CN108593831B - 盐酸法舒地尔有关物质的hplc检测方法 - Google Patents

盐酸法舒地尔有关物质的hplc检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种盐酸法舒地尔相关杂质5‑异喹啉磺酸、吡啶N‑氧法舒地尔、1‑羟基法舒地尔、8‑喹啉法舒地尔、8‑位异构体、哌嗪缩合物、N‑羟基法舒地尔和二聚体含量测定的方法，采用反相高效液相色谱峰面积归一化法定量分析，十八烷基键合相为固定相的色谱柱；检测波长为275nm；流动相：A:磷酸盐缓冲液(pH6.95～7.05)‑甲醇(85:15)，流动相B：磷酸盐缓冲液(pH6.95～7.05)‑甲醇(40:60)进行梯度洗脱；本方法便于生产和质控过程中产品质量的控制，具有成本低，简单易行，准确性及精密度高、稳定性及重现性好的优点。

Description

盐酸法舒地尔有关物质的HPLC检测方法
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体而言，涉及盐酸法舒地尔有关物质的HPLC检测方法。
背景技术
盐酸法舒地尔(Fasudil Hydrochloride)，其化学名为六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-1(H) -1,4-二氮杂盐酸盐，分子式：C14H17N3O2S·HCl，分子量：327.83。
其结构式为：
Figure GDA0002359625690000011
法舒地尔为一种RHO激酶抑制物及胞内Ca2+拮抗剂，其作用方式是通过增加肌球蛋白轻链磷酸酶的活性扩张血管，降低内皮细胞的张力，改善脑组织微循环，不产生和加重脑的盗血，同时可拮抗炎性因子，保护神经抗凋亡，促进神经再生。临床可用于预防及改善蛛网膜下腔出血后的血管痉挛，选择性扩张痉挛的血管，改善心脑缺血，改善脑灌注，增强大脑抗缺氧能力，抑制脑神经细胞受损，促进神经元轴突生长，减轻受累脑细胞组织的炎性反应。
结合盐酸法舒地尔工艺路线，对可能存在的工艺杂质、降解产物进行了全面分析。
5-异喹啉磺酸作为起始原料产品质量控制考虑其会有残留，结合生产工艺分析，5-异喹啉磺酰氯水解，以及盐酸法舒地尔分解过程中均有可能引入5-异喹啉磺酸。
吡啶N-氧法舒地尔、1-羟基法舒地尔、N-羟基法舒地尔由盐酸法舒地尔氧化产生。
8-喹啉法舒地尔、8-位异构体、哌嗪缩合物分别由起始原料中杂质8-喹啉磺酸、8-异喹啉磺酸、哌嗪参加反应引入。
二聚体则为生产工艺过程中的副反应引入。
目前盐酸法舒地尔已公开的有关物质测定方法为HPLC法(见中国药典2015年版二部)，具体如下：
有关物质取本品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.3mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取lml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液5ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为灵敏度溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以1.0％(v/v)三乙胺水溶液(用磷酸调节pH值至7.0)-甲醇(50:50)(v/v)为流动相；检测波长为275nm。理论板数按盐酸法舒地尔峰计算不低于3000。盐酸法舒地尔峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。取灵敏度溶液20μl，注入液相色谱仪，使主成分色谱峰的信噪比应不小于10。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的5倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍(0.1％)(w/w)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(1.0％)(w/w)。供试品溶液色谱图中小于灵敏度溶液主峰面积的色谱峰忽略不计(0.05％)(w/w)。
经研究发现，在实际操作过程中，上述方法存在以下不足：
(1)通过对盐酸法舒地尔杂质谱全面分析，采用中国药典色谱条件进行有关物质分析，盐酸法舒地尔峰与杂质峰、杂质峰与杂质峰之间分离效果较差，除二聚体外，所有色谱峰基本重叠在一起；
