CN111323501A - 一种顶空进样/气相色谱-串联质谱测定n-二甲基亚硝胺和n-二乙基亚硝胺含量的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种顶空进样/气相色谱‑串联质谱测定N‑二甲基亚硝胺和N‑二乙基亚硝胺含量的方法，包括如下步骤：步骤1：样品处理；步骤2：利用顶空进样/气相色谱‑串联质谱进行测定；步骤3：定性分析；步骤4：定量分析。本发明的优点在于：本发明顶空进样可以避免复杂的样品前处理，具有一定的便捷性，同时，相对于液体直接进样而言，可减少难挥发成分对仪器、色谱柱的影响以及对结果的影响，采用气相色谱‑串联质谱多反应监测模式分析能够消除干扰，提高灵敏度。

Description

一种顶空进样/气相色谱-串联质谱测定N-二甲基亚硝胺和N- 二乙基亚硝胺含量的方法
技术领域
本发明属于化学分析领域，特别涉及一种顶空进样/气相色谱- 串联质谱测定N-二甲基亚硝胺和N-二乙基亚硝胺含量的方法，适用 于沙坦类原料药及其中间体中该成分的检测。
背景技术
基因毒性杂质(Genotoxic Impurity,GTI)能够直接或间 接损伤细胞DNA，导致基因突变或体内诱变，具有潜在的致癌性， 已发现的基因毒性杂质包括亚硝胺类、磺酸酯类、芳香胺类、氨 基甲酸酯类、硝基苯酚类等。其中，N-亚硝胺化合物是世界上公 认的三大致癌物质之一，在已知的300多种亚硝胺类化合物中， 大多具有致癌性，被国际癌症研究署(IARC)列为2A类致癌物。
2018年，N-亚硝胺化合物中的N-二甲基亚硝胺(NDMA)和 N-二乙基亚硝胺(NDEA)先后在沙坦类原料药中被检出、召回， 在全球范围引起了广泛的关注。因此，对于沙坦类原料药及中间 体如缬沙坦甲酯等中N-二甲基亚硝胺、N-二乙基亚硝胺含量的监 测，已变得至关重要。目前，关于药品、食品中亚硝胺类化合物 分析方法的报道已有不少，包括气相色谱-热能分析法、气相色谱 -质谱法、气相色谱-串联质谱法、高效液相色谱法、高效液相色谱-串联质谱法等，多采用液体进样的方式，其中，气相色谱与质 谱联用，因具有高灵敏度以及能够实现定性等特点，具有一定的 优势。然而，由于药品中N-二甲基亚硝胺和N-二乙基亚硝胺为杂 质副产物，其含量较低，因此，样品基质往往带来较大的干扰， 同时，也会对质谱、色谱进样口以及色谱柱带来影响。前期研究 发现，N-二甲基亚硝胺、N-二乙基亚硝胺作为半挥发性物质，会 伴随着溶剂的蒸干而挥发，基于此，本发明提供了一种顶空进样/气相色谱-串联质谱(HS-GC/MS/MS)测定N-二甲基亚硝胺和N- 二乙基亚硝胺含量的方法。采用顶空进样不仅可以避免复杂的样 品前处理，具有一定的便捷性，同时，相对于液体直接进样而言， 可减少难挥发成分对结果和仪器的影响。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种能够有效避免地将样品基 质成分引入到仪器中的顶空进样/气相色谱-串联质谱测定N-二甲基 亚硝胺和N-二乙基亚硝胺含量的方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案为：一种顶空进样/气 相色谱-串联质谱测定N-二甲基亚硝胺和N-二乙基亚硝胺含量的方 法，其创新点在于：包括如下步骤：
步骤1：样品处理：称取沙坦类原料药或沙坦类原料药中间体样 品0.8～1.2g，具体质量记为m，加入10mL甲醇溶解，然后超声 10-30min后重新定容至10mL，获得样品处理液；
步骤2：利用顶空进样/气相色谱-串联质谱进行测定：将N-二甲 基亚硝胺、N-二乙基亚硝胺标准溶液及样品处理液分别用0.22μm滤 膜过滤，利用顶空进样、气相色谱-三重四级杆串联质谱进行检测， 顶空进样条件：取100μL标准溶液或样品处理液放入顶空瓶中密封， GC循环时间25min，加热箱温度150℃，加热时间30min，进样针温 度150℃，样品进样体积1mL；色谱条件为：规格为30m×0.25 mm×0.25μm的极性毛细管色谱柱DB-WAXETR，载气：He，流速：1 mL/min，进样口温度：230℃，温升程序：40℃，10℃/min升温 