CN112630349B - 一种Cangrelor中间体杂质的HPLC检测方法 - Google Patents

一种Cangrelor中间体杂质的HPLC检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种Cangrelor中间体杂质的HPLC检测方法。具体而言，本发明涉及一种Cangrelor中间体腺苷‑2‑硫酮的副产物取代嘌呤和二硫化物含量的HPLC检测方法，该方法操作简单、快速、准确度精密度良好。

Description

一种Cangrelor中间体杂质的HPLC检测方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种Cangrelor中间体杂质的HPLC检测方法。
背景技术
制药工艺中引入的杂质常称之为有关物质。药物的有关杂质项目的检查需要有明确的针对性。药品标准中的杂质检查项目,应包括药物在质量研究和稳定性考察中检出的,并在批量生产中出现的杂质和降解产物。Cangrelor是一种短效血小板P2Y12的可逆抑制剂，此药物主要为了预防成人患者在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)过程中因凝血而造成的冠状动脉柱塞。2016年6月22日，美国FDA批准了Medicine公司的抗血小板药物注射剂Cangrelor上市。
Figure BDA0002865812930000011
ZL94191559.X中记载了坎格雷洛的合成方法。其中腺苷-2-硫酮是合成Cangrelor的重要中间体，又可称作2-硫代腺苷，CAS登记号为43157-50-2。该中间体的质量直接影响到终产品Cangrelor的产品质量。CN201710719085.2公开了腺苷-2-硫酮的HPLC检测方法，然而该方法无法完全检出产品中所有的杂质。
Figure BDA0002865812930000012
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简单、快速、准确度精密度良好的分析方法，用于检测腺苷-2-硫酮副产物取代嘌呤和二硫化物的含量测定。
发明人通过对Cangrelor的重要中间体腺苷-2-硫酮的HPLC方法研究、杂质分析和结构确证，发现了其主要存在两种杂质化合物，分别为取代嘌呤和二硫化物。其中二硫化物杂质为首次确证。然而这2种副产物都有溶解度差、反相色谱中保留弱等特点，且现有技术中并没有针对这两种杂质分离度较好的HPLC检测方法。
Figure BDA0002865812930000021
本发明提供了一种Cangrelor中间体腺苷-2-硫酮的副产物取代嘌呤和二硫化物含量的HPLC检测方法，所述方法包括：
d、样品辅助溶解得到高浓度初始溶液；
e、初始溶液进行液相色谱兼容性稀释；
f、反相液相色谱进行分离分析，采用的流动相包括：A相，由0.14％Na3PO4水溶液(pH6)构成；B相，由0.14％Na3PO4(pH6)甲醇水溶液(甲醇：水1:1v/v)构成，进行梯度洗脱；
g、按外标法以峰面积计算样品中取代嘌呤和/或二硫化物的含量。
在某些实施方式中，取代嘌呤和二硫化物可以单独或同时检测。
在某些实施方式中，所述步骤a中的样品采用DMSO溶解。
在某些实施方式中，所述步骤a中初始溶液浓度在1-20mg/mL。
在某些实施方式中，所述步骤b中初始溶液采用含0.14％Na3PO4(pH6)的甲醇水(1:3v/v)溶液稀释。在某些实施方式中，以液相色谱法0min时刻的流动相(含0.14％Na3PO4(pH6)的甲醇水(1:3v/v))为稀释液，稀释初始溶液，配制得到样品溶液以及系列对照品溶液，制得溶液用0.22μm微孔滤膜过滤。
在某些实施方式中，所述步骤b中对照品溶液是取代嘌呤和二硫化物的其中一种对照品溶液或2种物质的混合溶液。
在某些实施方式中，所述步骤b中对照品溶液的浓度范围为2μg/mL-42μg/mL。
在某些实施方式中，所述步骤c中采用的色谱柱为高耐水的键合非极性的十八烷基官能团(ODS)的反相色谱柱，例如Thermo公司的Syncronis AQ-C18(4.6mm*250mm*5μm)。
在某些实施方式中，所述步骤c中色谱柱的规格为：内径为4.6mm，长度为150mm，填料粒径为5μm。
在某些实施方式中，所述步骤c中柱温为15℃-45℃；流动相流速0.8-1.2mL/min。
在某些实施方式中，所述梯度洗脱的程序如下表所示：
Figure BDA0002865812930000031
