CN113514562A - 一种气相色谱分离测定氨磺必利中化合物a及咪唑的方法 - Google Patents

一种气相色谱分离测定氨磺必利中化合物a及咪唑的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用气相色谱法分离测定氨磺必利终产品{4‑氨基‑N‑[[(2RS)1‑乙基吡咯烷‑2‑基]甲基]‑5‑(乙基磺酰)‑2‑甲氧基苯甲酰胺}中化合物A[(2RS)‑1‑乙基吡咯烷酮‑2‑基‑甲胺]、咪唑的方法，该方法采用聚乙二醇填料的毛细管色谱柱，氢火焰离子化检测器，可以定量测定氨磺必利终产品中杂质A[(2RS)‑1‑乙基吡咯烷酮‑2‑基‑甲胺]、咪唑的含量，从而有效控制合成氨磺必利过程中反应物的纯度，减少副反应的发生和杂质的生成，提高产物收率。本发明方法专属性强，准确度高，操作简便。

Description

一种气相色谱分离测定氨磺必利中化合物A及咪唑的方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及气相色谱法分离测定氨磺必利终产品中化合物A、咪唑的方法。
背景技术
氨磺必利是苯胺替代物类精神抑制药，选择性地与边缘系统的D2、 D3多巴胺能受体结合，主要用于以阳性症状（例如谵妄幻觉认知障碍）和/或阴性症状（例如反应迟缓情感淡漠及社会能力退缩）为主的急性或慢性精神分裂症，也包括以阴性症状为特征的精神分裂症。氨磺必利化学名为4-氨基-N-[[(2RS)1-乙基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(乙基磺酰)-2-甲氧基苯甲酰胺，分子式为C17H27N3O4S，结构式为：
Figure 737377DEST_PATH_IMAGE001
在合成氨磺必利的过程中，会使用一些物料，而这些物料会对人体造成某些损害或影响药物的效果，故需对相关物料进行控制，从而提高产品的安全性和有效性。对于氨磺必利终产品，需要控制的物质有3个，即
化合物A [(2RS)-1-乙基吡咯烷酮-2-基-甲胺]，结构式为：
Figure 592201DEST_PATH_IMAGE002
咪唑，结构式为：
Figure 106359DEST_PATH_IMAGE003
氨磺必利中的有害杂质去除不完全，将会影响药物纯度和质量。因此，实现分离测定氨磺必利中化合物A、咪唑，可以保证合成氨磺必利过程中产物收率和纯度，在氨磺必利的生产及其质量控制方面具有重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分许氨磺必利终产品中化合物A、咪唑的方法，从而实现氨磺必利终产品中化合物A、咪唑的分离和测定，以保证氨磺必利终产品的纯度，提高产物收率。
本发明所述的一种测定氨磺必利终产品中化合物A、咪唑的方法，是选用合适的溶剂将样品溶解，采用聚乙二醇填料的毛细管色谱柱；
上述所说的溶剂可以为乙腈、DMSO的一种或两种。
上述所说的色谱柱选自品牌为Agilent或SGE的色谱柱。
上述所说的色谱柱为聚乙二醇填料的毛细管色谱柱。
本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：
1）取氨磺必利终产品10mg~20mg，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含氨磺必利10～20mg的供试品溶液；另取化合物A、咪唑适量，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含化合物A 0.01~0.0.02mg、咪唑0.01~0.0.02mg的对照品溶液；另取氨磺必利终产品10mg~20mg，加对照品溶液1ml，用溶剂将其溶解，摇匀，配制成每1mL含氨磺必利10mg~20mg的系统适用性溶液；
2） 设置进样口温度为200~250℃，载气流速为0.5~2.5mL/min，程序升温法，升温程序为初始温度70°C，以每分钟2~8°C的升温速率至110°C，再以每分钟30°C的升温速率至180°C，恒温15~25min，检测器温度为250~320℃，分流比为1:1~50:1；
3）取1）的供试品溶液、对照品溶液各1～3μL，注入气相色谱仪，完成化合物A、咪唑的分离测定。
其中：
气相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的色谱仪为Agilent 7890A气相色谱仪
氢火焰离子化检测器
色谱柱：CAM毛细管色谱柱（Agilent，30m´0.32mm，0.5μm）；
进样口温度：220℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：1.5mL/min；
分流比：10:1；
进样体积：2μL
柱箱升温程序：
Figure 189984DEST_PATH_IMAGE004
本发明利用气相色谱法，采用聚乙二醇填料的毛细管色谱柱（30m´0.32mm，0.5μm），能快速有效地分离测定化合物A、咪唑，本发明解决了氨磺必利终产品中化合物A、咪唑的分离测定问题，从而减少了合成氨磺必利副反应的发生和产物的收率。
附图说明
图1为实施例1时溶剂（乙腈）的气相色谱图；
图2为实施例1时化合物A、咪唑气相色谱图；
图3为实施例1时氨磺必利终产品气相色谱图；
图4为实施例1时氨磺必利终产品化合物A、咪唑气相色谱图；
图5为实施例2时化合物A、咪唑气相色谱图。
图6为实施例3时化合物A、咪唑气相色谱图。
图7为实施例4时化合物A、咪唑气相色谱图。
具体实施方式：
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。以下通过实例形式，对本发明涉及的化合物A、咪唑的检测方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
仪器与条件
色谱仪：Agilent 7890A气相色谱仪；
检测器：氢火焰离子化检测器；
色谱柱：CAM毛细管色谱柱（Agilent，30m´0.32mm，0.5μm）；
柱温：初始温度70°C，以每分钟5°C的升温速率至110°C，以每分钟30°C的升温速率至180°C，恒温20min；
进样口温度：220℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：1.5mL/min；