至80℃，5℃/min升温至100℃，再以12℃/min升温至240℃， 保持2min；进样体积：1μL，分流方式：不分流；质谱参数为：离 子源：EI，离子源温度：230℃，电离能量：70eV，MS1四级杆温度： 150℃，MS2四级杆温度：150℃，溶剂延迟时间：6min，传输线温 度：280℃，碰撞气流量：1.5mL/min，淬灭气流量：2.25mL/min， 监测方式：MRM，其中N-二甲基亚硝胺监测参数为：分段扫描时间6.0 min-8.6min,离子对(m/z)74＞44，对应碰撞能量4V、驻留时间 100ms；离子对(m/z)74＞42，对应碰撞能量为10V、驻留时间100 ms；其中，以离子对(m/z)74＞44为定量离子对；N-二乙基亚硝胺 MRM所监测的参数为：分段扫描时间8.6min-20.0min,离子对(m/z) 102＞85，对应碰撞能量5V、驻留时间100ms；离子对(m/z)102 ＞56，对应碰撞能量20V、驻留时间100ms；离子对(m/z)102＞44， 对应碰撞能量10V、驻留时间100ms；其中以离子对(m/z)102＞85 为定量离子对；
步骤3：定性分析：通过比较样品处理液与N-二甲基亚硝胺、N- 二乙基亚硝胺所得结果的保留时间及所监测相应化合物离子对丰度 比进行定性分析；
步骤4：定量分析：通过分析不同浓度N-二甲基亚硝胺和N-二 乙基亚硝胺工作标准溶液，获取相应的标准曲线，求得相应的N-亚 硝胺类化合物浓度c以及空白对照中N-亚硝胺类化合物浓度c0，则 样品中N-亚硝胺类化合物的含量由下式计算：
w＝10(c-c0)/m，其中，N-亚硝胺类化合物的含量w的单位为μ g/kg；N-亚硝胺类化合物浓度c的单位为μg/L；空白对照中N-亚硝 胺类化合物浓度c0；m为所称取样品质量，g。
本发明的优点在于：本发明顶空进样/气相色谱-串联质谱测定N- 二甲基亚硝胺和N-二乙基亚硝胺含量的方法，顶空进样可以避免复 杂的样品前处理，具有一定的便捷性，同时，相对于液体直接进样而 言，可减少难挥发成分对仪器、色谱柱的影响以及对结果的影响，采 用气相色谱-串联质谱多反应监测模式分析能够消除干扰，提高灵敏 度。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1为本发明中N-二甲基亚硝胺和N-二乙基亚硝胺标准溶液MRM 总离子流图。
图2a和图2b分别为本发明中N-二甲基亚硝胺和N-二乙基亚硝 胺标准溶液MRM定量离子对色谱图。
图3a-图3e为本发明实施例中缬沙坦甲酯及原料药中N-二甲基 亚硝胺和N-二乙基亚硝胺分析结果。
图4a-图4f为本发明实施例中缬沙坦甲酯及原料药加标样品MRM 总离子流图。
图5本发明实施例中加标样品MRM定量离子色谱图。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但 并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明顶空进样/气相色谱-串联质谱测定N-二甲基亚硝胺和N- 二乙基亚硝胺含量的方法，包括如下步骤：
步骤1：样品处理：称取沙坦类原料药或沙坦类原料药中间体样 品0.8～1.2g，具体质量记为m，加入10mL甲醇溶解，超声10-30min 后重新定容至10mL，获得样品处理液；
步骤2：利用顶空进样/气相色谱-串联质谱进行测定：将N-二甲 基亚硝胺、N-二乙基亚硝胺标准溶液及样品处理液分别用0.22μm滤 膜过滤，利用顶空进样、气相色谱-三重四级杆串联质谱进行检测， 顶空进样条件：取100μL标准溶液或样品处理液放入顶空瓶中密封， GC循环时间25min，加热箱温度150℃，加热时间30min，进样针温 度150℃，样品进样体积1mL；色谱条件为：规格为30m×0.25mm, 0.25μm的极性毛细管色谱柱DB-WAXETR，载气：He，流速：1mL/min， 进样口温度：230℃，温升程序：40℃，10℃/min升温至80℃， 5℃/min升温至100℃，再以12℃/min升温至240℃，保持2min； 进样体积：1μL，分流方式：不分流；质谱参数为：离子源：EI，离 