(2)流动相三乙胺水溶液-甲醇体系缓冲能力差。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种同时检测法舒地尔有关物质5-异喹啉磺酸、吡啶N-氧法舒地尔、1-羟基法舒地尔、8-喹啉法舒地尔、8-位异构体、哌嗪缩合物、N-羟基法舒地尔和二聚体的HPLC方法，使主峰与相邻杂质峰峰及各杂质峰间均能达到基线分离，并提供了完整验证方案，操作简单，精密度高，稳定性好，重现性好。
本发明提供了盐酸法舒地尔有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：包括如下操作步骤：
(1)溶液配制：
取盐酸法舒地尔，加甲醇-水(1:1)(v/v)溶解并稀释制成每1ml中约含0.3mg的溶液，作为供试品溶液；精密称取5-异喹啉磺酸、吡啶N-氧法舒地尔、1-羟基法舒地尔、8-喹啉法舒地尔、8-位异构体、哌嗪缩合物、N-羟基法舒地尔和二聚体对照品适量，用甲醇-水(1:1)(v/v) 溶解并定量稀释制成每1ml中约含3μg的溶液，作为贮备液；精密量取贮备液5ml，置50ml 量瓶中，用甲醇-水(1:1)(v/v)稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品溶液；
(2)将供试品溶液和杂质对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，色谱条件如下：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
检测波长：275nm；
流动相A：pH范围为6.95～7.05的磷酸盐缓冲液与甲醇的体积比范围为1比10％～20％；
流动相B：pH范围为6.95～7.05的磷酸盐缓冲液与甲醇的体积比范围为1比50％～70％；
梯度洗脱程序如下：0分钟，85％体积比的流动相A和15％体积比的流动相B；30分钟，85％体积比的流动相A和15％体积比的流动相B；50分钟，10％体积比的流动相A和90％体积比的流动相B；65分钟，10％体积比的流动相A和90％体积比的流动相B；70分钟，85％体积比的流动相A和15％体积比的流动相B；85分钟，85％体积比的流动相A和15％体积比的流动相B；
(3)测定法：精密量取供试品溶液和杂质对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质对照品溶液色谱图中，各色谱峰间分离度均大于1.5；供试品溶液色谱图中，主峰与相邻杂质峰及各杂质峰间均能达到基线分离；供试品溶液色谱图中如有与5-异喹啉磺酸、吡啶N-氧法舒地尔、1-羟基法舒地尔、8-喹啉法舒地尔、8-位异构体、哌嗪缩合物、 N-羟基法舒地尔和二聚体保留时间一致的杂质峰，按外标法以峰面积计算。
所述的法舒地尔有关物质是5-异喹啉磺酸、吡啶N-氧法舒地尔、1-羟基法舒地尔、8- 喹啉法舒地尔、8-位异构体、哌嗪缩合物、N-羟基法舒地尔和二聚体；
所述的盐酸法舒地尔有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：步骤(2)中所述的色谱柱尺寸为250×4.6mm，5μm；
所述的盐酸法舒地尔有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：步骤(2)中流动相的流速为0.9～1.1ml/min；
所述的盐酸法舒地尔有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：步骤(2)中柱温：28～ 32℃；
所述的盐酸法舒地尔有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：步骤(2)中的流动相A、流动相B中的磷酸盐缓冲液是按磷酸二氢钾与氢氧化钠的摩尔比为2.5：1配成水溶液，用0.02mol/L氢氧化钠溶液调pH值；
所述的盐酸法舒地尔有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：步骤(2)中的流动相A、流动相B中的磷酸盐缓冲液是按磷酸二氢钾与氢氧化钠的摩尔比为2.5：1配成水溶液，用0.02mol/L氢氧化钾溶液调pH值；
所述的盐酸法舒地尔有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：步骤(2)中的流动相A、流动相B中的磷酸盐缓冲液是按磷酸二氢钾与氢氧化钠的摩尔比为2.5：1配成水溶液，用0.02mol/L氢氧化钠溶液调pH值；
所述的盐酸法舒地尔有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：步骤(2)中的流动相A、流动相B中的磷酸盐缓冲液是按磷酸二氢钾与氢氧化钠的摩尔比为2.5：1配成水溶液，用0.02mol/L氢氧化钾溶液调pH值。
