CN113533578A - 一种盐酸溴己新片中有关物质的质量控制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种盐酸溴己新片中有关物质的质量控制方法，涉及一种检测方法。本发明采用高效液相色谱法进行，其中所述液相色谱测定条件为：色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，流动相A为磷酸盐缓冲液，流动相B为乙腈，采用梯度洗脱进行检测。本发明所述的盐酸溴己新有关物质的质量控制方法简单便捷，专属性好，灵敏度高，重复性好，适合于盐酸溴己新中有关物质的定性和定量检测，能够为控制盐酸溴己新的质量提供有力保障。

Description

一种盐酸溴己新片中有关物质的质量控制方法
技术领域
本发明涉及一种检测方法，具体涉及一种盐酸溴己新片中有关物质的质量控制方法。
背景技术
盐酸溴己新，英文名称：BromhexineHydrochloride，化学名称：N-甲基-N环己基-2-氨基-3,5-二溴苯甲胺盐酸盐，结构式为：
Figure BDA0003187343560000011
盐酸溴己新临床应用广泛，用于治疗慢性支气管炎、哮喘等痰粘不易咳出的患者，肠胃吸收快而完全，口服0.5-3小时达到峰值。
目前，针对盐酸溴己新中有关物质的质量控制方法主要有以下几种：
1、《中国药典》中盐酸溴己新有关物质的相关检测方法流动相条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.0g，加900ml水使溶解，用0.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，用水稀释至1000ml，摇匀，即得)-乙腈(20：80)为流动相；
2、《欧洲药典》中盐酸溴己新有关物质的相关检测方法流动相条件为：磷酸溶液(取0.50mL磷酸在950mL水中混合，用三乙胺调节pH至7.0，用水稀释至1000mL)-乙腈(20：80)为流动相。
以上两种色谱条件由于有机相比例过高，在实际操作中无机盐易析出，影响色谱系统的正常运行，同时，流动相的pH7.0的体系对色谱柱损伤较大，且杂质Ⅵ对pH7.0的溶液环境较敏感，长时间检测其保留时间不稳定，无法进行准确定位，重现性较差，影响检测数据。
公开号为CN107703230A的中国专利中公开了一种盐酸溴己新有关物质的高效液相色谱检测法，色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以pH为5～5.5的缓冲盐溶液为流动相A，甲醇为流动相B，进行梯度洗脱，但是该检测方法的检测时间较长，高达80分钟，检测效率低下。
同时，以上三种检测方法中，也并未有涉及对盐酸溴己新有关物质中各杂质含量进行具体的限定，容易影响盐酸溴己新的质量，增加副作用的危险。
因此，为了更加准确控制盐酸溴己新产品质量，有必要研究一种简单、快速、准确分离盐酸溴己新中有关物质的质量控制方法。
发明内容
本发明提供的一种盐酸溴己新片中有关物质的质量控制方法，旨在解决上述背景技术中存在的问题。
为了实现上述技术目的，本发明主要采用以下技术方案：
一种盐酸溴己新片中有关物质的质量控制方法，采用高效液相色谱法进行，其中所述液相色谱测定条件为：色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，流动相A为磷酸盐缓冲液，流动相B为乙腈，采用梯度洗脱进行检测，其中，所述梯度洗脱条件为：
时间min 流动相A(％) 流动相B(％)
0 75 25
3 75 25
10 60 40
25 40 60
30 30 70
40 30 70
40.1 75 25
50 75 25
进一步的，所述磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钾溶液，所述磷酸二氢钾溶液的PH为2.8-3.6。
本发明中，进一步的，所述磷酸盐缓冲液的浓度为0.01mol/L-0.03mol/L。
本发明中，所述液相色谱条件中，色谱柱规格为250mm×4.6mm，5μm；柱温为30-40℃；检测波长为240-250nm；流速为0.8-1.2ml/min；进样量为5-20μl。
本发明还提供了盐酸溴己新片中有关物质的质量控制方法，包含以下步骤：
(1)供试品溶液的制备：精密称取盐酸溴己新50mg，置20ml量瓶中，加稀释剂适量，超声使盐酸溴己新溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过；
(2)对照溶液的制备：精密量取供试品溶液适量，用稀释剂稀释制成每1ml中约含盐酸溴己新5μg的溶液；
(3)调节系统适用性：精密称取盐酸溴己新对照品和杂质Ⅰ、Ⅳ、和Ⅵ对照品适量，加稀释剂稀释制成每1ml中含盐酸溴己新2.5mg和各杂质约5μg的溶液，作为系统适用性溶液，然后量取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，确保溴己新峰与相邻杂质峰间的分离度大于1.5，理论板数按溴己新峰计算不低于3000；
(4)含量测定：精密量取(1)的供试品溶液和(2)的对照溶液各10μl，注入液相色谱仪，完成有关物质的测定；
其中，色谱条件为：色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，色谱柱规格为250mm×4.6mm，5μm，流动相A为磷酸盐缓冲液，流动相B为乙腈，其中磷酸盐缓冲液为0.02mol/L的磷酸二氢钾溶液，磷酸盐pH为3.2，柱温为40℃，流速为1ml/min，检测波长为245nm，梯度洗脱程序为：