子源温度：230℃，电离能量：70eV，MS1四级杆温度：150℃，MS2 四级杆温度：150℃，溶剂延迟时间：6min，传输线温度：280℃， 碰撞气流量：1.5mL/min，淬灭气流量：2.25mL/min，监测方式：MRM， 监测参数为：分段扫描时间6.0min-8.6min,离子对(m/z)74＞44， 对应碰撞能量4V,驻留时间100ms；离子对(m/z)74＞42，对应碰 撞能量10V,驻留时间100ms；其中，以离子对(m/z)74＞44为定 量离子对；N-二乙基亚硝胺MRM所监测的参数为：分段扫描时间8.6 min-20.0min,离子对(m/z)102＞85，对应碰撞能量5V,驻留时间100ms；离子对(m/z)102＞56，对应碰撞能量20V,驻留时间100ms， 离子对(m/z)102＞44，对应碰撞能量10V、驻留时间100ms；其中 以离子对(m/z)102＞85为定量离子对；
步骤3：定性分析：通过比较样品处理液与N-二甲基亚硝胺、N- 二乙基亚硝胺所得结果的保留时间及相应化合物子离子丰度比进行 定性分析；当被测样品中目标色谱峰的保留时间在相应标准色谱峰保 留时间±0.2min之内，同时在扣除背景后的样品质谱图中，目标化 合物的质谱定量和定性离子均出现，且同一检测批次，对同一化合物， 样品中目标化合物的定性离子和定量离子的相对丰度比与质量浓度 相当的基质标准溶液相比，符合下表规定，则可判断样品中存在对应 的化合物，否则应视为阴性结果：
相对离子丰度 ＞50％ ＞20％至50％ ＞10％至20％ ≤10％
允许相对偏差 ±20％ ±25％ ±30％ ±50％
步骤4：定量分析：通过分析不同浓度N-二甲基亚硝胺和N-二 乙基亚硝胺工作标准溶液，获取相应的标准曲线，求得相应的N-亚 硝胺类化合物浓度c以及空白对照中N-亚硝胺类化合物浓度c0，则 样品中N-亚硝胺类化合物的含量由下式计算：w＝10(c-c0)/m，其中， N-亚硝胺类化合物的含量w的单位为μg/kg；N-亚硝胺类化合物浓度 c的单位为μg/L；空白对照中N-亚硝胺类化合物浓度c0；m为所称取 样品质量，g。
为使本发明要解决的技术问题、技术方案和优点更加清楚，下面 将结合附图及具体实施例进行详细描述。
实施例
1.N-二甲基亚硝胺、N-二乙基亚硝胺标准图谱及曲线方程：
配制N-二甲基亚硝胺、N-二乙基亚硝胺两种N-亚硝胺类化合物 混合标准溶液，逐级稀释成10μg/L、25μg/L、50μg/L、100μg/L、 250μg/L、500μg/L系列标准溶液，使用气相色谱-串联质谱联用仪 (Agilent 7890B-7000C,带PAL3自动进样器系统)进行分析，按照 本发明提供的顶空进样参数、色谱条件及质谱参数进行设置，所得两 种亚硝胺类化合物标准溶液MRM总离子流图谱和定量离子对色谱图 分别如图1和图2所示。以标准溶液浓度为横坐标，对应的定量离子 对峰面积为纵坐标，得出N-二甲基亚硝胺、N-二乙基亚硝胺标准曲 线方程分别为y＝32.330023x+23.845247，y＝114.88227x-28.9487， 相关系数(R2)分别为0.9992、0.9988，线性关系良好。
2.缬沙坦甲酯及原料药中两种N-亚硝胺类化合物的分析：
称取缬沙坦甲酯1.0362g、缬沙坦原料药1.0129g，分别加入 10mL甲醇溶解，超声20min，重新定容至10mL。经0.22μm有机 滤膜过滤后，用HS-GC/MS/MS进行分析，所得结果如图3所示，其中 图3(a)、图3(b)分别为缬沙坦甲酯、缬沙坦原料药样品总离子流 图，图3(c)为缬沙坦甲酯中疑似NDMA离子丰度比，图3(d)为缬 沙坦甲酯中疑似NDEA离子丰度比，图3(e)为缬沙坦原料药中疑似 NDEA离子丰度比。由于所监测离子对丰度比例关系不符合规定要求， 故判定为阴性结果。
3.样品加标结果分析：
