CN111693634A - 布瓦西坦中间体有关物质的气相色谱检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用气相色谱法快速分离检测布瓦西坦中间体有关物质（R）‑3‑（碘甲基）己酸的方法，该方法采用甲基聚硅氧烷类毛细管色谱柱，氢火焰离子化检测器，可以定量测定布瓦西坦中间体有关物质（R）‑3‑（碘甲基）己酸的含量，从而达到对布瓦西坦中间体纯度的有效控制，实现布瓦西坦的质量可控。本发明方法专属性强，准确度高，耐用性好，且操作简单快捷。
Description
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及气相色谱法分离测定布瓦西坦中间体有关物质（R）-3-（碘甲基）己酸的方法。
背景技术
布瓦西坦，有广泛的抗癫痫活性和较高的安全性，该药可通过与突触囊泡蛋白SV20A结合而发挥抗癫痫作用，用于16岁以上癫痫患者部分性癫痫发作的辅助治疗。UCB于2015年分别向美国食品药品监督管理局（FDA）提交新药上市申请，向欧洲药品管理局（EMA）提交新药申请和上市许可申请并已经获批，据原研公司的临床研究数据，布瓦西坦的抗惊厥能力比癫痫药物领域的第一品牌药物左乙拉西坦还要强10倍，有望成为癫痫药物市场上的新的领军者。布瓦西坦中间体的化学名为（R）-3-（碘甲基）己酸，分子式C7H13I2O2。其化学结构式为：
药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关，有时与药品中存在的杂质也有很大关系，为保证合成布瓦西坦中间体反应物的纯度，减少副反应的发生和杂质的生成，在布瓦西坦的生产及其质量控制方面具有重要的现实意义。合成布瓦西坦中间体工艺中引入的杂质有（R）-4-丙基-二氢-呋喃-2-酮，其分子式为C7H12 O2，结构式为：
和碘三甲基硅烷，其分子式为C3H9ISi，结构式为：
选择合适的分析方法，准确地分离和测定布瓦西坦中间体有关物质（R）-3-（碘甲基）己酸，对提高布瓦西坦质量、保证用药安全具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分析布瓦西坦中间体有关物质（R）-3-（碘甲基）己酸的纯度以及分离其有关物质的方法，从而实现布瓦西坦中间体与其有关物质的分离和测定，以保证布瓦西坦中间体的纯度，减少副反应的发生，提高产率。
本发明所述的是一种分离、测定布瓦西坦中间体有关物质的方法，是采用气相色谱分析技术，选用合适的溶剂将样品溶解，根据待分析杂质的结构及理化性质，选用非极性甲基聚硅氧烷类色谱柱和氢火焰离子化检测器。
上述所说的溶剂可以为乙腈、甲醇、乙醇。
上述所说的色谱柱选自Agilent、Phenomenex、Restek等品牌。
上述所说的色谱柱为非极性甲基聚硅氧烷类毛细管色谱柱。
本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：
取布瓦西坦中间体适量，加乙腈1ml使溶解，制成每1ml中含布瓦西坦中间体10~100mg的溶液，作为供试品溶液；另取布瓦西坦中间体、（R）-4-丙基-二氢-呋喃-2-酮和碘三甲基硅烷适量，加乙腈溶解，制成每1ml中含布瓦西坦中间体10~100mg/ml及其有关物质1~10mg/ml的系统适用性溶液。
1）设置进样口温度为200~250℃，载气流速为0.8~1.2mL/min，程序升温法，升温程序为初始温度80°C，以每分钟10~20°C的升温速率至200~250°C，恒温10min，检测器温度为250~300°C，分流比为40:1~60:1。
2）取1）中供试品溶液和系统适用性溶液各1~3μL，按2）的色谱条件，注入气相色谱仪，完成布瓦西坦中间体及其有关物质的分离测定。
气相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的气相色谱仪为Agilent 6890N气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：DB-1毛细管色谱柱；
进样口温度：220℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：1.0mL/min；
分流比：50:1；
进样体积：1μL
柱温箱升温程序：
本发明采用气相色谱法，选用非极性甲基聚硅氧烷类毛细管色谱柱（30m×0.32mm，1.5μm），能快速有效地分离测定布瓦西坦中间体及其有关物质，准确测定布瓦西坦中间体的纯度，本发明解决了布瓦西坦中间体及其有关物质的分离测定问题，从而减少了合成布瓦西坦过程中副反应的发生，提高了产物的纯度和收率，结果见附图1~5。
附图说明
图1为实施例1时溶剂（乙腈）的气相色谱图；
图2为实施例1时布瓦西坦中间体的气相色谱图；
图3为实施例1时布瓦西坦中间体及其有关物质的气相色谱图；
