶液调节至pH＝2。在10℃静置结晶8小时，抽滤后收集滤饼，真空干燥，得粗品25.9克；
将干燥后的25.9克粗品溶解于130ml四氢呋喃-水体积比为3∶1的混合溶液中，搅拌溶解后，在10℃静置结晶12小时，抽滤后收集滤饼，将该滤饼放置于真空干燥箱中进行减压干燥，真空度控制在-0.09MPa、温度控制在45℃干燥32小时得到目标产物盐酸伊立替康三水合物26.4克，检测水分为7.7％，GC检测丙酮为1082ppm，HPLC检测纯度为99.93％。
实施例4：本发明所述方法纯化的盐酸伊立替康热分析检测
用EXSTAR 6000热分析仪对实施例1、2、3纯化的样品进行热分析(TGA和DSC)检测(批号：W-STD0511003-IR)，该项检测由中国科学院成都分院分析测试中心完成。
TGA的分析条件：
测试条件：温度范围25～500℃，升温速度10℃/min。
载气：N2流速：100ml/min
DSC的分析条件
测试条件：温度范围25～300℃，升温速度10℃/min。
载气：N2流速：50ml/min
TGA结果如图3所示，表明温度从室温到73.7℃，实施例1纯化的样品失重约7.1％，与分子式C33H38N4O6.HCl.3H2O中结晶水的理论含量值7.9％相当，从74℃到250℃间几乎没有失重，250℃以后逐渐熔化并分解，至450℃时完全分解完。
DSC结果如图2所示，表明实施例1纯化的样品从室温到120℃间有一吸热峰，为结晶水的失去所需要的热量，在250℃到280℃间的吸热峰为熔化和分解峰，开始熔化点为255℃。
参照上述试验方法，对实施例2和实施例3纯化的样品进行热分析，TGA和DSC结果显示，与实施例1纯化的样品具有相同的特征。实施例5：本发明所述方法纯化的盐酸伊立替康的物质分析
(参考USP<621>、EP 2.2.29)
色谱条件
高效液相色谱仪：
检测波长：254nm
流速：0.5ml/min
进样量：对照品溶液20μl，供试品溶液10μl
柱温：30℃
色谱柱：4.6mm×250mm C18柱(5μm)
流动相组成：以甲醇-乙腈-磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾6.8g，加水800ml，溶解后，加三乙胺10ml，用磷酸调节pH至3.0，再加水至1000ml)(50∶5∶50)为流动相。
稀释液：流动相
溶液的配制
对照品溶液：取盐酸伊立替康对照品适量(12.5mg)，精密称定，置10ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，精密量取1ml置25ml量瓶中，加流动相稀释至刻度。制成浓度约为0.05mg/ml的对照品溶液。
供试品溶液：取实施例1纯化的样品5mg，精密称定，置10ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度。制成浓度约为0.5mg/ml的溶液。
系统适用性溶液：精密称取盐酸伊立替康、喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、7-乙基喜树碱对照品各约5mg置于同一50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度(该溶液冰箱中冷冻保藏，可长期使用)，取上述溶液1ml置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，作为系统适用性溶液(盐酸伊立替康、喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、7-乙基喜树碱的浓度约为0.01mg/mL)。
系统适用性测试
将对照品溶液连续进样5次(进样量20μl)，记录色谱图至15分钟，得到主峰面积响应值，计算其相对标准偏差，相对标准偏差不得过1.5％。理论板数应不小于5000。
将系统适用性溶液(1针)(进样量10μl)注入色谱仪，得到喜树碱的相对保留时间约为2.00，7-乙基-10-羟基喜树碱的相对保留时间约为2.32，7-乙基喜树碱的相对保留时间约为4.30，相对保留时间的允许相对偏差为±10％，并且相邻两峰的分离度不得小于1.5。
测定
将供试品溶液(约10μl)分别注入色谱仪，记录色谱图，测量主峰峰面积。按下式计算杂质的含量(面积归一化法)
式中：Ai——各峰的面积
fi：——各峰的校正因子
按面积归一化法计算，各个杂质的校正因子如下：
| 相对保留时间 | 相对响应因子(fi) | 名称 |
| 2.00 | 0.58 | 喜树碱 |
| 2.32 | 1.30 | 7-乙基-10-羟基喜树碱 |
| 4.30 | 0.65 | 7-乙基喜树碱 |
| -- | 1 | 其它未知杂质 |
以两次测得的平均值作为报告值。
检测结果见图1及下表。
| 波峰 | 响应值 | 峰宽 | 峰下面积 | 峰高 | 面积％ |
| 1 | 7.237 | 0.2 | 4.55 | 0.37 | 0.02 |
| 2 | 8.063 | 0.22 | 2.12 | 0.16 | 0.01 |
| 3 | 8.387 | 0.27 | 3.39 | 0.21 | 0.01 |
| 4 | 9.149 | 0.28 | 1.54 | 0.09 | 0.01 |
| 5 | 9.955 | 0.24 | 28049.81 | 1844.64 | 99.95 |
| 6 | 13.73 | 0.34 | 1.54 | 0.08 | 0.01 |
| 7 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 8 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 9 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
