CN112697906B - 一种检测托法替布手性中间体及其对映异构体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于分析化学领域，具体涉及一种枸橼酸法替布手性中间体及其对映异构体的的方法，采用直链淀粉‑三(3,5‑二甲基苯基氨基甲酸酯)涂覆多孔硅胶微球为填充剂的色谱柱，采用正己烷‑异丙醇‑甲醇‑二乙胺‑三氟乙酸的混合液为流动相进行等度洗脱，进入检测器进行检测。本发明可以有效的将枸橼酸托法替布手性中间体及其对映异构体分开，且该方法具有很高的灵敏度及分离度，重复性及耐用性好，操作简单，结果稳定可靠，对于实现枸橼酸托法替布手性中间体及枸橼酸托法替布质量控制具有极其重要的意义。

Description

一种检测托法替布手性中间体及其对映异构体的方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及一种检测托法替布手性中间体及其对映异构体的方法。
背景技术
枸橼酸托法替布是由辉瑞公司(Pfrizer)开发的一种抗类风湿性关节炎口服抑制剂，主要机理是JAK-1 和-3酪氨酸激酶抑制剂，其化学名为3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈·枸橼酸盐(1:1)，英文名为Tofacitinib Citrate，枸橼酸托法替布已于2012年 11月6日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，于2013年3月25日获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，于2017年3月22日获得欧洲药品质量管理局(EDQM)批准上市。
枸橼酸托法替布分子中含有2个手性碳原子，有RR、RS、SR、SS四种光学异构体，其中RR构型是有效的JAK-1和-3酪氨酸激酶抑制剂，而其他构型并无生物等效性，因此，在药物合成过程中需要对光学异构体进行严格的质量控制。含多个手性碳原子的对映异构体的分离一直是手性药物合成和制剂过程中质量控制的难点，因此，实现枸橼酸托法替布及其光学异构体的分离在枸橼酸托法替布的合成和制剂过程的质量控制方面具有重要的现实意义。
目前已报道的托法替布制备方法较多，其中使用4-氯-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶和 (3R,4R)-1-苄基-N,4-二甲基哌啶-3-胺盐酸盐为起始物料，经缩合、脱保护、氢化、氰基乙酰化得到托法替布是一种相对比较成熟的制备方法，为大多数申报厂家的首选路线。
Figure BDA0002827112200000011
按照以上合成路线，枸橼酸托法替布手性中间体包括式Ⅰ、式Ⅱ所示的结构(在本发明中也分别简称化合物Ⅰ、化合物Ⅱ)：
Figure BDA0002827112200000012
对应的枸橼酸托法替布手性中间体的对映异构体结构式如式Ⅲ、式Ⅳ所示：(在本发明中也分别简称化合物Ⅲ、化合物Ⅳ)
Figure BDA0002827112200000021
现有技术(Jian-kang Jiang et al.Examining the Chirality,Conformationand Selective Kinase Inhibition of 3-((3R,4R)-4-methyl-3-(methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino)piperidin -1-yl)-3-oxopropanenitrile(CP-690,550).J.Med.Chem.2008,51,8012–8018)公开了一种以 Daicel Chiralpak OD手性色谱柱为分离柱，以100％甲醇为流动相，分离测定托枸橼酸托法替布及其光学异构体的方法。专利CN104678001报道了一种用高效液相色谱法分离测定枸橼酸托法替布及其光学异构体的方法。
CN103896946B说明书第8页0085段-0087段提到化合物N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基-3-哌啶]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺用LC-MS鉴定，但是也没有给出检测其光学异构体的方法。