在某些实施方式中，所述方法包括：
a.样品初溶
供试品、2种副产物对照品均精密称量后，分别溶解于二甲基亚砜(DMSO)，以DMSO作为助溶剂，配制得到高浓度样品初始溶液；
b.样品稀释
以液相色谱法0min时刻的流动相(含0.14％Na3PO4(pH6)的甲醇水(1:3v/v))为稀释液，稀释初始溶液，配制得到样品溶液以及系列对照品溶液，所有制得溶液均用用0.22μm微孔滤膜过滤；
c.采用反相高效液相色谱对标准溶液进行检测，检测条件为：
色谱柱：高耐水的键合非极性的十八烷基官能团(ODS)的反相色谱柱；
流动相：A相由0.14％Na3PO4水溶液(pH6)构成，B相由0.14％Na3PO4(pH6)甲醇水溶液(甲醇：水1:1v/v)构成，甲醇为色谱级，梯度洗脱；
检测波长：260-300nm；
d.按外标法以峰面积计算供试品中副产物的含量。
本发明的技术方案所产生的有益效果在于：本发明采用外标法简单、快速、准确地将腺苷-2-硫酮生产合成过程中的2种主要副产物取代嘌呤和二硫化物的含量测定出来；对于样品制备过程中，发明人所用助溶剂DMSO，解决了2种副产物在色谱体系中常用溶剂均不能有效溶解的问题。发明人以流动相0min时的比例作为稀释液，稀释高浓度样品初始溶液，很好地兼容了普通反相色谱分析过程，有效避免了液相色谱中的溶剂洗脱效应而产生的双峰现象和保留时间漂移现象；发明人经过开发试验，采用了梯度洗脱，保证了2种副产物及腺苷-2-硫酮的分离度，方法专属性高，定量准确。而发明人根据CN201710719085.2公开检测方法并不能检出2种副产物。
术语“分离度”，指的是相邻色谱峰保留时间之差与两色谱峰峰宽均值之比，用于评价待测组分与相邻共存物或难分离物质之间的分离程度，是衡量色谱系统效能的关键指标，本领域技术人员可以根据《中国药典2010年版》附录ⅤD给出分离度通常具有的定义、解释等。在高效液相色谱领域中，无论是定性鉴别还是定量分析，均要求待测峰与其他峰、内标峰或特定的杂质对照峰之间有较好的分离度。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。
附图说明
图1是实施例2中混标检测所得的色谱图；
图2是实施例2中取代嘌呤的线性关系图；
图3是实施例2的二硫化物的线性关系图；
图4是供试品检测所得的色谱图。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
本发明中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Waters Micromass Quattro micro API三重四级杆质谱仪，以正/负离子模式扫描，质量扫描范围为120～1300。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用硅胶板采用规格是0.2mm±0.03mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
实施例中使用的腺苷-2-硫酮对照品及2种副产物取代嘌呤和二硫化物可以通过自制或者市售产品获得，要求纯度高于98.0％，且其他单一杂质含量不得超过0.5％。
实施例1：
Figure BDA0002865812930000051
在500ml反应瓶中，加入10g5-氨基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺肟盐酸盐200ml甲醇水(8:1)溶液中，加入氢氧化钠调节pH至9-10，并加入50ml二硫化碳，在高压、130℃反应7h，冷却至室温，浓缩得粗品，HPLC检测腺苷-2-硫酮的含量75.27％(分析方法见实施例2)。经柱层析分离得杂质化合物二硫化物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.28(s,2H),7.55(s,4H),5.81(d,J＝6.0Hz,2H),5.43(d,J＝6.1Hz,2H),5.16(d,J＝4.9Hz,2H),4.95(t,J＝5.6Hz,2H),4.56(q,J＝5.7Hz,2H),4.12(q,J＝4.4Hz,2H),3.90(q,J＝4.1Hz,2H),3.55(ddt,J＝49.3,11.9,4.9Hz,4H).
13CNMR(101MHz,DMSO-d6):δ161.92,156.27,150.77,139.67,118.15,87.51,86.08,73.89,70.99,62.05,39.95.