由以上实验结果可知，已知杂质喜树碱、10-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱均未检出，其它最大单个未知杂质为0.02％，总杂质为0.05％。
参照上述试验方法，对实施例2和实施例3纯化的样品进行HPLC分析，图谱显示与实施例1纯化的样品具有相同的特征，盐酸伊立替康的纯度均达99.9％以上。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，任何熟悉本专业的技术人员，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。
Claims (12)
1.一种盐酸伊立替康的纯化方法，包含以下步骤：
(1)将盐酸伊立替康粗品溶解于C1～C4醇中，冷却至0℃～15℃，加入乙醚、石油醚或异丙基醚搅拌均匀，在0℃～10℃静置结晶8～48小时，抽滤后收集滤饼并真空干燥；
(2)将步骤(1)所得干燥品溶解于C1～C4醇中，加入C2～C6酯和乙腈，混匀后调pH值为2，在0℃～10℃条件下静置结晶8～48小时，抽滤后收集滤饼并真空干燥；
(3)将步骤(2)所得的干燥品溶解于水与丙酮、乙腈或四氢呋喃的混合溶液中，在0℃～10℃条件下静置结晶12～48小时，抽滤后收集滤饼，在温度10℃～45℃、真空度大于0.08MPa的条件下干燥24～32小时，即得到盐酸伊立替康。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)所述C1～C4醇为甲醇、异丙醇或异丁醇。
3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)盐酸伊立替康粗品与所述C1～C4醇的质量体积比以g/ml计为1∶2～5。
4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)盐酸伊立替康粗品与乙醚、石油醚或异丙基醚的质量体积比以g/ml计为1∶2～5。
5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)所述醇为甲醇、乙醇或异丙醇。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)所述C2～C6酯为乙酸乙酯、甲酸甲酯或丙酸丙酯。
7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(1)所得干燥品与步骤(2)所述C1～C4醇、C2～C6酯和乙腈的质量体积比以g/ml计分别为1∶2～20、1∶1～10、1∶1～10。
8.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)用醇与盐酸体积比为1∶1的混合溶液调节pH值。
9.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(2)所得干燥品与步骤(3)所述混和溶液的质量体积比以g/ml计为1∶5～15。
10.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)丙酮、乙腈或四氢呋喃与水的体积比为3∶1。
11.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(3)减压干燥的温度为15℃～25℃。
12.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述结晶步骤的温度为2℃～8℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009101687299A CN101659667B (zh) | 2009-09-07 | 2009-09-07 | 一种盐酸伊立替康的纯化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2009101687299A CN101659667B (zh) | 2009-09-07 | 2009-09-07 | 一种盐酸伊立替康的纯化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101659667A CN101659667A (zh) | 2010-03-03 |
| CN101659667B true CN101659667B (zh) | 2011-11-02 |
Family
ID=41787941
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2009101687299A Active CN101659667B (zh) | 2009-09-07 | 2009-09-07 | 一种盐酸伊立替康的纯化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101659667B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102850363B (zh) * | 2012-09-18 | 2013-07-10 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 盐酸伊立替康化合物及其药物组合物 |
| CN111100135A (zh) * | 2019-10-24 | 2020-05-05 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种盐酸伊立替康的精制方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1642958A (zh) * | 2002-03-01 | 2005-07-20 | 法玛西雅意大利公司 | 盐酸伊立替康的结晶多晶型物 |