特别地，此检测方法的流动相体系及梯度洗脱比例为在本发明时间、地点、环境及操作者限制下最优，而不限于此流动相体系及梯度洗脱比例，对此流动相体系的比例、浓度及梯度洗脱程序做适当修改、调整与等同替换，并不脱离本发明的技术思想和保护范围。
本法的优点在于：本发明方法在现有控制方法的基础上，改变流动相体系及洗脱梯度比例，使5-异喹啉磺酸、吡啶N-氧法舒地尔、1-羟基法舒地尔、8-喹啉法舒地尔、8-位异构体、哌嗪缩合物、N-羟基法舒地尔和二聚体等八种杂质在盐酸法舒地尔样品中的含量可以在一次色谱行为中呈现，便于生产过程中产品质量的控制，具有简单易行，准确性及精密度高、稳定性及重现性好的优点。
附图说明
图1为盐酸法舒地尔及有关物质色谱峰定位图。
具体实施方式
以下通过实施例形式对上述内容作进一步补充说明，但不应该理解为本发明范围仅限于以下实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
实验器材及试剂
(1)实验仪器：
仪器：岛津液相色谱仪LC-20AT配紫外检测器
(2)色谱条件：
色谱柱：Phenomenex
Figure GDA0002359625690000042
5μm C18
Figure GDA0002359625690000043
250×4.6mm
流速：1.0ml/min；
检测波长：275nm；
柱温：30℃；
进样量：20μl
流动相A：磷酸盐缓冲液(pH7.0)(取磷酸二氢钾5.44g与氢氧化钠0.65g，加水溶解并稀释至2000ml，用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.0)-甲醇(85:15)，
流动相B：磷酸盐缓冲液(pH7.0)-甲醇(40:60)。按下表进行梯度洗脱：
表1梯度洗脱程序
Figure GDA0002359625690000041
(3)实验试剂：
甲醇：北京百灵威科技有限公司，HPLC级；
氢氧化钠：国药集团化学试剂，分析纯；
磷酸二氢钾：国药集团化学试剂，分析纯。
实施步骤：
溶液配制：精密称取5-异喹啉磺酸、吡啶N-氧法舒地尔、1-羟基法舒地尔、8-喹啉法舒地尔、8-位异构体、哌嗪缩合物、N-羟基法舒地尔和二聚体各约3mg，分别置50ml量瓶中，用甲醇-水(1:1)溶解并稀释至刻度(二聚体用甲醇溶解并稀释至刻度)，摇匀，作为各杂质贮备液；分别精密量取各杂质贮备液1ml置同一20ml量瓶中，用甲醇-水(1:1)稀释至刻度，摇匀，作为杂质贮备液；称取盐酸法舒地尔约15mg，并精密量取杂质贮备液5ml，置同一50ml 量瓶中，加甲醇-水(1:1)稀释至刻度，摇匀，作为分离度试验溶液。
精密量取分离度试验溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见表2及附图1所示，各杂质之间及盐酸法舒地尔与相邻杂质之间的分离度均大于1.5，表明本方法专属性良好。
表2色谱峰定位及分离度试验结果
化合物名称 保留时间(分) 分离度 理论塔板数
5-异喹啉磺酸 6.375 — 6286.42
吡啶N-氧法舒地尔 7.418 3.06 7160.57
1-羟基法舒地尔 14.384 15.41 11707.62
8-喹啉法舒地尔 19.362 7.97 11474.82
盐酸法舒地尔 24.152 6.22 13880.19
8-位异构体 30.284 6.74 16378.60
哌嗪缩合物 37.606 7.57 23752.59
N-羟基法舒地尔 46.438 13.86 343268.42
二聚体 60.696 39.60 384453.01
实施例2
实验器材及试剂
(1)实验仪器：
仪器：岛津液相色谱仪LC-20AT配紫外检测器
(2)色谱条件：
色谱柱：不同批次Phenomenex
Figure GDA0002359625690000051
5μm C18
Figure GDA0002359625690000052
250×4.6mm
流速：0.9～1.1ml/min；
检测波长：275nm；
柱温：28～32℃；
进样量：20μl
流动相A：磷酸盐缓冲液(pH6.95～7.05)(取磷酸二氢钾5.44g与氢氧化钠0.65g，加水溶解并稀释至2000ml，用2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.95～7.05)-甲醇(85:15)，
流动相B：磷酸盐缓冲液(pH6.95～7.05)-甲醇(40:60)；按实施例1中表1进行梯度洗脱。
(3)实验试剂：
