CN104151175B

CN104151175B - 一种米格列醇杂质化合物及其制备方法和用途

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Publication number: CN104151175B
Application number: CN201410405768.7A
Authority: CN
Inventors: 王秀梅; 张惠欣; 王军
Original assignee: Individual
Current assignee: Wang Xiumei
Priority date: 2014-08-18
Filing date: 2014-08-18
Publication date: 2016-03-09
Anticipated expiration: 2034-08-18
Also published as: CN104151175A

Abstract

本发明涉及一种米格列醇杂质化合物(3R,4R,5S)-2,6-二((2-羟乙基)氨基)己烷-1,3,4,5-四醇及其制备方法及质量控制时作为杂质对照品的用途，能有效的、方便的监控米格列醇原料及制剂中的有关物质。

Description

一种米格列醇杂质化合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种米格列醇杂质化合物(3R,4R,5S)-2,6-二((2-羟乙基)氨基)己烷-1,3,4,5-四醇及其制备方法及质量控制时作为杂质对照品的用途，属于医药领域。

背景技术

米格列醇是德国拜尔制药公司20世纪80年代初研究开发的一种新型降糖药，其化学名为(2R,3R,4R,5S)-2-羟甲基-1-(2-羟乙基)-3,4,5-哌啶三醇。结构式如下:

米格列醇的结构与葡萄糖相似，能够可逆地竞争性抑制假单糖α―葡糖苷酶，对小肠绒毛刷缘的α－糖苷酶如蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶、海藻糖酶、乳糖酶都有抑制作用，是蔗糖酶的高效抑制剂，且不抑制α－淀粉酶的活性。由于作用机制为可逆竞争性抑制，因而该化合物并不完全抑制葡萄糖的吸收，而是延缓了葡萄糖的吸收过程，使消化道各区域对葡萄糖的吸收更平均，从而平缓了餐后碳水化合物消化吸收所产生的尖锐血糖峰值。

尽管用化学合成的方法能够制备米格列醇，但化学全合成法制备米格列醇的步骤较多，米格列醇分子中含有的四个手性中心也给化学合成带来了很大的困难。目前生产规模大多采用生物合成来制备米格列醇。米格列醇的生物合成法据文献报道大致有二条路线：一是先由野尻霉素或1-脱氧野尻霉素产生菌进行发酵，制备获得野尻霉素或1-脱氧野尻霉素，然后再经过化学合成方法获得米格列醇，这是最原始的途径；二是应用氧化葡糖酸菌转化制备米格列醇关键中间体N-取代-1-脱氧野尻霉素，其主要通过化学合成-生物转化-化学合成的方法来制备,如US4266025，EP0477160，USP2001/0019837，该工艺路线图如下：

其中：上述(I)为1-羟乙胺基-1-脱氧-D-山梨醇，(II)为呋喃型葡萄糖胺，(III)为米格列醇。

新药研究和开发过程中，药物的质量是衡量药物品质的一个重要标准，药物的质量首先决定于药物自身的疗效和毒副作用，即药物的有效性和安全性。药物的杂质是生产、储运过程中的引进或产生的药物以外的其它化学物质，杂质的存在不仅影响药物的纯度，还会带来非治疗活性的毒副作用，必须加以控制。国家食品药品监督管理局发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》指出，对于最大日剂量≤2g的原料药，有机杂质的鉴定限度为0.1％，如果有机杂质超出该限度，则应对超出鉴定限度的有机杂质进行结构鉴定，分析其危害性。

发明内容

本发明提供了一种米格列醇杂质化合物(3R,4R,5S)-2,6-二((2-羟乙基)氨基)己烷-1,3,4,5-四醇及其制备方法及质量控制时作为杂质对照品的用途。

发明人在以式(II)化合物呋喃型葡萄糖胺氢化制备式(III)化合物米格列醇时，一次意外得到了一个含量较高的杂质，经与已知的杂质研究对比发现，该杂质未经报道，为一未知杂质。经多批次检验发现，该杂质或多或少的存在于最终产品中。

鉴于，该杂质可能在一定程度上影响药物的疗效，并很可能导致非治疗性的毒副作用，因此，对此新药杂质化合物特性的认识，了解杂质可影响安全性以及药物的效能是重要的，并且有机会完成杂质影响因子、毒理学研究的表征，其可用于分析米格列醇成品剂型的杂质标准。

发明人通过对米格列醇合成过程中可能引入的杂质及其机制进行了大量的研究，摸索制备分离工艺路线、优化制备参数获取该化合物，并对其实验数据进行分析从而确认该化合物的结构，通过结构分析，发明人认为该杂质生成机理如下：