Zhi,Shuang等人的期刊文献[Journal of Heterocyclic Chemistry,2016,vol.53,#4,p.1259 -1263]第1263页记载了化合物3即本发明的枸橼酸托法替布手性中间体式Ⅱ，测定方法为手性柱chiralpak ID，流动相为正己烷/异丙醇95:5，但是经过实验表明，该方法不能有效分离化合物Ⅰ和Ⅲ。
化合物Ⅰ和Ⅲ的分离检测方法未见报道，手性中间体在不同的反应条件下，都可能发生消旋或者手性纯度的改变，所以有必要开发一种能适用于多个枸橼酸托法替布手性中间体的分析方法，即共同适用于分离检测化合物Ⅰ和Ⅲ以及分离检测化合物Ⅱ和Ⅳ的分析方法，一种方法实现多个产品的分离，避免购买多根柱子，避免改变流动相，使操作更加简便。
枸橼酸托法替布的手性中间体的对映异构体的含量直接影响枸橼酸托法替布成品的手性纯度，所以开发一种高效便捷的、可以检测枸橼酸托法替布手性中间体及其对映异构体含量的分析方法，对提高枸橼酸托法替布手性纯度以及控制枸橼酸托法替布成品质量起着至关重要的作用。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种HPLC检测枸橼酸托法替布手性中间体及其对映异构体的方法；本发明的方法可以有效的将枸橼酸托法替布手性中间体及其对映异构体分开，且该方法具有很高的灵敏度及分离度，重复性及耐用性好，操作简单，结果稳定可靠。本发明提供了一种能适用于分离检测化合物Ⅰ和Ⅲ以及分离检测化合物Ⅱ和Ⅳ的分析方法，避免购买多根手性柱，避免改变流动相，使操作更加简便。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
HPLC法分离测定枸橼酸托法替布手性中间体及其对映异构体，采用的色谱柱是以直链淀粉-三(3,5- 二甲基苯基氨基甲酸酯)涂覆多孔硅胶微球为填充剂，采用流动相A进行等度洗脱，进入检测器进行检测；
所述枸橼酸托法替布手性中间体为式Ⅰ和Ⅱ所示中的任意一种或者两种：
Figure BDA0002827112200000022
所述枸橼酸托法替布手性中间体的对映异构体为式Ⅲ和Ⅳ所示的任意一种或者两种：
Figure BDA0002827112200000031
其中流动相A为正己烷-异丙醇-甲醇-二乙胺-三氟乙酸的混合液，优选地，流动相A为正己烷-异丙醇-甲醇-二乙胺-三氟乙酸70：20：10：0.1：0.1(体积比)；
流动相进行洗脱的流速为0.7～1.3ml/min，优选为1.0ml/min；
其中，色谱柱优选为CHIRALPAK AD-H柱或Kromasil 5-Amycoat柱；
优选色谱柱规格为250×4.6mm，填充剂粒径为3～6μm；
当分离检测化合物Ⅰ和Ⅲ时，检测器的检测波长优选为277nm±2nm；
当分离检测化合物Ⅱ和Ⅳ时，检测器的检测波长优选为287nm±2nm；
色谱柱的柱温优选为25～35℃，
具体包括以下步骤：
1)取枸橼酸托法替布手性中间体及其对映异构体适量，置于同一量瓶中，加流动相A稀释剂制成每1ml 约含枸橼酸托法替布手性中间体及其对映异构体5μg的溶液，作为系统适用性溶液。
2)精密量取系统适用性溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。按自身对照法计算对映体纯度。
本发明的有益效果在于：
1)提供了一种HPLC法检测枸橼酸托法替布手性中间体及其对映异构体的方法；本发明的方法可以有效的将枸橼酸托法替布手性中间体及其对映异构体分开，且该方法具有很高的灵敏度及分离度，重复性及耐用性好，操作简单，结果稳定可靠。
2)本发明的方法能适用于分离检测化合物Ⅰ和Ⅲ、分离检测化合物Ⅱ和Ⅳ或者同时分离化合物Ⅰ、Ⅲ、Ⅱ和Ⅳ，避免购买多根手性柱，使操作更加简便。
3)本发明提供的用于检测枸橼酸托法替布的手性中间体的对映异构体的含量的分析方法，对提高枸橼酸托法替布成品纯度起着至关重要的作用。对于实现枸橼酸托法替布中间体及枸橼酸托法替布质量控制具有极其重要的意义。
附图说明
图1为化合物Ⅰ及其化合物Ⅲ的液相色谱图；
