CN110606846A - 一种枸橼酸托法替布杂质及其分析方法和应用 - Google Patents

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张钰
张园园
刘翠艳
张亚静
齐珊
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Abstract

本发明提供一种枸橼酸托法替布中新的杂质，3‑((3R,4R)‑3‑((7‑羟基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)(甲基)氨基)‑4‑甲基哌啶‑1‑基)‑3‑氧代丙腈，该化合物的制备方法操作简单，所得产物收率高，纯度高，本发明还提供其分析方法，该方法灵敏，快速，专属性好，可作为对照品用于枸橼酸托法替布原料和制剂中杂质的研究，从而有效控制产品质量。

Description

一种枸橼酸托法替布杂质及其分析方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种治疗类风湿关节炎药物枸橼酸托法替布杂质及其分析方法和应用。
背景技术
枸橼酸托法替布是由辉瑞公司开发的一种JAK抑制剂类药物，可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号传导。用于治疗对甲氨蝶呤效果不佳或不耐受的中重度类风湿性关节炎，可以单独用药，也可以与甲氨蝶呤或其他非生物疾病缓解性抗风湿药物(DMARDs)联合使用，该药不应与生物性DMARD或强免疫抑制剂(如硫唑嘌呤和环孢菌素)联合使用。2012年11月在美国批准上市，2013年3月在日本上市，2017年3月在中国上市。
枸橼酸托法替布商品名为Xel janz，化学名称：3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈枸橼酸盐，结构式如下：
枸橼酸托法替布目前文献报道合成路线较多，主要是根据辉瑞公司在专利WO2007012953中公布的两条路线优化和改进所得，即先制得其中间体N-甲基-N-((3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，再和氰基乙酸(酯)反应使哌啶环上N-腈乙酰化，最后进行酯化制得产品。
目前，枸橼酸托法替布杂质研究多集中在工艺杂质部分，降解杂质研究尚有不足，尤其是对于生物活性较高，危害较大的降解杂质研究不足，例如基因毒杂质等，其在较低浓度即可给人体带来危害，因此药品的安全性仍存在一定隐患。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种枸橼酸托法替布中的具有全新结构的高活性杂质，本发明还建立了相应的分析方法，更好地控制该杂质含量。
本发明的技术方案为：
一种枸橼酸托法替布杂质，化合物结构式如式(I)所示：
上述杂质的化学名称为3-((3R,4R)-3-((7-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，分子式为C16H20N6O2，分子量为328.38，淡黄色固体物质。
本发明还提供所述杂质的制备方法。
一种式(I)所述化合物的制备方法，包括如下步骤：将3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈枸橼酸盐、过氧乙酸投入到溶剂A中，搅拌反应，抽滤，滤液浓缩，用溶剂B萃取，干燥，减压蒸馏，经硅胶柱层析法分离得到式(I)化合物。
合成路线：
优选的，本发明所述枸橼酸托法替布杂质的制备方法，其特征在于：所述溶剂A为有机溶剂和水按体积比1：(1～3)配制成的混合溶剂，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇或乙腈。
优选的，本发明所述的枸橼酸托法替布杂质的制备方法，所述的搅拌温度为50～65℃，搅拌反应时间为12～36小时，优选24小时。
优选的，本发明所述的枸橼酸托法替布杂质的制备方法，所述的溶剂B为二氯甲烷。
优选的，本发明所述的枸橼酸托法替布杂质的制备方法，所述的硅胶柱色谱法中洗脱液为甲醇：二氯甲烷，其体积比为1：(14～16)。
该制备方法简单易操作，重复性好，所得杂质产品纯度高，收率高。
本发明还提供一种枸橼酸托法替布中杂质的分析方法，其中：
色谱柱为以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，检测波长为217nm，流动相A相为10mmol/L磷酸二氢铵缓冲液(氨水调pH6～7)，流动相B相为甲醇，洗脱梯度如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
25 60 40
35 50 50
40 50 50
41 90 10
45 90 10
进一步优选的，本发明所述枸橼酸托法替布中杂质的分析方法，其中，色谱柱为CAPCELL PAK MGⅡC18柱，规格长250mm，内径4.6mm，填料粒径5μm。
优选的，本发明所述枸橼酸托法替布中杂质的分析方法，其中，流速为0.8～1.2ml/min，优选1.0ml/min。
优选的，本发明所述枸橼酸托法替布中杂质的分析方法，其中，柱温为35℃。
优选的，本发明所述枸橼酸托法替布中杂质的分析方法，所述方法用于检测本发明所述杂质。
本发明所述枸橼酸托法替布杂质在枸橼酸托法替布原料及制剂杂质检查中作为对照品的用途。
本发明的技术效果为：
1、本发明的发明人在研究中意外发现，枸橼酸托法替布原料在储存过程中可能会缓慢降解产生一个新的氧化杂质，此化合物又属于类基因毒杂质，需要进行严格控制，以保证产品质量和安全用药。本发明还同时提供所述化合物的制备方法，该方法可得到较高纯度的杂质对照品，获得该杂质，可用于作为杂质对照品，对于枸橼酸托法替布原料和制剂的质量研究和质量控制是很有必要的。
2、本发明提供的HPLC杂质分析方法可以高效、灵敏、准确、快速的检测枸橼酸托法替布中杂质，尤其是式(I)化合物的含量，从而保证产品质量。式(I)化合物可作为杂质对照品，用于枸橼酸托法替布原料及其制剂中的式(I)化合物含量检测，从而有效控制产品质量，保证安全用药。
3、本发明提供的新杂质的制备方法合成工艺简单，收率在5％以上，与采用其他氧化剂例如间氯过氧苯甲酸、过氧化氢等收率均低于3％相比，收率明显提高，另外，所得杂质化合物纯度高，稳定性好，适于作为对照品长期保存。
附图说明
图1为实施例1制备的式(I)化合物的质谱图(ESI-MS)；
图2为实施例1制备的式(I)化合物的核磁共振氢谱图；
图3为实施例1制备的式(I)化合物的核磁共振碳谱图；
图4为实施例4专属性试验空白溶剂液相色谱图；
图5为实施例4专属性试验式(I)化合物峰定位液相色谱图；
图6为实施例4专属性试验枸橼酸托法替布峰定位液相色谱图；
图7为实施例4专属性试验系统适用性液相色谱图；
其中图4～图7中，1是式(I)化合物，2是枸橼酸托法替布；
图8为起始化合物3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈枸橼酸盐的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例所提供的技术方案。
本发明所采用的起始化合物3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈枸橼酸盐，其核磁共振谱数据如下：
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：1.048(d,3H)；1.821,1.687(m,2H)；2.367(m,1H)；3.242(s,3H)；3.925,3.601(m,4H)；4.134(m,2H)；4.834(m,1H)；6.546(d,1H)；7.124(d,1H)；8.092(s,1H)；11.618(s,1H)，核磁共振氢谱图如图8所示。
实施例1：式(I)化合物3-((3R,4R)-3-((7-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的制备
分别称取3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈枸橼酸盐11.2g(30.35mmol)、过氧乙酸9.9g(0.13mol)，投入到358mL甲醇和538mL水中，60～65℃搅拌22h，抽滤，滤液浓缩除去甲醇，用二氯甲烷萃取三遍，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析进行纯化，甲醇：二氯甲烷＝1：15为洗脱剂洗脱，得到0.2g 3-((3R,4R)-3-((7-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，收率为7.1％，纯度为97.2％。
对制备的化合物(I)进行结构确证，结果见图1～图3，质谱、核磁数据分别如下：
ESI-MS：m/z(M-H+)＝327.1；
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.015(d,3H)；1.847,1.545(m,2H)；2.415(m,1H)；3.273(s,3H)；3.414,3.273(m,2H)；3.943～3.660(m,2H)；4.131(m,2H)；4.715(m,1H)；6.766(d,1H)；7.303(d,1H)；8.390(s,1H)。
13CNMR(125MHz,DMSO-d6),δ(ppm):161.64,161.55,150.87,150.76,140.81,140.76,138.14,122.79,116.25,116.20,105.00,104.90,104.19,54.41,53.61,44.99,41.64,42.45,34.48,31.03,30.76,30.88,29.97,24.99,24.93,13.74,13.36。
实施例2：式(I)化合物3-((3R,4R)-3-((7-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的制备
分别称取3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈枸橼酸盐11.2g(30.35mmol)、过氧乙酸9.9g(0.13mol)，投入到358mL甲醇和538mL水中，50～55℃搅拌24h，抽滤，滤液浓缩除去甲醇，用二氯甲烷萃取三遍，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，硅胶柱层析进行纯化，甲醇：二氯甲烷＝1：15为洗脱剂洗脱，得到0.2g 3-((3R,4R)-3-((7-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈，收率为6.9％，纯度为96.6％。
实施例3：枸橼酸托法替布中3-((3R,4R)-3-((7-羟基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-氧代丙腈的含量测定
色谱条件：
色谱柱：CAPCELL PAK MGⅡC18柱，长250mm，内径4.6mm，填料粒径5μm；
柱温：35℃；
流速：1.0ml/min；
检测波长：217nm；
进样体积：20μl；
稀释剂：50％乙腈；
流动相A相为10mmol/L磷酸二氢铵缓冲液(氨水调pH6.5)，流动相B相为甲醇，洗脱梯度如下：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
25 60 40
35 50 50
40 50 50
41 90 10
45 90 10
试验操作：
式(I)化合物对照溶液的配制：取本品10mg，置50ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释制成每1ml中含有式(I)化合物0.2mg的溶液，摇匀，即得。
供试品溶液的配制：取本品25mg，置25ml量瓶中，加稀释剂溶解并稀释制成每1ml中含有枸橼酸托法替布1.0mg的溶液，摇匀，即得。
测定法：精密量取式(I)化合物对照溶液和供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如显杂质峰，按外标法以峰面积计算，含式(I)化合物应不得过200ppm。
实施例4：分析方法验证
(1)专属性试验
式(I)化合物峰定位溶液：称取式(I)化合物适量，加稀释剂超声10分钟使溶解，放冷至室温，加稀释剂稀释制成每1ml约含1mg的溶液，摇匀，即得。
枸橼酸托法替布峰定位溶液：称取枸橼酸托法替布适量，加稀释剂超声10分钟使溶解，放冷至室温，加稀释剂稀释制成每1ml约含1mg的溶液，摇匀，即得。
系统适用性溶液：精密吸取上述两种峰定位溶液各0.5ml，置500ml量瓶中，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得。
精密量取空白溶剂、式(I)化合物峰定位溶液、枸橼酸托法替布峰定位溶液、系统适用性溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，色谱图见图4～图7。
结果显示：空白不干扰杂质检测；系统适用性溶液中各成分的出峰顺序依次为式(I)化合物、托法替布；各峰分离度符合要求。
(2)检测限和定量限
精确配制式(I)化合物和枸橼酸托法替布溶液，逐级稀释，按峰高为基线噪声的3倍(S/N≥3)计算检测限，按峰高为基线噪声的10倍(S/N≥10)计算定量限，结果见表1。