本发明提供的米格列醇杂质化合物化学命名为：(3R,4R,5S)-2,6-二((2-羟乙基)氨基)己烷-1,3,4,5-四醇，具有如下式(IV)所示结构：

通过质谱(MS)和核磁共振(NMR)波谱及红外(IR)等数据对此化合物进行结构表征，参数描述如下:

高分辨质谱给出分子C10H24N2O6的[M-H]分子离子峰，实测值为268.1634，计算值为：268.1629，计算不饱和度为0；IR(neat)3673，3334，2923，2938，2242，1582，1255，1265，1213，1056，880；¹H-NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.15(m,2H)，3.18(m,1H),3.65(m,2H),3.38(m,4H),3.75((m,1H),3.83(s,2H),3.9(m,4H)；¹³C-NMR(100MHz,D2O):δ(ppm)48.5,53.2(2C),60.4,61.8(2C),65.1,66.2,68.6，72.3。

本发明还提供了米格列醇杂质化合物(3R,4R,5S)-2,6-二((2-羟乙基)氨基)己烷-1,3,4,5-四醇的制备方法。

本发明提供的米格列醇杂质化合物(3R,4R,5S)-2,6-二((2-羟乙基)氨基)己烷-1,3,4,5-四醇的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：以式(II)化合物呋喃型葡萄糖胺与乙醇胺在催化剂存在下，进行加压氢化得到，反应式如下：

其中，所用的溶剂为的溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种，优选地，上述所用的溶剂为乙醇。

所用的催化剂为RaNi、1％-5％Pd/C、Pd-CaCo3中的一种或多种，优选地上述所用的催化剂为5％Pd/C。

氢化压力为0.1～10MPa；氢化反应温度为0℃-100℃；反应时间为1～24小时。

所用的式(II)化合物呋喃型葡萄糖胺与乙醇胺的摩尔比例为1:0.01～100，优选地，上述所述的式(II)化合物呋喃型葡萄糖胺与乙醇胺的摩尔比例为1:1～10。

本发明提供的米格列醇杂质化合物(3R,4R,5S)-2,6-二((2-羟乙基)氨基)己烷-1,3,4,5-四醇的用途，在于米格列醇原料或制剂有关物质的检查时作为杂质对照品。其还可用于分析米格列醇组合制剂，为成品的质量控制和稳定性分析，用作参考标准。

色谱条件及系统适用性色谱柱：Lichrospher氨丙基硅烷键合硅胶色谱柱(250mm*4.6mm，5um)；流动相：乙腈一0.01mol/L磷酸二氢铵溶液(三乙胺调pH至7.5)(65：35)；检测波长：210nm；流速：1.0ml/min；进样量：20ul；柱温：25℃；检测器：二极管阵列检测器(DAD)。理论塔板数按米格列醇峰计算应不低于1000，

米格列醇和杂质化合物色谱峰的分离度不低于10.0；记录色谱图至杂质化合物色谱峰保留时间的3倍，供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，以杂质化合物为对照品，按外标法以峰面积计算，含杂质化合物不得大于米格列醇标示量的0.5％，含相对于杂质化合物的保留时间为1.8的杂质不得大于米格列醇标示量的0.5％。

有关物质供试品溶液：取本品细粉5mg，精密称定，加流动相溶解并稀释至100ml，精密量取此液，精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，即得。

含量测定供试品溶液：取本品20片，精密称定，研细，混合均匀；精密称取适量(相当于米格列醇约100mg)，加流动相适量溶解并稀释成每lml中含米格列醇约100ug，摇匀，滤过。

本发明的技术效果在于：本发明公开了米格列醇原料或制剂中的一种重要的杂质化合物(3R,4R,5S)-2,6-二((2-羟乙基)氨基)己烷-1,3,4,5-四醇，此杂质化合物的含量多少直接影响原料或制剂的药物品质，本发明还提供了该杂质化合物的制备方法以及作为原料或制剂有关物质检测时的杂质对照品，能有效的、方便的监控米格列醇原料及制剂中的有关物质。

具体实施方式

下面的实施例可以使本专业技术人员更全面理解本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1米格列醇杂质化合物(3R,4R,5S)-2,6-二((2-羟乙基)氨基)己烷-1,3,4,5-四醇的制备