图2为化合物Ⅱ及其化合物Ⅳ的液相色谱图。
具体实施方式
以下将参照附图，对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
本发明所涉及的杂质都可以从市面购买获得。
实施例一
1色谱条件：
色谱柱：CHIRALPAK AD-H(250mm×4.6mm，5μm)
检测波长：277nm
柱温：30℃
流速：1ml/min
进样量：20μl
稀释剂：流动相
流动相：正己烷-异丙醇-甲醇-二乙胺-三氟乙酸(70：20：10：0.1：0.1)
色谱图采集时间：等度洗脱至少40min
2方法与结果
2.1溶液配制
供试品溶液配制：取枸橼酸托法替布手性中间体Ⅰ样品适量，加稀释剂稀释制成1ml约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液。
对照溶液配制：精密取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得对照溶液。
2.2系统适用性
取枸橼酸托法替布手性中间体Ⅰ及对映异构体(化合物Ⅲ)，加稀释剂稀释制成杂质定位溶液和混合溶液，精密量取20μl，分别注入液相色谱仪中，记录色谱图，混合溶液结果见图1。混合溶液中，枸橼酸托法替布手性中间体Ⅰ与对映异构体完全分离，分离度为4.5，主峰(化合物Ⅰ)保留时间为13.467分钟，对映异构体(化合物Ⅲ)保留时间为24.062分钟，见图1。
2.3精密度
取枸橼酸托法替布手性中间体Ⅰ约10mg置20ml量瓶中，量取“检测限和定量限”项下枸橼酸托法替布手性中间体Ⅰ对映异构体杂质储备液适量置同一量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，制成每1ml中约含枸橼酸托法替布手性中间体Ⅰ为0.5mg和枸橼酸托法替布手性中间体Ⅰ对映异构体为0.5μg的溶液，作为加标供试品溶液，平行配制6份。精密量取6份供试品溶液各1ml，分别置6个100ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，作为对照液。精密量取供试品溶液和对照液各20μl进样分析，按主成分自身对照法计算6份加标供试品溶液中枸橼酸托法替布手性中间体Ⅰ对映异构体含量及RSD。6份结果分别为0.10％、 0.09％、0.09％、0.09％、0.09％、0.09％，RSD为6.8％，极差为0.01％，检出结果基本一致，符合高效液相色谱法对对映异构体检查的要求。
2.4定量限和检测限
取枸橼酸托法替布手性中间体Ⅰ对照品以及枸橼酸托法替布手性中间体Ⅰ对映异构体杂质适量，配成一系列浓度的溶液，当信噪比(S/N)≈10时为定量限，当信噪比(S/N)≈3时为检测限。各试验结果见表1。
表1检测限和定量限试验结果
杂质名称 检测限(μg/ml) 检测限信噪比(S/N) 定量限(μg/ml) 定量限信噪比(S/N)
化合物Ⅰ 0.1536 7.9 0.2053 11.2
化合物Ⅲ 0.1405 5.8 0.2007 8.8
3结论：
在该色谱条件下，枸橼酸托法替布手性中间体Ⅰ及对映异构体可以完全分离，该方法专属性强、精密度高、重复性好、系统适用性好，符合药物质量研究标准的技术要求。
实施例二
1色谱条件：
色谱柱：Kromasil 5-Amycat(250mm×4.6mm，5μm)
检测波长：287nm
柱温：30℃
流速：0.8ml/min
进样量：20μl
稀释剂：流动相
流动相：正己烷-异丙醇-甲醇-二乙胺-三氟乙酸(70：20：10：0.1：0.1)
色谱图采集时间：等度洗脱至少40min
2方法与结果
2.1溶液配制
供试品溶液配制：枸橼酸托法替布手性中间体Ⅱ样品适量，加稀释剂稀释制成1ml约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液。
对照溶液配制：精密取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得对照溶液。
2.2系统适用性
枸橼酸托法替布手性中间体Ⅱ及对映异构体(化合物Ⅳ)，用稀释剂稀释制成杂质定位溶液和混合溶液，精密量取20μl，分别注入液相色谱仪中，记录色谱图，混合溶液结果见图2。混合溶液中，枸橼酸托法替布手性中间体Ⅱ与对映异构体完全分离，其分离度为1.9，主峰(化合物Ⅱ)保留时间为10.821分钟，对映异构体(化合物Ⅳ)保留时间为9.448分钟，见图2。