图4为实施例2时布瓦西坦中间体及其有关物质的气相色谱图；
图5为实施例3时布瓦西坦中间体及其有关物质的气相色谱图；
具体实施方式：
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。以下通过实例形式，对本发明涉及的布瓦西坦中间体的化学纯度测定及其有关物质检测方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
仪器与条件
色谱仪：Agilent 6890N气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：DB-1毛细管色谱柱；
进样口温度：220℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：1.0mL/min；
分流比：50:1；
进样体积：1μL
柱箱升温程序：
实验步骤
取布瓦西坦中间体适量，加乙腈溶解，制成每1ml中含布瓦西坦中间体100mg的溶液，作为供试品溶液；另取布瓦西坦中间体、（R）-4-丙基-二氢-呋喃-2-酮和碘三甲基硅烷适量，加乙腈溶解，制成每1ml中含布瓦西坦中间体100mg/ml及其有关物质10mg/ml的系统适用性溶液。
取供试品溶液和系统适用性溶液各1μL，按上述色谱条件，注入气相色谱仪，结果见附图1~3，图1为空白溶液色谱图；图2为系统适用性溶液色谱图，图中保留时间为16.846min的色谱峰为布瓦西坦中间体（R）-3-（碘甲基）己酸，保留时间为5.538min和12.948min的色谱峰分别为碘三甲基硅烷和（R）-4-丙基-二氢-呋喃-2-酮。图3为供试品溶液色谱图，图中保留时间为16.638min的色谱峰为布瓦西坦中间体（R）-3-（碘甲基）己酸。图1~图3表明，本发明提供的方法能快速有效地分离测定布瓦西坦中间体（R）-3-（碘甲基）己酸，从而达到对布瓦西坦中间体纯度和质量的有效控制。
实施例2
仪器与条件
色谱仪：岛津 2010 plus气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：DB-WAX UI毛细管色谱柱；
进样口温度：220℃；
检测器温度：250℃；
载气（氮气）流速：0.8mL/min；
分流比：50:1；
进样体积：1μL；
柱温箱升温程序：
实验步骤
取布瓦西坦中间体适量，加乙腈溶解，制成每1ml中含布瓦西坦中间体100mg的溶液，作为供试品溶液；另取布瓦西坦中间体、（R）-4-丙基-二氢-呋喃-2-酮和碘三甲基硅烷适量，加乙腈溶解，制成每1ml中含布瓦西坦中间体100mg/ml及其有关物质10mg/ml的系统适用性溶液。
取供试品溶液和系统适用性溶液各1μL，按上述色谱条件，注入气相色谱仪，结果见附图4，图4为系统适用性溶液色谱图，图中保留时间为16.946min的色谱峰为布瓦西坦中间体（R）-3-（碘甲基）己酸，保留时间为6.645min和13.013min的色谱峰分别为碘三甲基硅烷和（R）-4-丙基-二氢-呋喃-2-酮。图4表明，本发明提供的方法能快速有效地分离测定布瓦西坦中间体（R）-3-（碘甲基）己酸，从而达到对布瓦西坦中间体纯度和质量的有效控制。
实施例3
仪器与条件
色谱仪：岛津2010 plus气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：DB-WAX UI毛细管色谱柱；
进样口温度：220℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：1.5mL/min；
分流比：50:1；
进样体积：1μL；
柱箱升温程序：
取布瓦西坦中间体适量，加乙腈溶解，制成每1ml中含布瓦西坦中间体100mg的溶液，作为供试品溶液；另取布瓦西坦中间体、（R）-4-丙基-二氢-呋喃-2-酮和碘三甲基硅烷适量，加乙腈溶解，制成每1ml中含布瓦西坦中间体100mg/ml及其有关物质10mg/ml的系统适用性溶液。
取供试品溶液和系统适用性溶液各1μL，按上述色谱条件，注入气相色谱仪，结果见附图5，图5为系统适用性溶液色谱图，图中保留时间为14.013min的色谱峰为布瓦西坦中间体（R）-3-（碘甲基）己酸，保留时间为4.083min和11.948min的色谱峰分别为碘三甲基硅烷和（R）-4-丙基-二氢-呋喃-2-酮。图4表明，本发明提供的方法能快速有效地分离测定布瓦西坦中间体（R）-3-（碘甲基）己酸，从而达到对布瓦西坦中间体纯度和质量的有效控制。
本发明对所述布瓦西坦中间体有关物质（R）-3-（碘甲基）己酸分析方法的以下项目进行了验证：
专属性
