CN111220716A - 一种左乙拉西坦中间体光学纯度测定方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属分析化学领域，本发明公开了一种左乙拉西坦中间体光学纯度测定方法，该方法以α‑酸糖蛋白键合（AGP）手性柱为色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液‑有机相为流动相，可以定量测定左乙拉西坦中间体的含量，从而有效控制左乙拉西坦的质量。本发明方法专属性强，准确度高，操作简便。

Description

一种左乙拉西坦中间体光学纯度测定方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及液相色谱法分离测定左乙拉西坦中间体光学纯度的方法。
背景技术
左乙拉西坦为抗癫痫药，用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗。英文名称为Levetiracetam，化学名称为(s)-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide，分子式为C8H14N2O2。左乙拉西坦的结构式为；
Figure 267065DEST_PATH_IMAGE001
左乙拉西坦中间体的化学名为(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐，对于控制以及提高左乙拉西坦成品质量有着重要作用和现实意义，其化学结构式及消旋体的结构如下式所示。控制左乙拉西坦中间体光学异构体杂质的含量
Figure 986628DEST_PATH_IMAGE002
Figure 857632DEST_PATH_IMAGE003
左乙拉西坦中间体 左乙拉西坦中间体消旋体
发明内容
本发明的目的在于提供一种分析左乙拉西坦中间体光学纯度的方法，从而实现左乙拉西坦中间体及其光学杂质的分离和测定，以保证左乙拉西坦中间体的纯度，实现其终产品的质量控制。
针对以上技术问题，本发明提供一种左乙拉西坦中间体光学纯度测定方法，本方法采用α-酸糖蛋白键合（AGP）手性柱为色谱柱，一定比例的缓冲盐溶液-有机相为流动相。
上述所说的色谱柱为CHIRAL-AGP，100×4.0mm, 5μm，填料为α-酸糖蛋白。
其中缓冲盐为磷酸盐，浓度为0.02mol/L。
本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：
1) 取左乙拉西坦中间体及消旋体适量，用流动相溶解，配制成0.2～2.0mg/ml的溶液。
2) 设置流速为0.5～1.0mL/min，流速优选0.8mL/min，检测波长为210～230nm，检测波长优选210nm，柱温箱温度为10～45℃，柱温箱温度优选25℃。
3) 取1)的样品溶液10～50μL，注入液相色谱仪，完成左乙拉西坦中间体及其光学杂质的分离测定。其中：
高效液相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的色谱仪为岛津高效液相色谱仪：LC-20AT，CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10Asvp
色谱柱：CHIRAL-AGP，100×4.0mm，5um
流动相：0.02mol/L磷酸氢二钾缓冲溶液—乙腈（体积比为93:7）
流速：0.8mL/min
检测波长：210nm
柱温：25℃
进样体积：10μL
本发明采用CHIRAL-AGP（100×4.0mm，5um），能够有效的分离左乙拉西坦中间体及其光学杂质。本发明解决了左乙拉西坦中间体及其光学杂质的分离测定问题，从而确保了左乙拉西坦原料药及其制剂的质量可控。
附图说明
图1为实施例1时的系统适用性HPLC图；
图2为实施例1时的左乙拉西坦中间体HPLC图；
图3为实施例2时的系统适用性HPLC图；
图4为实施例2时的左乙拉西坦中间体HPLC图；
图5为实施例3时的系统适用性HPLC图；
图6为实施例3时的左乙拉西坦中间体HPLC图；
图7为实施例3的溶剂HPLC图；
具体实施方式：
以下通过实例形式，对本发明涉及的左乙拉西坦中间体及其光学杂质检测方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪：LC-20AT，CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp；
色谱柱：CHIRAL-AGP，100×4.0mm，5um
流动相：0.02mol/L磷酸氢二钠缓冲溶液—乙腈（体积比为90:10）
流速：0.8mL/min
检测波长：210nm
柱温：25℃
进样体积：10μL
实验步骤
取左乙拉西坦中间体适量，用流动相溶解样品，配制成含左乙拉西坦中间体约1.0mg/mL的溶液；取左乙拉西坦中间体消旋体适量，用流动相溶解，配制成含各消旋体约为1.0mg/ml的消旋体溶液；另取流动相作为空白溶剂。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图1~2，图1为系统适用性溶液色谱图，图中保留时间10.581min的色谱峰为左乙拉西坦中间体，对映异构体出峰时间14.850min；图2为左乙拉西坦中间体色谱图，图中保留时间10.574min的色谱峰为左乙拉西坦中间体。
实施例2
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪：LC-20AT，CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp；
色谱柱：CHIRAL-AGP，150×4.0mm，5um
流动相：0.02mol/L磷酸氢二钾缓冲溶液—乙腈（体积比为95:5）
流速：0.8mL/min
检测波长：210nm
柱温：30℃
进样体积：10μL
实验步骤
取左乙拉西坦中间体适量，用流动相溶解样品，配制成含左乙拉西坦中间体约1.0mg/mL的溶液；取左乙拉西坦中间体消旋体适量，用流动相溶解，配制成含各消旋体约为1.0mg/ml的消旋体溶液；另取流动相作为空白溶剂。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图3~4，图3为系统适用性溶液色谱图，图中保留时间12.302min的色谱峰为左乙拉西坦中间体，对映异构体出峰时间17.432min；图4为左乙拉西坦中间体色谱图，图中保留时间12.347min的色谱峰为左乙拉西坦中间体。
实施例3
仪器与条件
岛津高效液相色谱仪：LC-20AT，CBM-20A，SIL-20AC，SPD-M20A，CTO-10ASvp；
色谱柱：CHIRAL-AGP，100×4.0mm，5um
流动相：0.02mol/L磷酸氢二钾缓冲溶液—乙腈（体积比为93:7）
流速：0.8mL/min
检测波长：210nm
柱温：25℃
进样体积：10μL
实验步骤
取左乙拉西坦中间体适量，用流动相溶解样品，配制成含左乙拉西坦中间体约1.0mg/mL的溶液；取左乙拉西坦中间体消旋体适量，用流动相溶解，配制成含各消旋体约为1.0mg/ml的消旋体溶液；另取流动相作为空白溶剂。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图5~7，图5为系统适用性溶液色谱图，图中保留时间11.741min的色谱峰为左乙拉西坦中间体，对映异构体出峰时间16.023min；图6为左乙拉西坦中间体色谱图，图中保留时间11.702min的色谱峰为左乙拉西坦中间体；图7为溶剂色谱图。
对上述左乙拉西坦中间体光学分析方法的以下项目进行了验证：
系统适用性试验
根据上述实施例3确定的色谱条件，分别用左乙拉西坦中间体消旋体溶液来分析此色谱条件是否符合要求。由图5可见此条件下左乙拉西坦中间体与其对映异构体之间分离度符合要求，可用于样品检测。
溶液稳定性
取系统适用性溶液，按实施例3所述色谱条件，分别于0、2、4、6、8小时进样，考察本品定量测定时在4℃条件下的溶液稳定性，由结果可见，本供试品溶液在4℃条件下于8小时内稳定
时间 0h 2h 4h 6h 8h 平均 RSD(%)
主峰(A) 252390 252420 253014 251016 254101 252588 0.44
有关物质 (A) 262455 264152 264151 264514 264580 263970 0.33
耐用性
由于本品的色谱条件为等度洗脱，并规定了相应的柱温、流速、有机相比例等，故我们将这些条件作相应的微调，考察方法的耐用性。结果发现，该方法对柱温变化±5℃、流速变化±0.2mL/min、有机相值变化±2.0等条件下耐用性良好。在不同柱温、流速、有机相比例等条件下，左乙拉西坦中间体及其光学杂质且均能达到有效分离。