2.3精密度
取枸橼酸托法替布手性中间体Ⅱ及对映异构体约10mg置20ml量瓶中，量取“专属性”项下枸橼酸托法替布手性中间体Ⅱ对映异构体储备液适量置同一量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，制成每1ml中约含枸橼酸托法替布手性中间体Ⅱ为0.5mg和枸橼酸托法替布手性中间体Ⅱ对映异构体为0.5μg的溶液，作为加标供试品溶液，平行配制6份。精密量取6份供试品溶液各1ml，分别置6个100ml量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，作为对照液。精密量取供试品溶液和对照液各20μl进样分析，按主成分自身对照法计算6份加标供试品溶液中枸橼酸托法替布手性中间体Ⅱ对映异构体含量及RSD。6份样品中枸橼酸托法替布手性中间体Ⅱ对映异构体含量分别为0.11％、0.11％、0.11％、0.11％、0.11％、0.11％，RSD为0.0％，极差为0％，符合高效液相色谱法对对映异构体检查的要求。
2.4定量限和检测限
取枸橼酸托法替布手性中间体Ⅱ及对映异构体对照品适量，配成一系列浓度的溶液，分别量取20μl 进样分析，当信噪比(S/N)≈10时为定量限；当信噪比(S/N)≈3时为检测限。试验结果见表2。
表2检测限与定量限试验结果
杂质名称 检测限(μg/ml) 检测限信噪比(S/N) 定量限(μg/ml) 定量限信噪比(S/N)
化合物Ⅱ 0.0453 3.7 0.2267 16.2
化合物Ⅳ 0.0204 2.5 0.1019 10.5
3结论：
在该色谱条件下，枸橼酸托法替布手性中间体Ⅱ及其对映异构体可以完全分离，该方法专属性强、精密度高、重复性好、系统适用性好，符合药物质量研究标准的技术要求。
实施例三
1色谱柱：Kromasil 5-Amycat(250mm×4.6mm，5μm)代替实施例一中的CHIRALPAKAD-H(250mm ×4.6mm，5μm)，其余同实施例一，
2结论：
在该色谱条件下，枸橼酸托法替布手性中间体Ⅰ及对映异构体可以完全分离，该方法专属性强、精密度高、重复性好、系统适用性好，符合药物质量研究标准的技术要求。
对照例一
1色谱条件：
色谱柱：Kromasil 5-Amycat(250mm×4.6mm，5μm)
检测波长：287nm
柱温：30℃
流速：0.8ml/min
进样量：20μl
稀释剂：流动相
流动相：正己烷-异丙醇(95:5)
色谱图采集时间：等度洗脱至少40min
2对枸橼酸托法替布手性中间体Ⅰ及对映异构体化合物Ⅲ进行分析，检测方法同实施例一，对枸橼酸托法替布手性中间体Ⅱ及对映异构体化合物Ⅳ进行分析，检测方法同实施例二。
3结论：在该色谱条件下，枸橼酸托法替布手性中间体Ⅰ及对映异构体化合物Ⅲ未完全基线分离；枸橼酸托法替布手性中间体Ⅱ及对映异构体化合物Ⅳ未完全基线分离。
对照例二
1色谱条件：
色谱柱：Kromasil 5-Amycat(250mm×4.6mm，5μm)
检测波长：287nm
柱温：30℃
流速：0.8ml/min
进样量：20μl
稀释剂：流动相
流动相：正己烷-异丙醇-甲醇(80：10：10)
色谱图采集时间：等度洗脱至少40min
2对枸橼酸托法替布手性中间体Ⅰ及对映异构体化合物Ⅲ进行分析，检测方法同实施例一，对枸橼酸托法替布手性中间体Ⅱ及对映异构体化合物Ⅳ进行分析，检测方法同实施例二。
3结论：在该色谱条件下，枸橼酸托法替布手性中间体Ⅰ及对映异构体化合物Ⅲ未完全基线分离；枸橼酸托法替布手性中间体Ⅱ及对映异构体化合物Ⅳ未完全基线分离。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (5)

1.HPLC法分离测定枸橼酸托法替布手性中间体及其对映异构体的方法，其特征在于，所述方法采用的色谱柱是以直链淀粉-三(3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯)涂覆多孔硅胶微球为填充剂，采用流动相A进行等度洗脱，进入检测器进行检测；所述枸橼酸托法替布手性中间体为式Ⅰ和Ⅱ所示的任意一种：