HRMS(ESI)m/z Found:597.1300 Calcd.:C20H24N10O8S2:(M+H)+597.1298.
实施例2：
仪器型号：高效液相色谱仪(Thermo U3000配备DAD检测器，美国)；分析天平(SartoriusBSA224S，赛多利斯科学仪器(北京)有限公司)；超声波清洗仪(KQ100DE型，昆山市超声仪器有限公司)。
取代嘌呤和二硫化物对照品，经核磁、质谱、色谱、有机溶剂残留、水分含量测定，标定为含量>99.0％，单杂<0.2％；甲醇为色谱纯级别；纯水由纯水仪(Milli-QDirect8，Millipore，法国)制备，其他试剂为分析纯试剂。
1.样品中取代嘌呤和二硫化物的含量检测
A、制备供试品
精密称取实施例1制备所得的腺苷-2-硫酮供试品150mg，超声辅助溶解于2mLDMSO中，制备为初始溶液；初始溶液利用0min时刻流动相(0.14％Na3PO4(pH6)的甲醇水(1:3v/v))稀释100倍后，0.22μm微孔滤膜过滤，待测。
B、配制标准溶液
精密称取取代嘌呤20mg，超声辅助溶解于2mLDMSO中，制备为初始溶液；初始溶液利用0min时刻流动相(0.14％Na3PO4(pH6)的甲醇水(1:3v/v))逐级稀释，得到浓度为2μg/mL、12μg/mL、22μg/mL、32μg/mL、42μg/mL的系列溶液，0.22μm微孔滤膜过滤，待测。
精密称取二硫化物20mg，超声辅助溶解于2mLDMSO中，制备为初始溶液；初始溶液利用0min时刻流动相(0.14％Na3PO4(pH6)的甲醇水(1:3v/v))逐级稀释，得到浓度为2μg/mL、12μg/mL、22μg/mL、32μg/mL、42μg/mL的系列溶液，0.22μm微孔滤膜过滤，待测。
混合2种副产物的初始浓溶液，用0min时刻流动相(0.14％Na3PO4(pH6)的甲醇水(1:3v/v))逐级稀释，得到5个级别的浓度混合标准溶液。每一个级别混合标准溶液中，取代嘌呤和二硫化物的浓度均相等。系列混标中各单一物质的浓度分布为2μg/mL、12μg/mL、22μg/mL、32μg/mL、42μg/mL。混标溶液亦0.22μm微孔滤膜过滤，待测。
C色谱分析
色谱柱选用Thermo公司的Syncronis AQ-C18(4.6mm*250mm*5μm)(Thermo，美国)；
流动相：A相由0.14％Na3PO4水溶液(pH6)构成，B相由0.14％Na3PO4(pH6)甲醇水溶液(甲醇：水1:1v/v)构成，甲醇为色谱级，梯度洗脱。
检测波长：290nm。
流动相洗脱速度为1.0mL/min，柱温为45℃，进样量为10μL
对于流动相的种类选择和比例，选择以0.14％Na3PO4水溶液(pH6)为A相，以0.14％Na3PO4(pH6)甲醇水溶液(甲醇：水1:1v/v)为B相。以本发明的梯度程序洗脱，色谱分离过程在24min之内完成；所得谱图中，2种副产物以及腺苷-2-硫酮均实现了基线以上的分离。取代嘌呤的保留时间为3.7min左右，峰形对称，如附图1中峰A所示；二硫化物的保留时间为16.7min左右，峰形对称，如附图1中峰B所示。
2.线性范围考察
取单一物质浓度为2μg/mL、12μg/mL、22μg/mL、32μg/mL、42μg/mL的系列混标，依次分析，各标准溶液均取10μL注入液相色谱仪，重复3次。根据本发明所述方法测定，记录2种副产物各自的峰面积；以各物质浓度C(μg/mL)为横坐标，对应的3次峰面积均值为纵坐标，绘制出标准曲线图。
经标准曲线数据计算，得取代嘌呤的线性回归方程y＝0.5743x-0.0339，如图2所示，线性相关系数R2＝0.9998，表明取代嘌呤在2～42μg/mL范围内线性关系良好。
经标准曲线数据计算，得二硫化物的线性回归方程y＝0.2217x+0.0245，如图3所示，线性相关系数R2＝0.998，表明二硫化物在2～42μg/mL范围内线性关系良好。
3.供试品中含量检测
取步骤2中供试品溶液，10μL注入液相色谱仪，按照本发明方法展开，重复3次；典型色谱图如图4。以保留时间为定性参数，峰面积3次平均值，代入各副产物的线性回归方程，算得供试品中取代嘌呤的含量为3.86μg/mL、二硫化物的含量为3.3μg/mL。
4.精密度考察
取步骤2中供试品溶液，10μL注入液相色谱仪，连续进样9次，取2种副产物各自的峰面积计算含量，平均值、相对标准偏差(RSD)结果见表1.