取布瓦西坦中间体适量，加乙腈溶解，制成每1ml中含布瓦西坦中间体100mg的溶液，作为供试品溶液；另取布瓦西坦中间体、（R）-4-丙基-二氢-呋喃-2-酮和碘三甲基硅烷适量，加乙腈溶解，制成每1ml中含布瓦西坦中间体100mg/ml及其有关物质10mg/ml的系统适用性溶液。另取乙腈作为空白溶液。按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图1~3，在此色谱条件下，（R）-3-（碘甲基）己酸峰形良好，溶剂和样品中其他杂质不干扰检测，（R）-3-（碘甲基）己酸与有关物质的分离度符合要求，且理论塔板数满足检测要求，该方法专属性良好。
进样精密度试验
取（R）-3-（碘甲基）己酸适量，加乙腈溶解，制成每1ml中含（R）-3-（碘甲基）己酸100mg/ml的溶液，作为样品溶液。按上述色谱条件进行分析，将样品溶液重复进样5次，记录色谱图，考察方法的进样精密度。由结果可加，该方法进样精密度良好。
耐用性
通过微调进样口温度、载气流速等色谱条件，我们进一步考察了方法的耐用性。结果发现，该方法对进样口温度变化±5℃、载气流速变化±0.1mL/min等条件下耐用性良好，（R）-3-（碘甲基）己酸保留时间无显著变化，且均能达到有效分离。
Claims (8)
1.一种利用气相色谱法分离测定布瓦西坦中间体有关物质（R）-3-（碘甲基）己酸的方法，其特征在于：选用合适的溶剂将样品溶解，采用气相色谱分析法，非极性甲基聚硅氧烷类色谱柱和氢火焰离子化检测器。
2.根据权利要求1所述的分离测定方法，溶剂可以为乙腈、甲醇、乙醇。
3.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱选自品牌为Agilent、Phenomenex、Restek的色谱柱。
4.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱为非极性甲基聚硅氧烷类毛细管色谱柱。
5.根据权利要求1所述的分离测定方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
1）取布瓦西坦中间体适量，加乙腈1ml使溶解，制成每1ml中含布瓦西坦中间体10~100mg的溶液，作为供试品溶液；另取布瓦西坦中间体、（R）-4-丙基-二氢-呋喃-2-酮和碘三甲基硅烷适量，加乙腈溶解，制成每1ml中含布瓦西坦中间体10~100mg/ml及其有关物质1~10mg/ml的系统适用性溶液。
2）设置进样口温度为200~250℃，载气流速为0.8~1.2mL/min，程序升温法，升温程序为初始温度80°C，以每分钟10~20°C的升温速率至200~250°C，恒温10min，检测器温度为250~300°C，分流比为40:1~60:1；
3）取1）中供试品溶液和系统适用性溶液各1~3μL，按2）的色谱条件，注入气相色谱仪。
6.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的载气为氮气或氦气。
7.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的载气流速优选1ml/min。
8.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的程序升温法，优选以下升温程序：
。
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| CN201910193543.2A CN111693634A (zh) | 2019-03-14 | 2019-03-14 | 布瓦西坦中间体有关物质的气相色谱检测方法 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115128194A (zh) * | 2022-08-31 | 2022-09-30 | 天津辰欣药物研究有限公司 | 一种利用气相色谱法测定布立西坦起始物料中杂质的方法 |
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2019
- 2019-03-14 CN CN201910193543.2A patent/CN111693634A/zh active Pending
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| CN115128194A (zh) * | 2022-08-31 | 2022-09-30 | 天津辰欣药物研究有限公司 | 一种利用气相色谱法测定布立西坦起始物料中杂质的方法 |
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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Application publication date: 20200922 |
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