Figure FDA0003759398710000011
所述枸橼酸托法替布手性中间体的对映异构体为式Ⅲ和Ⅳ所示的任意一种或者两种：
Figure FDA0003759398710000012
所述流动相A由体积比为70：20：10：0.1：0.1的正己烷-异丙醇-甲醇-二乙胺-三氟乙酸组成，
所述流动相进行洗脱的流速为0.7～1.3ml/min。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述色谱柱为CHIRALPAK AD-H柱或Kromasil 5-Amycoat柱。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述检测器的检测波长为277nm±2nm或者287nm±2nm。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述色谱柱规格为250×4.6mm，所述填充剂粒径为3～6μm；所述色谱柱的柱温为25～35℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于具体包括以下步骤：
1)取枸橼酸托法替布手性中间体及其对映异构体适量，置于同一量瓶中，加流动相A稀释剂制成每1ml约含枸橼酸托法替布手性中间体及其对映异构体5μg的溶液，作为系统适用性溶液；
2)精密量取系统适用性溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图， 按自身对照法计算对映体纯度。
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CN113376294A (zh) * 2021-08-16 2021-09-10 湖南九典制药股份有限公司 枸橼酸托法替布中氰基乙酸乙酯的分析方法
CN113899831B (zh) * 2021-10-11 2023-08-15 湖北科益药业股份有限公司 一种枸橼酸托法替布起始物料的液相色谱检测方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104458961A (zh) * 2014-12-11 2015-03-25 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 阿普斯特有关物质检测方法
CN106370757A (zh) * 2016-11-16 2017-02-01 杭州朱养心药业有限公司 枸橼酸托法替布片剂药物组合物及质控方法
CN108640921A (zh) * 2018-04-03 2018-10-12 山东科兴生物制品有限公司 一种枸橼酸托法替布的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104458961A (zh) * 2014-12-11 2015-03-25 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 阿普斯特有关物质检测方法
CN106370757A (zh) * 2016-11-16 2017-02-01 杭州朱养心药业有限公司 枸橼酸托法替布片剂药物组合物及质控方法
CN108640921A (zh) * 2018-04-03 2018-10-12 山东科兴生物制品有限公司 一种枸橼酸托法替布的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
An Efficient Method for Synthesis of Tofacitinib Citrate;Zhi S 等;《Journal of Heterocyclic Chemistry》;20150730;第53卷(第4期);1259-1263 *
正相高效液相色谱法测定枸橼酸托法替尼原料及片剂中对映异构体;张霞 等;《药物分析杂志》;20170731;第37卷(第07期);1293-1297 *

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