表1精密度试验结果
Figure BDA0002865812930000071
试验结果表明，本发明检测方法下，2种副产物的的精密度良好。
5.加标回收率考察
供试品溶液中，同时添加取代嘌呤和二硫化物对照品，制备为加标样品；取代嘌呤和二硫化物的加标量均为20μg/mL；根据本发明所述方法，平行5次测定；测定结果以公式:
加标回收率＝(加标样品测得浓度-供试品测得浓度)/加标量×100％
计算回收率；平行5次加标回收率、平均加标回收率以及RSD值，结果见表2。
表2、回收率试验结果
Figure BDA0002865812930000072
试验结果表明，本发明检测方法的回收率好，检测结果准确可靠。

Claims (9)

1.一种Cangrelor中间体腺苷-2-硫酮的副产物取代嘌呤和二硫化物含量的HPLC检测方法，所述方法包括：
a、样品辅助溶解得到高浓度初始溶液；
b、初始溶液进行液相色谱兼容性稀释；
c、反相液相色谱进行分离分析，采用的流动相包括：A相，由0.14％Na3PO4水溶液构成，pH6；B相，由pH6，0.14％Na3PO4甲醇水溶液构成，其中甲醇:水＝1:1，v/v，进行梯度洗脱；
d、按外标法以峰面积计算样品中取代嘌呤和/或二硫化物的含量，
其中，取代嘌呤为
Figure FDA0003879402270000011
二硫化物为
Figure FDA0003879402270000012
梯度洗脱的程序如下表所示：
Figure FDA0003879402270000013
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤a中的样品采二甲基亚砜溶解。
3.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b中初始溶液采用含pH6，0.14％Na3PO4的甲醇水溶液稀释，甲醇:水＝1:3，v/v。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤c中采用的色谱柱为高耐水的键合非极性的十八烷基官能团的反相色谱柱。
5.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括：
a.样品初溶
供试品、副产物对照品均精密称量后，分别溶解于二甲基亚砜，以二甲基亚砜作为助溶剂，配制得到高浓度样品初始溶液；
b.样品稀释
以液相色谱法0min时刻的流动相为稀释液，稀释初始溶液，配制得到样品溶液以及系列对照品溶液，所有制得溶液均用0.22μm微孔滤膜过滤，0min时刻的流动相为含pH6，0.14％Na3PO4的甲醇水，其中甲醇:水＝1:3，v/v；
c.采用反相高效液相色谱对标准溶液进行检测，检测条件为：
色谱柱：高耐水的键合非极性的十八烷基官能团的反相色谱柱；
流动相：A相由pH6，0.14％Na3PO4水溶液构成，B相由pH6，0.14％Na3PO4甲醇水溶液构成，其中甲醇为色谱级，甲醇:水＝1:1，v/v，梯度洗脱；
检测波长：260-300nm；
d.按外标法以峰面积计算供试品中副产物的含量。
6.根据权利要求1或5所述的方法，其中步骤a中初始溶液浓度在1-20mg/mL；所述步骤b中对照品溶液是取代嘌呤和二硫化物的其中一种对照品溶液或2种物质的混合溶液。
7.根据权利要求1或5所述的方法，其中步骤b中对照品溶液的浓度范围为2μg/mL-42μg/mL。
8.根据权利要求1或5所述的方法，其中步骤c中色谱柱的规格为：内径为4.6mm，长度为150mm，填料粒径为5μm。
9.根据权利要求1或5所述的方法，其中步骤c中柱温为15℃-45℃；流动相流速0.8-1.2mL/min。
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