甲醇：北京百灵威科技有限公司，HPLC级；
氢氧化钠：国药集团化学试剂，分析纯；
磷酸二氢钾：国药集团化学试剂，分析纯。
实施步骤：
溶液配制同实施例1所述。
在既定色谱条件的基础上，改变柱温、改变流速、改变水相pH值，更换不同批次色谱柱，精密量取上述供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。主峰与杂质、杂质与杂质之间的分离度均大于1.5。
实验结果：
柱温、流速、pH值进行微小调整及更换色谱柱，主峰与杂质、杂质与杂质之间的分离度均大于1.5，方法耐用性良好。
表3不同条件下盐酸法舒地尔有关物质检查分离度试验结果
Figure GDA0002359625690000061

Claims (8)

1.盐酸法舒地尔有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：包括如下操作步骤：
(1)溶液配制：
取盐酸法舒地尔，加体积比为1：1的甲醇-水溶解并稀释制成每1ml中约含0.3mg的溶液，作为供试品溶液；
取5-异喹啉磺酸、吡啶N-氧法舒地尔、1-羟基法舒地尔、8-喹啉法舒地尔、8-位异构体、哌嗪缩合物、N-羟基法舒地尔和二聚体对照品适量，用体积比为1：1的甲醇-水溶解并定量稀释制成每1ml中约含3μg的溶液，作为贮备液；
精密量取贮备液5ml，置50ml量瓶中，用体积比为1：1的甲醇-水稀释至刻度，摇匀，作为杂质对照品溶液；
(2)将供试品溶液和杂质对照品溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，色谱条件如下：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
检测波长：275nm；
流动相A：pH范围为6.95～7.05的磷酸盐缓冲液与甲醇的体积比范围为1比10％～20％；
流动相B：pH范围为6.95～7.05的磷酸盐缓冲液与甲醇的体积比范围为1比50％～70％；
梯度洗脱程序如下：0分钟，85％体积比的流动相A和15％体积比的流动相B；30分钟，85％体积比的流动相A和15％体积比的流动相B；50分钟，10％体积比的流动相A和90％体积比的流动相B；65分钟，10％体积比的流动相A和90％体积比的流动相B；70分钟，85％体积比的流动相A和15％体积比的流动相B；85分钟，85％体积比的流动相A和15％体积比的流动相B；
(3)测定法：供试品溶液色谱图中如有与杂质对照品溶液色谱图中保留时间一致的杂质峰，按外标法以峰面积计算；
所述的法舒地尔有关物质是5-异喹啉磺酸、吡啶N-氧法舒地尔、1-羟基法舒地尔、8-喹啉法舒地尔、8-位异构体、哌嗪缩合物、N-羟基法舒地尔和二聚体。
2.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：步骤(2)中所述的色谱柱尺寸为5μm C18
Figure FDA0002359625680000011
250×4.6mm。
3.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：步骤(2)中流动相的流速为0.9～1.1ml/min。
4.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：步骤(2)中柱温：28～32℃。
5.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：步骤(2)中的流动相A、流动相B中的磷酸盐缓冲液是按磷酸二氢钾与氢氧化钠的摩尔比为2.5：1配成水溶液，用0.02mol/L氢氧化钠溶液调pH值。
6.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：步骤(2)中的流动相A、流动相B中的磷酸盐缓冲液是按磷酸二氢钾与氢氧化钾的的摩尔比为2.5：1配成水溶液，用0.02mol/L氢氧化钾溶液调pH值。
7.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：步骤(2)中的流动相A、流动相B中的磷酸盐缓冲液是按磷酸二氢钠与氢氧化钠的摩尔比为2.5：1配成水溶液，用0.02mol/L氢氧化钠溶液调pH值。
8.根据权利要求1所述的盐酸法舒地尔有关物质的HPLC检测方法，其特征在于：步骤(2)中的流动相A、流动相B中的磷酸盐缓冲液是按磷酸二氢钠与氢氧化钾的摩尔比为2.5：1配成水溶液，用0.02mol/L氢氧化钾溶液调pH值。
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