分别在未检出亚硝胺类化合物的缬沙坦甲酯及原料药样品中，添 加N-二甲基亚硝胺、N-二乙基亚硝胺标准混合溶液，按照本发明所 述的方法进行前处理及分析检测，所得结果如图4所示，其中图4(a) 为缬沙坦甲酯加标样品总离子流图，图4(b)为缬沙坦原料药加标 样品总离子流图，图4(c)、图4(d)分别为缬沙坦甲酯加标样品中 依据保留时间识别出来的NDMA、NDEA离子丰度比，图4(e)、图4 (f)分别为缬沙坦原料药加标样品中依据保留时间识别出来的NDMA、 NDEA离子丰度比，可以看出所监测离子丰度比例关系符合规定要求。 图5(a)、图5(b)分别为缬沙坦甲酯加标样品中NDMA、NDEA对应 的定量离子色谱图，图5(c)、图5(d)分别为缬沙坦原料药加标 样品中NDMA、NDEA对应的定量离子色谱图。
通过对不同浓度加标样品多次测量，NDMA、NDEA加标回收率均 在80％以上，同时具有良好的精密度(RSD≤7.5％)。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的 优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制， 上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发 明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和 改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的 权利要求书及其等效物界定。

Claims (1)

1.一种顶空进样/气相色谱-串联质谱测定N-二甲基亚硝胺和N-二乙基亚硝胺含量的方法，其特征在于：包括如下步骤：
步骤1：样品处理：称取沙坦类原料药或沙坦类原料药中间体样品0.8～1.2g，具体质量记为m，加入10mL甲醇溶解，然后超声10-30min后重新定容至10mL，获得样品处理液；
步骤2：利用顶空进样/气相色谱-串联质谱进行测定：将N-二甲基亚硝胺、N-二乙基亚硝胺标准溶液及样品处理液分别用0.22μm滤膜过滤，利用顶空进样、气相色谱-三重四级杆串联质谱进行检测，顶空进样条件：取100μL标准溶液或样品处理液放入顶空瓶中密封，GC循环时间25min，加热箱温度150℃，加热时间30min，进样针温度150℃，样品进样体积1mL；色谱条件为：规格为30m×0.25mm×0.25μm的极性毛细管色谱柱DB-WAXETR，载气：He，流速：1mL/min，进样口温度：230℃，温升程序：40℃，10℃/min升温至80℃，5℃/min升温至100℃，再以12℃/min升温至240℃，保持2min；进样体积：1μL，分流方式：不分流；质谱参数为：离子源：EI，离子源温度：230℃，电离能量：70eV，MS1四级杆温度：150℃，MS2四级杆温度：150℃，溶剂延迟时间：6min，传输线温度：280℃，碰撞气流量：1.5mL/min，淬灭气流量：2.25mL/min，监测方式：MRM，其中N-二甲基亚硝胺监测参数为：分段扫描时间6.0min-8.6min,离子对(m/z)74＞44，对应碰撞能量4V、驻留时间100ms；离子对(m/z)74＞42，对应碰撞能量为10V、驻留时间100ms；其中，以离子对(m/z)74＞44为定量离子对；N-二乙基亚硝胺MRM所监测的参数为：分段扫描时间8.6min-20.0min,离子对(m/z)102＞85，对应碰撞能量5V、驻留时间100ms；离子对(m/z)102＞56，对应碰撞能量20V、驻留时间100ms；离子对(m/z)102＞44，对应碰撞能量10V、驻留时间100ms；其中以离子对(m/z)102＞85为定量离子对；
步骤3：定性分析：通过比较样品处理液与N-二甲基亚硝胺、N-二乙基亚硝胺所得结果的保留时间及所监测相应化合物离子对丰度比进行定性分析；
步骤4：定量分析：通过分析不同浓度N-二甲基亚硝胺和N-二乙基亚硝胺工作标准溶液，获取相应的标准曲线，求得相应的N-亚硝胺类化合物浓度c以及空白对照中N-亚硝胺类化合物浓度c0，则样品中N-亚硝胺类化合物的含量由下式计算：
w＝10(c-c0)/m，其中，N-亚硝胺类化合物的含量w的单位为μg/kg；N-亚硝胺类化合物浓度c的单位为μg/L；空白对照中N-亚硝胺类化合物浓度c0；m为所称取样品质量，g。
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