时间min 流动相A(％) 流动相B(％)
0 75 25
3 75 25
10 60 40
25 40 60
30 30 70
40 30 70
40.1 75 25
50 75 25
优选的，所述磷酸二氢钾溶液的制备方法为：取磷酸二氢钾2.74g，用水1000mL使溶解，加三乙胺1ml，用磷酸调pH值至3.2。
进一步的，所述稀释剂为乙腈-水溶液，所述乙腈与水的体积比为1:1。
进一步的，所述步骤(4)中，有关物质中杂质的含量测定方法为：
Figure BDA0003187343560000031
总杂质含量(％)＝∑(单个杂质含量％)
其中，
A杂：供试品溶液色谱图中杂质峰面积；
A对：对照溶液色谱图中主峰面积；
F：各杂质的校正因子；
0.2％：对照溶液与供试品溶液浓度比。
更进一步的，所述杂质的含量限定应控制为：杂质Ⅰ≤0.2％；杂质Ⅳ≤0.1％；杂质Ⅵ≤0.1％；其他杂质≤0.1％；总杂质≤0.3％，其中，所述杂质Ⅰ的结构式为：
Figure BDA0003187343560000041
Figure BDA0003187343560000042
中的一种或两种，所述杂质Ⅳ的结构式为：
Figure BDA0003187343560000043
所述杂质Ⅵ的结构式为：
Figure BDA0003187343560000044
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明所述的盐酸溴己新有关物质的质量控制方法简单便捷，专属性好，灵敏度高，重复性好，适合于盐酸溴己新中有关物质的定性和定量检测，能够为控制盐酸溴己新的质量提供有力保障。
附图说明
图1为实施例1的高效液相色谱图；
图2为实施例1的系统适用性实验的高效液相色谱图；
图3为实施例1中对照溶液的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
1、溶液配制
Figure BDA0003187343560000045
Figure BDA0003187343560000051
2、调节系统适用性
精密量取系统适用性试验溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，符合系统适用性要求后，再精密量取对照溶液和供试品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，调节仪器灵敏度，确保溴己新峰与相邻杂质峰间的分离度大于1.5，理论板数按溴己新峰计算不低于6000。
3、含量测定：精密量取的供试品溶液和对照溶液各10μl，注入液相色谱仪，根据各色谱图完成有关物质的测定；其图谱结果如图1所示。
其中，色谱条件为：色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，色谱柱规格为250mm×4.6mm，5μm，流动相A为磷酸盐缓冲液，流动相B为乙腈，其中磷酸盐缓冲液为0.02mol/L的磷酸二氢钾溶液，磷酸盐pH为3.2，柱温为40℃，流速为1ml/min，检测波长为245nm，梯度洗脱程序为：
时间min 流动相A(％) 流动相B(％)
0 75 25
3 75 25
10 60 40
25 40 60
30 30 70
40 30 70
40.1 75 25
50 75 25
其中，有关物质中杂质的含量测定方法为：
Figure BDA0003187343560000052
总杂质含量(％)＝∑(单个杂质含量％)
其中，
A杂：供试品溶液色谱图中杂质峰面积；
A对：对照溶液色谱图中主峰面积；
F：各杂质的校正因子；
0.2％：对照溶液与供试品溶液浓度比。
根据上述计算公式，本发明的盐酸溴己新片中有关物质的检测结果如下表所示：
杂质名称 ％
V 0.044
其他单杂 0.063
VI 0.008
III 0.008
杂质IV 未检出
总杂 0.19
此外，申请人在对盐酸溴己新片进行有关物质的检测中，进行了大量的有关物质的检测方法及优化实验，具体如下所示。
(1)有关物质方法优化1
Figure BDA0003187343560000061
Figure BDA0003187343560000071
有关物质方法优化1-结果汇总
Figure BDA0003187343560000072
结果分析：4种梯度方法，各杂质均可分离，但采用甲酸铵溶液走梯度方法，17min或30min左右有异常的基线波动产生。
考虑将流动相改为更为常用的磷酸二氢钾缓冲盐体系，而前期研究中发现杂质Ⅵ(EP杂质E)对pH7.0的溶液环境较敏感，因此参考“盐酸溴己新葡萄糖注射液的中间体或成品的检测方法”的发明专利(CN103499647A)中流动相配制方法，以0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲液(取磷酸二氢钾2.74g，用水1000mL使溶解，加三乙胺1ml，用磷酸调pH值至3.3)为流动相A，乙腈为流动相B；继续进行方法优化。
(2)有关物质方法优化2
Figure BDA0003187343560000081
有关物质方法优化2-结果汇总
Figure BDA0003187343560000082
Figure BDA0003187343560000091