Claims (12)

1.一种液相色谱法分离测定左乙拉西坦中间体光学纯度的方法，其特征在于采用α-酸糖蛋白键合（AGP）手性色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液-有机相为流动相。
2.根据权利要求1所述的分离测定方法，其特征在于所述AGP手性柱为CHIRAL-AGP，100×4.0mm，5μm，填料为α-酸糖蛋白。
3.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的有机相选自以下化合物中的一种或几种：甲醇、乙腈、异丙醇、四氢呋喃等。
4.根据权利要求3所述的分离测定方法，所说的有机相优选乙腈。
5.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的缓冲溶液溶液选自：磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐等。
6.根据权利要求5所述的分离测定方法，所说的缓冲盐优选磷酸盐，浓度优选0.02mol/L。
7.根据权利要求1 所述的方法，其特征在于所述流动相中磷酸盐缓冲液与乙腈的体积比为90:10～95:5。
8.根据权利要求1所述的分离测定方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
1）取左乙拉西坦中间体及消旋体适量，用流动相溶解，配制成0.2～2.0mg/ml的溶液；
2）设置流动相流速为0.5～1.0mL/min，检测波长为210-230nm，柱温为10～45℃；
3）取1）的样品溶液10～50μL，注入液相色谱仪，完成左乙拉西坦中间体的分离测定。
9.根据权利要求8所述的分离分析方法，步骤2）所说的流动相流速优选0.8mL/min。
10.根据权利要求8所述的分离分析方法，步骤2）所说的检测波长优选210nm。
11.根据权利要求8所述的分离分析方法，步骤2）所说的柱温优选25℃。
12.根据权利要求8所述的分离分析方法，步骤3）所说的进样体积优选10μl。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN113125626A (zh) * 2021-04-09 2021-07-16 健民药业集团股份有限公司 一种从左乙拉西坦口服液中检测右旋异构体的hplc方法

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