分流比：50:1；
进样体积：2μL
实验步骤
取氨磺必利终产品10mg~20mg，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含氨磺必利10～20mg的供试品溶液；另取化合物A、咪唑适量，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含化合物A 0.01~0.0.02mg、咪唑0.01~0.0.02mg的对照品溶液；另取氨磺必利终产品10mg~20mg，加对照品溶液1ml，用溶剂将其溶解，摇匀，配制成每1mL含氨磺必利10mg~20mg的系统适用性溶液。另取乙腈作为空白溶液。按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图1~4，图1为空白溶液色谱图；图2为对照品溶液色谱图，图中保留时间9.065min的色谱峰为化合物A，保留时间21.649min的色谱峰为咪唑。图3为供试品溶液色谱图。图4为系统适用性溶液色谱图，图中保留时间9.062min的色谱峰为化合物A，保留时间21.661min的色谱峰为咪唑。图1~图4表明：本发明的方法，可以有效地将化合物A、咪唑分离，并可以准确进行定量检测。
实施例2
仪器与条件
色谱柱：CAM毛细管色谱柱（Agilent，30m´0.32mm，0.5μm）；
柱温：初始温度70°C，以每分钟5°C的升温速率至110°C，以每分钟30°C的升温速率至180°C，恒温20min；
进样口温度：225℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：1.5mL/min；
分流比：50:1；
进样体积：2μL
实验步骤
取化合物A、咪唑适量，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含化合物A 0.01~0.0.02mg、咪唑0.01~0.0.02mg的对照品溶液；另取氨磺必利终产品10mg~20mg，加对照品溶液1ml，用溶剂将其溶解，摇匀，配制成每1mL含氨磺必利10mg~20mg的系统适用性溶液。按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。结果见附图5，图中保留时间8.823min的色谱峰为化合物A，保留时间21.550min的色谱峰为咪唑。
实施例3
仪器与条件
色谱柱：CAM毛细管色谱柱（Agilent，30m´0.32mm，0.5μm）；
柱温：初始温度65°C，恒温10min，以每分钟20°C的升温速率至140°C，恒温5min，以每分,20°C的升温速率至180°C，恒温20min；
进样口温度：220℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：1.0mL/min；
分流比：20:1；
进样体积：1μL
实验步骤
取化合物A、咪唑适量，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含化合物A 0.01~0.0.02mg、咪唑0.01~0.0.02mg的对照品溶液；另取氨磺必利终产品10mg~20mg，加对照品溶液1ml，用溶剂将其溶解，摇匀，配制成每1mL含氨磺必利10mg~20mg的系统适用性溶液。结果见附图6，图中保留时间15.574min的色谱峰为化合物A，保留时间38.435min的色谱峰为咪唑。
实施例4
仪器与条件
色谱柱：DB-1毛细管色谱柱（Agilent，30m´0.32mm，1.5μm）；
柱温：初始温度40°C，恒温10min，以每分钟10°C的升温速率至220°C，恒温5min，；
进样口温度：220℃；
检测器温度：300℃；
载气（氮气）流速：1.0mL/min；
分流比：10:1；
进样体积：1μL
实验步骤
取化合物A、咪唑适量，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含化合物A 0.01~0.0.02mg、咪唑0.01~0.0.02mg的对照品溶液；另取氨磺必利终产品10mg~20mg，加对照品溶液1ml，用溶剂将其溶解，摇匀，配制成每1mL含氨磺必利10mg~20mg的系统适用性溶液。结果见附图7，图中保留时间21.714min的色谱峰为化合物A，保留时间24.034min的色谱峰为咪唑。
本发明对所述氨磺必利终产品中化合物A、咪唑的分析方法的以下项目进行了验证：
专属性
取氨磺必利终产品10mg~20mg，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含氨磺必利10～20mg的供试品溶液；另取化合物A、咪唑适量，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含化合物A 0.01~0.0.02mg、咪唑0.01~0.0.02mg的对照品溶液；另取氨磺必利终产品10mg~20mg，加对照品溶液1ml，用溶剂将其溶解，摇匀，配制成每1mL含氨磺必利10mg~20mg的系统适用性溶液。另取乙腈作为空白溶液。按上述色谱条件进行分析，记录色谱图。按照实施例1的色谱条件进行气相色谱分析，记录色谱图。结果见附图1~4，在此色谱条件下，化合物A、咪唑之间分离度符合要求，溶剂和样品中其他杂质不干扰检测，理论塔板数满足检测要求，该方法专属性良好。
进样重复性试验
取系统适用性溶液，按实施例1色谱条件，重复进样6次，考察方法的重复性，结果表明，该方法进样重复性良好。
耐用性
通过微调进样口温度、载气流速、检测器温度和色谱柱品牌等色谱条件，我们进一步考察了方法的耐用性。结果发现，该方法对不同品牌的色谱柱、进样口温度变化±5℃、载气流速变化±0.1mL/min、检测器温度变化±5℃等条件下耐用性良好。在不同品牌色谱柱、不同进样口温度、载气流速及检测器温度条件下化合物A、咪唑保留时间无显著变化，且均能达到有效分离。
检测限
取化合物A、咪唑适量，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含化合物A 0.01~0.0.02mg、咪唑0.01~0.0.02mg的对照品溶液。精密量取对照品溶液适量，逐级稀释，按实施例1的色谱条件进样考察。化合物A、咪唑检测限数据如下表所示：
项目 化合物A 咪唑
检测限(ng) 2.52 3.05