| WO2006016203A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-16 | Shilpa Medicare Limited | An improved process for the preparation of irinotecan hydrochloride trihydrate |
| CN101318964A (zh) * | 2007-06-07 | 2008-12-10 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | 盐酸伊立替康新晶型及其制备方法 |
-
2009
- 2009-09-07 CN CN2009101687299A patent/CN101659667B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1642958A (zh) * | 2002-03-01 | 2005-07-20 | 法玛西雅意大利公司 | 盐酸伊立替康的结晶多晶型物 |
| WO2006016203A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-16 | Shilpa Medicare Limited | An improved process for the preparation of irinotecan hydrochloride trihydrate |
| CN101318964A (zh) * | 2007-06-07 | 2008-12-10 | 上海迪赛诺医药发展有限公司 | 盐酸伊立替康新晶型及其制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101659667A (zh) | 2010-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103145677B (zh) | 一种利用高速逆流色谱分离白木香叶片中活性成分的方法 | |
| Wang et al. | Preparative isolation of alkaloids from Dactylicapnos scandens using pH-zone-refining counter-current chromatography by changing the length of the separation column | |
| CN101659667B (zh) | 一种盐酸伊立替康的纯化方法 | |
| CA2578750A1 (en) | A valacyclovir impurity, process for the preparation of valacyclovir impurity and use as a reference standard | |
| CN106966944B (zh) | 一种维格列汀晶型化合物及其制备方法 | |
| CN111410643B (zh) | 一种新的肉桂酰酯儿茶素及四种新的苯丙素黄烷生物碱制备和应用 | |
| CN102757391A (zh) | 一种苯巴比妥衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN109283262B (zh) | 通过高效液相色谱法分离测定雷替曲塞及其杂质的方法 | |
| WO2023231254A1 (zh) | 一种阿伐那非磷酸酯类化合物及其制备方法和应用 | |
| EP3239162A1 (en) | Crystallization water-free calcium dibutyryladenosine cyclophosphate crystal form, and preparation method and use thereof | |
| CN103374049B (zh) | 一种制备5,6,4’-三羟基黄酮-7-0-d-葡萄糖醛酸的方法 | |
| CN110551038B (zh) | 抗肿瘤的新化合物及其用途 | |
| CN104844681B (zh) | 一种l晶型依普利酮的精制方法 | |
| CN103664889B (zh) | 一种兰索拉唑化合物 | |
| CN103896999B (zh) | 巴利森苷对照品的制备方法 | |
| CN114106042B (zh) | 一种氘代化合物及其制备方法和应用 | |
| CN111670191A (zh) | 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用 | |
| CN101293892B (zh) | 比阿培南二聚物及其制备方法 | |
| CN106631880B (zh) | 一种乌苯美司δ晶型及其制备方法 | |
| CN102020602B (zh) | 盐酸乐卡地平晶型及其制备方法和含有该晶型的药物组合物 | |
| CN112250658B (zh) | 一种甲酰化双环醇及其制备方法 | |
| CN104151175B (zh) | 一种米格列醇杂质化合物及其制备方法和用途 | |
| CN103724359B (zh) | 一种无定形头孢替坦酸及由其制备头孢替坦二钠的方法和含有该头孢替坦二钠的药物组合物 | |
| CN109134601A (zh) | 一种硼替佐米的杂质及其制备方法 | |
| CN105906559B (zh) | 一种药用级美他多辛的一步合成法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |