CN114544849A - 一种1h-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐及杂质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种1H‑1,2,4‑三氮唑‑1‑甲脒单盐酸盐及杂质的检测方法，该检测方法采用液相色谱法对1H‑1,2,4‑三氮唑‑1‑甲脒单盐酸盐及杂质进行检测分析，氰基硅烷键合硅胶为填充剂的反相色谱柱，低级烷基醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或两种以上的有机溶剂与酸的水溶液的混合溶液为流动相，有机溶剂的体积分数为40％～80％，进行等度洗脱。使用该检测方法能够有效分离检测出杂质，且该方法准确度高、重复性好、灵敏度高、专属性好、操作简单且高效。
Description
技术领域
本发明涉及药物检测分析技术领域，具体涉及一种1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐及杂质的检测方法。
背景技术
1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐是合成抗流感药物帕拉米韦的重要中间体，其CAS号为：19503-26-5，分子式为C3H5N5·HCl，分子量为：147.57，化学结构为：
1H-1,2,4-三氮唑，其CAS号为：288-88-0，分子式为C2H3N3，分子量为：69.07，化学结构为：
1H-1,2,4-三氮唑是合成1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐的起始原料，在放置过程中1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐也极易降解产生1H-1,2,4-三氮唑，影响样品纯度。二者化学性质相似，极性较强，出峰时间靠前且两者分离度较差，一般的分析方法难以分离检测，现有技术中未见对两者进行分析检测的方法，所以开发一种高效，灵敏，准确的检测方法对1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐及1H-1,2,4-三氮唑杂质进行分析检测是非常必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐及杂质的检测方法，使用该方法能够有效分离出杂质，且该检测方法准确度高、重复性好、灵敏度高、专属性好、操作简单且高效。
本发明提供如下技术方案：
一种1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐及杂质的检测方法，采用液相色谱法对1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐及杂质进行检测分析，氰基硅烷键合硅胶为填充剂的反相色谱柱，低级烷基醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或两种以上的有机溶剂与酸的水溶液的混合溶液为流动相，有机溶剂的体积分数为40％～80％，进行等度洗脱；1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐的结构式为：
在一些实施方案中，杂质为1H-1,2,4-三氮唑，结构式为：
在一些实施方案中，酸的水溶液为磷酸水溶液、甲酸水溶液、乙酸水溶液或三氟乙酸水溶液；有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、乙腈或四氢呋喃中的一种或两种以上的混合溶液。
在一些实施方案中，酸的水溶液的体积浓度为0.01％～0.20％。
在一些优选实施方案中，流动相为0.1％磷酸水溶液：乙腈的体积比为40:60。
在一些实施方案中，反相色谱柱规格为：填料粒径2.0μm～5.0μm，柱长100mm～250mm，内径2.0mm～5.0mm，优选地，填料粒径5.0μm，柱长250mm，内径4.6mm。
在一些实施方案中，液相色谱法的检测器为紫外检测器，柱温：25℃～45℃，检测波长：200nm～220nm，优选地，柱温：35℃，检测波长：200nm。
在一些实施方案中，进样量：1μl～50μl，流速：0.5ml/min～1.5ml/min，样品盘控温4℃～20℃。
在一些优选实施方案中，进样量：5μl，流速：0.8ml/min，样品盘控温：5℃。
在一些实施方案中，等度洗脱时间为主峰保留时间的2倍以上。
在一些实施方案中，检测方法还包括供试品溶液配制：取1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐供试品，用稀释液溶解并稀释，作为供试品溶液，其中稀释液为水。在一些其他实施方案中，稀释液可以是其他适合的溶剂。在一些优选实施方案中，每1ml 1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐供试品溶液中，1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐含量为约0.5mg。
在一些实施方案中，色谱柱为Aglient ZORBAX CN(4.6×250mm，3.5μm)色谱柱。
有益效果：
本发明提供的检测方法，采用氰基硅烷键合硅胶为填充剂的反相色谱柱，可以对1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐及杂质进行有效的分离与检测，专属性强，分离度好，灵敏度高，便于帕拉米韦中间体1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐的控制和杂质研究，进而有利于成品帕拉米韦的质量控制。
附图说明
图1为本发明对比例1的HPLC色谱图；
图2为本发明对比例2的HPLC色谱图；
图3为本发明对比例3的HPLC色谱图；
图4为本发明实施例1的HPLC色谱图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行详细描述，但不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。除非另有说明，否则以下实施例中所用的试剂、材料及仪器均可通过常规条件和方法，或者常规商业手段获得。
对比例1
仪器：岛津LC-2010CHT
色谱柱：HYPERSIL SAX(4.6×250mm，5.0μm)
流动相：0.1％磷酸水溶液：乙腈＝70：30(V/V)
检测波长：200nm
流速：0.8ml/min
柱温：35℃
进样量：10μl
洗脱时间：10min
稀释液(空白溶液)：水。
杂质定位溶液配制：取杂质1H-1,2,4-三氮唑对照品适量，精密称定，加水溶解并稀释，制成每1ml中杂质1H-1,2,4-三氮唑的含量为约5μg的溶液，作为杂质1H-1,2,4-三氮唑定位溶液。
系统适用性溶液配制：取1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐及杂质1H-1,2,4-三氮唑对照品适量，精密称定，加水溶解并稀释，制成每1ml中1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐含量为约0.5mg，杂质1H-1,2,4-三氮唑杂质含量为约5μg的溶液，作为系统适用性溶液。
在上述配制过程中使用的水为稀释液，水视情况可以替换为其他任何适合的溶剂。
样品测定：分别量取空白溶液、1H-1,2,4-三氮唑杂质定位溶液及系统适用性溶液各10μl，分别注入液相色谱柱，记录色谱图。
检测结果：结果参见附图1，在本对比例中1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐的峰与杂质1H-1,2,4-三氮唑的峰无法分离，且峰型差，不符合要求。
对比例2
仪器：岛津LC-2010CHT
色谱柱：CAPCELL PAKSCX(4.6×250mm，5.0μm)
流动相：20mmol/L磷酸二氢钾水溶液：乙腈＝70：30(V/V)
检测波长：200nm
流速：0.8ml/min
柱温：35℃
进样量：10μl
洗脱时间：10min
稀释液、杂质定位溶液、系统适用性溶液配制与对比例1中的一致，样品测定的方法也与对比例1一致。
检测结果：结果参见附图2，故可知在本对比例中RT＝3.813min为1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐的峰，RT＝4.039min为杂质1H-1,2,4-三氮唑的峰，两者分离度为1.4，不符合分离度不得小于1.5的要求，与此同时，峰型虽尖锐，但是响应值低，只有约10mV，说明本对比例中选用的色谱柱不合适。
对比例3
仪器：安捷伦1260
色谱柱：Aglient ZORBAX CN(4.6×250mm，5.0μm)
流动相：A相：0.1％磷酸水溶液
B相：乙腈
检测波长：200nm
流速：0.8ml/min
柱温：35℃
进样量：5μl
样品盘控温：5℃
洗脱程序：
表1：对比例3梯度洗脱程序
稀释液、杂质定位溶液、系统适用性溶液配制与对比例1中的一致，样品测定的方法也与对比例1一致，仅将进样量改为5μl。
检测结果：结果参见附图3，其中，RT＝9.401min为1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐的峰，RT＝5.299min为杂质1H-1,2,4-三氮唑的峰，由于附图3中主峰正好在基线下降处出峰，影响积分结果。
实施例1
仪器：安捷伦1260
色谱柱：Aglient ZORBAX CN(4.6×250mm，3.5μm)(氰基硅烷键合硅胶)
流动相：0.1％磷酸水溶液：乙腈＝40:60(V/V)
检测波长：200nm
流速：0.8ml/min
柱温：35℃
进样量：5μl
样品盘控温：5℃
洗脱时间：18min
稀释液(空白溶液)：水。
对照溶液配制：取1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐和杂质1H-1,2,4-三氮唑对照品适量，精密称定，加水溶解并稀释，制成每1ml中1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐和杂质1H-1,2,4-三氮唑的含量分别为约2.5μg、5μg的溶液，作为对照溶液。
系统适用性溶液配制：取1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐及杂质1H-1,2,4-三氮唑对照品适量，精密称定，加水溶解并稀释，制成每1ml中1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐含量为约0.5mg，杂质1H-1,2,4-三氮唑杂质含量为约5μg的溶液，作为系统适用性溶液。
在上述配制过程中使用的水为稀释液，水视情况可以替换为其他任何适合的溶剂。
样品测定：分别量取空白溶液、对照溶液及系统适用性溶液各5μl，分别注入液相色谱柱，记录色谱图。