Claims (9)

1.一种气相色谱法分离测定氨磺必利终产品中化合物A[(2RS)-1-乙基吡咯烷酮-2-基-甲胺]、咪唑的方法，其特征在于：用合适的溶剂将样品溶解，采用聚乙二醇填料的毛细管色谱柱，氢火焰离子化检测器检测。
2.根据权利要求1所述的分离测定方法，溶剂可以为乙腈、DMSO中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱选自品牌为Agilent或SGE的色谱柱。
4.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱为聚乙二醇填料的毛细管色谱柱。
5.根据权利要求1所述的分离测定方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
1）取氨磺必利终产品10mg~20mg，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含氨磺必利10～20mg的供试品溶液；另取化合物A、咪唑适量，用溶剂将其溶解，配制成每1mL含化合物A 0.01~0.0.02mg、咪唑0.01~0.0.02mg的对照品溶液；另取氨磺必利终产品10mg~20mg，加对照品溶液1ml，用溶剂将其溶解，摇匀，配制成每1mL含氨磺必利10mg~20mg的系统适用性溶液；
2） 设置进样口温度为200~250℃，载气流速为0.5~2.5mL/min，程序升温法，升温程序为初始温度70°C，以每分钟2~8°C的升温速率至110°C，再以每分钟30°C的升温速率至180°C，恒温15~25min，检测器温度为250~320℃，分流比为1:1~50:1；
3）取1）的供试品溶液、对照品溶液各1～3μL，注入气相色谱仪，完成氨磺必利终产品的分离测定。
6.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的载气为氮气或氦气。
7.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的载气流速优选1.5mL/min。
8.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的检测器温度优选300℃。
9.根据权利要求5所述的分离分析方法，步骤2）所说的程序升温法，优选以下升温程序：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
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