表1检测限和定量限结果
名称 式(I)化合物 枸橼酸托法替布
检测限(μg/ml) 0.024 0.025
定量限(μg/ml) 0.048 0.051
结果表明：检测限和定量限均符合检测要求。
(3)线性与范围
分别配制系列浓度的式(I)化合物和枸橼酸托法替布溶液，依法测定，记录色谱图。以浓度x(μg/ml)为横坐标，峰面积y为纵坐标，绘制标准曲线，计算回归方程，结果见表2。
表2线性结果
结果表明：式(I)化合物在0.04949～0.5939μg/ml范围内、枸橼酸托法替布在0.05013-0.6015μg/ml范围内，浓度与峰面积呈良好线性关系，符合检测要求。
(4)重复性试验
取供试品，平行配制六份溶液，按式(I)化合物检测方法操作，记录色谱图，计算供试品中式(I)化合物的含量，结果见表3。
表3重复性试验结果
测定次数 1 2 3 4 5 6
式(I)化合物(ppm) 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出
结果表明：本方法的重复性良好，符合检测要求。
(5)回收率试验
取式(I)化合物定量加入已知浓度的供试品溶液中，配制杂质含量为限度的50％、100％、150％三个浓度的溶液，各浓度平行配制3份，按上述方法测定其含量，并计算回收率，结果见表4。
表4回收率试验结果
结果表明：本方法的准确性良好，符合检测要求。
实施例5：检测结果
取三个批次的枸橼酸托法替布原料药、三个批次制剂及市售制剂，按照式(I)化合物检测方法检测，结果见表5。
表5样品检测结果
结果表明：三批供试品均未检出式(I)化合物，检测结果符合规定。
20170701批原料、20171003批制剂及市售制剂在加速试验条件下(40±2℃/75％±5％)放置，按稳定性时间点检测式(I)化合物的含量，检测结果见表6。
表6加速试验检测结果
从上表可知，在放置过程中，枸橼酸托法替布原料及制剂中式(I)化合物的含量有所增加，且该化合物为基因毒杂质，在极低浓度仍有较大危害，因此严格控制此化合物在原料和制剂中的含量很有必要。

Claims (10)

1.一种枸橼酸托法替布杂质，化合物结构式如式(I)所示：
2.根据权利要求1所述枸橼酸托法替布杂质的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：将3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈枸橼酸盐、过氧乙酸投入到溶剂A中，搅拌反应，抽滤，滤液浓缩，用溶剂B萃取，干燥，减压蒸馏，经硅胶柱层析法分离得到式(I)化合物。
3.根据权利要求2所述枸橼酸托法替布杂质的制备方法，其特征在于：所述溶剂A为有机溶剂和水按体积比1：(1～3)配制成的混合溶剂，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇或乙腈；所述溶剂B为二氯甲烷。
4.根据权利要求2所述枸橼酸托法替布杂质的制备方法，其特征在于：所述的搅拌温度为50～65℃，搅拌反应时间为12～36小时。
5.根据权利要求2所述枸橼酸托法替布杂质的制备方法，其特征在于：所述的硅胶柱色谱法中洗脱液为甲醇：二氯甲烷，其体积比为1：(14～16)。
6.一种枸橼酸托法替布中杂质的分析方法，其特征在于：
色谱柱为以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，检测波长为217nm，流动相A相为以氨水调pH6～7的10mmol/L磷酸二氢铵缓冲液，流动相B相为甲醇，洗脱梯度如下；
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％) 0 90 10 25 60 40 35 50 50 40 50 50 41 90 10 45 90 10
。
7.根据权利要求6所述枸橼酸托法替布中杂质的分析方法，其特征在于，所述色谱柱为CAPCELL PAK MGⅡ C18柱，长250mm，内径4.6mm，填料粒径5μm。
8.根据权利要求6所述枸橼酸托法替布中杂质的分析方法，其特征在于，所述分析方法的流速为0.8～1.2ml/min，柱温为35℃。
9.根据权利要求6所述枸橼酸托法替布中杂质的分析方法，其特征在于，用于检测权利要求1所述杂质。
10.根据权利要求1所述枸橼酸托法替布杂质在枸橼酸托法替布原料及制剂杂质检查中作为对照品的用途。
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