检测结果：结果参见附图4，可知在本实施例中RT＝2.7min以前不积分，为盐酸峰，RT＝10.565min为1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐的峰，RT＝5.291min为杂质1H-1,2,4-三氮唑的峰，两者的最小分离度为12.28，符合分离度不得小于1.5的要求。
实施例1中的方法学验证结果如下表2：
表2：验证结果与结论
结论：由表2的数据可知，本发明提供的检测方法专属性强：空白溶液对检测无干扰；1H-1,2,4-三氮唑与1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐之间的分离度大于1.5；线性关系良好，1H-1,2,4-三氮唑在线性范围0.2477μg/ml～9.888μg/ml的相关系数r为0.9999，Y轴截距偏差0.89％，低于2％；1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐在线性范围0.07649μg/ml～5.092μg/ml的相关系数r为0.9999，Y轴截距偏差1.0％，低于2％；灵敏度高，对于杂质1H-1,2,4-三氮唑的检测限低至0.1239μg/ml，定量限低至0.2477μg/ml，1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐的检测限低至0.03835μg/ml，定量限低至0.07649μg/ml；重复性好，6份重复性测试溶液中，杂质1H-1,2,4-三氮唑的回收率为102.34％～104.06％且RSD为0.63％，回收率的RSD远低于5.0％；准确度高，限度浓度80％、100％、120％加标回收溶液中杂质1H-1,2,4-三氮唑的加标回收率为101.58％～104.06％RSD为0.29％；在对色谱条件中的流动相起始梯度、流速、柱温、检测波长进行微小改变时，系统适应性溶液中，1H-1,2,4-三氮唑与1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐间的分离度≥1.5，理论塔板数按主峰计应不低于3000，符合耐用性要求，且变化并不太大，表明该方法有良好的溶液稳定性和耐用性，可以实现对1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐及杂质1H-1,2,4-三氮唑的检测。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节；而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的。本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
Claims (10)
1.一种1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐及杂质的检测方法，其特征在于，采用液相色谱法对所述1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐及杂质进行检测分析，采用氰基硅烷键合硅胶为填充剂的反相色谱柱，低级烷基醇、乙腈、四氢呋喃中的一种或两种以上的有机溶剂与酸的水溶液的混合溶液为流动相，所述有机溶剂的体积分数为40％～80％，进行等度洗脱，所述1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐的结构式为：
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述杂质为1H-1,2,4-三氮唑，结构式为：
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述酸的水溶液为磷酸水溶液、甲酸水溶液、乙酸水溶液或三氟乙酸水溶液；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、乙腈或四氢呋喃中的一种或两种以上的混合溶液。
4.根据权利要求3所述的检测方法，其特征在于，所述酸的水溶液的体积浓度为0.01％～0.20％。
5.根据权利要求4所述的检测方法，其特征在于，所述流动相为0.1％磷酸水溶液：乙腈体积比为40:60。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述反相色谱柱为：填料粒径2.0μm～5.0μm，柱长100mm～250mm，内径2.0mm～5.0mm。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述液相色谱法的检测器为紫外检测器；柱温：25℃～45℃，检测波长：200nm～220nm。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，进样量：1μl～50μl，流速：0.5ml/min～1.5ml/min，样品盘控温：4℃～20℃。
9.根据权利要求8所述的检测方法，其特征在于，进样量：5μl，流速：0.8ml/min。
10.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，还包括供试品溶液配制：取1H-1,2,4-三氮唑-1-甲脒单盐酸盐供试品，用稀释液溶解并稀释，作为供试品溶液，其中所述稀释液为水。
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