结果分析：梯度1方法，各峰出峰较快；梯度2和梯度3各杂质峰均可分离，但杂质Ⅶ保留时间约为39min，出峰较晚，经研究采用其他色谱柱检测时，有出峰在回梯度的时间段的风险，因此微调为梯度4，使杂质Ⅶ出峰提前。最终选择梯度4作为本品有关物质的检查方法，并进一步对该方法的耐用性进行验证，选择最优的色谱条件。
对本发明实施例1的色谱方法进行验证
依据《中国药典》2020年版四部通则9101“药品质量标准分析方法学验证指导原则”，对有关物质检查方法进行专属性、准确度、精密度、线性与范围、检测限和定量限、耐用性等分析方法学研究，以确定本发明的盐酸溴己新片有关物质分析方法的可行性。结果汇总见下表：
有关物质检查分析方法学验证结果
Figure BDA0003187343560000092
Figure BDA0003187343560000101
Figure BDA0003187343560000111
Figure BDA0003187343560000121
Figure BDA0003187343560000131
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种盐酸溴己新片中有关物质的质量控制方法，其特征在于：采用高效液相色谱法进行，其中所述液相色谱测定条件为：色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，流动相A为磷酸盐缓冲液，流动相B为乙腈，采用梯度洗脱进行检测，所述梯度洗脱条件为：
时间min 流动相A(％) 流动相B(％) 0 75 25 3 75 25 10 60 40 25 40 60 30 30 70 40 30 70 40.1 75 25 50 75 25
2.根据权利要求1所述的盐酸溴己新片中有关物质的质量控制方法，其特征在于：所述磷酸盐缓冲液为磷酸二氢钾溶液，所述磷酸二氢钾溶液的PH为2.8-3.6。
3.根据权利要求1所述的盐酸溴己新片中有关物质的质量控制方法，其特征在于：所述磷酸盐缓冲液的浓度为0.01mol/L-0.03mol/L。
4.根据权利要求1所述的盐酸溴己新片中有关物质的质量控制方法，其特征在于：所述液相色谱条件中，色谱柱规格为250mm×4.6mm，5μm；柱温为30-40℃；检测波长为240-250nm；流速为0.8-1.2ml/min；进样量为5-20μl。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的盐酸溴己新片中有关物质的质量控制方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)供试品溶液的制备：精密称取盐酸溴己新50mg，置20ml量瓶中，加稀释剂适量，超声使盐酸溴己新溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过；
(2)对照溶液的制备：精密量取供试品溶液适量，用稀释剂稀释制成每1ml中约含盐酸溴己新5μg的溶液；
(3)调节系统适用性：精密称取盐酸溴己新对照品和杂质Ⅰ、Ⅳ、和Ⅵ对照品适量，加稀释剂稀释制成每1ml中含盐酸溴己新2.5mg和各杂质约5μg的溶液，作为系统适用性溶液，然后量取系统适用性溶液10μl，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，确保溴己新峰与相邻杂质峰间的分离度大于1.5，理论板数按溴己新峰计算不低于3000；
(4)含量测定：精密量取(1)的供试品溶液和(2)的对照溶液各10μl，注入液相色谱仪，完成有关物质的测定；
其中，色谱条件为：色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，色谱柱规格为250mm×4.6mm，5μm，流动相A为磷酸盐缓冲液，流动相B为乙腈，其中磷酸盐缓冲液为0.02mol/L的磷酸二氢钾溶液，磷酸盐pH为3.2，柱温为40℃，流速为1ml/min，检测波长为245nm，梯度洗脱程序为：
时间min 流动相A(％) 流动相B(％) 0 75 25 3 75 25 10 60 40 25 40 60 30 30 70 40 30 70 40.1 75 25 50 75 25
6.根据权利要求5所述的盐酸溴己新片中有关物质的质量控制方法，其特征在于：所述磷酸二氢钾溶液的制备方法为：取磷酸二氢钾2.74g，用水1000mL使溶解，加三乙胺1ml，用磷酸调pH值至3.2。
7.根据权利要求5所述的盐酸溴己新片中有关物质的质量控制方法，其特征在于：所述稀释剂为乙腈-水溶液，所述乙腈与水的体积比为1:1。
8.根据权利要求5所述的盐酸溴己新片中有关物质的质量控制方法，其特征在于：所述步骤(4)中，有关物质中杂质的含量测定方法为：
Figure FDA0003187343550000021
总杂质含量(％)＝∑(单个杂质含量％)
其中，
A杂：供试品溶液色谱图中杂质峰面积；
A对：对照溶液色谱图中主峰面积；
F：各杂质的校正因子；
0.2％：对照溶液与供试品溶液浓度比。
9.根据权利要求8所述的盐酸溴己新片中有关物质的质量控制方法，其特征在于：所述杂质的含量限定控制为：杂质Ⅰ≤0.2％；杂质Ⅳ≤0.1％；杂质Ⅵ≤0.1％；其他杂质≤0.1％；总杂质≤0.3％，其中，所述杂质Ⅰ的结构式为：
Figure FDA0003187343550000031
中的一种或两种，所述杂质Ⅳ的结构式为：
Figure FDA0003187343550000032
所述杂质Ⅵ的结构式为：
Figure FDA0003187343550000033
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