在100ml高压釜中，加入5.0g纯式(II)化合物四氢吠喃糖衍生物(纯度98)，95％乙醇40ml。用氮气置换后加入5％Pd/C0.5g，鼓入氢气，保持氢气压力为0.5～1MPa，缓慢升温至60℃反应。用TLC跟踪反应，至反应完毕。卸除氢气压力，过滤，滤渣Pd/C可用循环使用；滤液浓缩，柱层析(中性氧化铝，氯仿：甲醇4:1)得到目标化合物1.5g，收率25％。IR(neat)3673，3334，2923，2938，2242，1582，1255，1265，1213，1056，880；¹H-NMR(400MHz,D2O)：δ(ppm)3.15(m,2H)，3.18(m,1H),3.65(m,2H),3.38(m,4H),3.75((m,1H),3.83(s,2H),3.9(m,4H)；¹³C-NMR(100MHz,D2O):δ(ppm)48.5,53.2(2C),60.4,61.8(2C),65.1,66.2,68.6，72.3。

实施例2米格列醇杂质化合物(3R,4R,5S)-2,6-二((2-羟乙基)氨基)己烷-1,3,4,5-四醇的制备

在100ml高压釜中，加入5.0g纯式(II)化合物四氢吠喃糖衍生物(纯度98)，95％乙醇40ml。用氮气置换后加入RaNi0.5g，鼓入氢气，保持氢气压力为0.5～1MPa，缓慢升温至60℃反应。用TLC跟踪反应，至反应完毕。卸除氢气压力，过滤，滤渣Pd/C可用循环使用；滤液浓缩，柱层析(中性氧化铝，氯仿：甲醇4:1)得到目标化合物1.2g，收率20％。

实施例3米格列醇杂质化合物(3R,4R,5S)-2,6-二((2-羟乙基)氨基)己烷-1,3,4,5-四醇的制备

在100ml高压釜中，加入5.0g纯式(II)化合物四氢吠喃糖衍生物(纯度98)，95％乙醇40ml。用氮气置换后加入5％Pd/C0.5g，鼓入氢气，保持氢气压力为1～2MPa，缓慢升温至60℃反应。用TLC跟踪反应，至反应完毕。卸除氢气压力，过滤，滤渣Pd/C可用循环使用；滤液浓缩，柱层析(中性氧化铝，氯仿：甲醇4:1)得到目标化合物1.5g，收率25％。

实施例4杂质化合物(3R,4R,5S)-2,6-二((2-羟乙基)氨基)己烷-1,3,4,5-四醇作为有关物质的对照品测定米格列醇制剂的有关物质。

米格列醇有关物质的质量标准如下：

杂质化合物作为有关物质的对照品测定米格列醇制剂的有关物质含量检查结果如下：

Claims

1.一种化合物(3R,4R,5S)-2,6-二((2-羟乙基)氨基)己烷-1,3,4,5-四醇，具有如下式所示结构：

2.一种化合物(3R,4R,5S)-2,6-二((2-羟乙基)氨基)己烷-1,3,4,5-四醇的制备方法，其特征在于包括以下步骤：以式(II)化合物呋喃型葡萄糖胺与乙醇胺在催化剂存在下，进行加压氢化得到，反应式如下：

3.如权利要求2所述的化合物(3R,4R,5S)-2,6-二((2-羟乙基)氨基)己烷-1,3,4,5-四醇的制备方法，其特征在于：所用的溶剂为水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种。

4.如权利要求3所述的化合物(3R,4R,5S)-2,6-二((2-羟乙基)氨基)己烷-1,3,4,5-四醇的制备方法，其特征在于：所用的溶剂为乙醇。

5.如权利要求2所述的化合物(3R,4R,5S)-2,6-二((2-羟乙基)氨基)己烷-1,3,4,5-四醇的制备方法，其特征在于：所用的催化剂为RaNi或1％-5％Pd/C。

6.如权利要求2所述的化合物(3R,4R,5S)-2,6-二((2-羟乙基)氨基)己烷-1,3,4,5-四醇的制备方法，其特征在于：所用的催化剂5％Pd/C。

7.如权利要求2所述的化合物(3R,4R,5S)-2,6-二((2-羟乙基)氨基)己烷-1,3,4,5-四醇的制备方法，其特征在于：氢化压力为0.1～10MPa；氢化反应温度为0℃-100℃；反应时间为1～24小时。

8.如权利要求2所述的化合物(3R,4R,5S)-2,6-二((2-羟乙基)氨基)己烷-1,3,4,5-四醇的制备方法，其特征在于：所用的式(II)化合物呋喃型葡萄糖胺与乙醇胺的摩尔比例为1:0.01～100。

9.如权利要求8所述的化合物(3R,4R,5S)-2,6-二((2-羟乙基)氨基)己烷-1,3,4,5-四醇的制备方法，其特征在于：式(II)化合物呋喃型葡萄糖胺与乙醇胺的摩尔比例为1:1～10。

10.化合物(3R,4R,5S)-2,6-二((2-羟乙基)氨基)己烷-1,3,4,5-四醇在米格列醇有关物质的检查时作为杂质对照品的用途。