CN109912674A - 一种坎格雷洛四钠盐的制备方法 - Google Patents

一种坎格雷洛四钠盐的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种坎格雷洛四钠盐的制备方法，以N‑[2‑(甲硫基)乙基]‑2‑[(3,3,3‑三氟丙基)硫基]腺苷为原料，经两步反应得到含坎格雷洛四钠盐的反应液，再经C18硅胶柱层析进行分离纯化一次，即得到坎格雷洛四钠盐纯品。本发明的合成路线短，反应条件温和，反应充分，操作简便，产物收率高、纯度高，环境友好，适合大规模制备。

Description

一种坎格雷洛四钠盐的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域。具体而言，涉及一种坎格雷洛四钠盐的制备方法。
背景技术
坎格雷洛四钠盐(cangrelor tetrasodium)，是一种P2Y12受体抑制剂，由阿斯利康公司创制，许可给Medicines公司研发。美国食品药品管理局FDA于2015年6月22日批准上市了坎格雷洛四钠盐的静脉注射剂，商品名Kengreal，用于减少经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者的血栓性心血管疾病事件。与氯吡格雷、普拉格雷等抗血小板药物不同，坎格雷洛是非噻吩并吡啶类的三磷酸腺苷类似物，可直接作用于P2Y12血小板受体，迅速抑制血小板聚集，具有起效快、作用可逆、代谢快、出血风险少的优点。
坎格雷洛四钠盐的化学名为：N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫代]-5-腺苷酸，带二氯亚甲基二磷酸的单酐，四钠盐，其结构式如下：
文献J.Med.Chem.1999,12,213-220报道了坎格雷洛四钠盐的一种制备方法，合成路线如下：
其中，化合物1与三氯氧磷反应，反应处理液过层析柱Dowex 50WX8(H+形式)，氨水洗脱，洗脱液冻干，得到化合物2；化合物2含水分，用吡啶共沸除水后与CDI在DMF中反应得到化合物3；化合物3再与氯屈瞵酸三正丁胺盐反应，得粗品；粗品的纯化采用葡聚糖凝胶DEAE-Sephadex，用三乙基碳酸氢铵或碳酸氢铵溶液洗脱，洗脱液冻干浓缩、检测，收集主要含产物的洗脱液，冻干，得到坎格雷洛铵盐；坎格雷洛铵盐经转盐、分离、洗涤、冻干，得到坎格雷洛四钠盐。该制备方法的路线长，工艺复杂，需多次的纯化和冻干，采用葡聚糖凝胶的纯化效果不佳，从化合物1到坎格雷洛铵盐的收率仅为4％，且有机溶剂用量大，有环保问题。
专利文献CN1613864A公开了一种提纯制备三磷酸核苷三钠盐(即坎格雷洛三钠盐)的方法，为了解决未反应的原料和产物不能有效分离的问题，反应式如下：
主要步骤包括：以单磷酸核苷铵盐为原料，参照文献J.Med.Chem.1999,12,213-220的合成方法得到含坎格雷洛的反应处理液，先用阴离子交换树脂进行粗分，碳酸氢铵水溶液洗脱，洗脱液冻干，得到少量纯品为三磷酸核苷铵盐(即坎格雷洛铵盐)以及大量的不纯物；不纯物中含有未反应的原料单磷酸核苷铵盐14-18％，不纯物用大孔径强酸性阳离子交换树脂进行分离纯化，流出物与碳酸氢铵作用，得到含三磷酸核苷铵盐的洗脱液并冻干，留在树脂内的原料进行回收；合并三磷酸核苷铵盐的纯品，用碳酸氢钠水溶液置换得到三磷酸核苷三钠盐(即坎格雷洛三钠盐)，冻干。该制备方法虽然将坎格雷洛铵盐的收率提高到50％-58％，但仍存在不少问题，比如：反应不完全，反应液含有大量未反应的原料；需要形成易潮解的坎格雷洛铵盐作为中间体过渡；工艺复杂，增加了纯化、冻干的次数，耗时耗力，三废严重，不利于大规模制备。
专利文献US9295687B1报道了坎格雷洛的杂质，结构式如下：
杂质A:
杂质B:
杂质C:
杂质D:
杂质E:
本发明人研究发现，按照在先文献制备方法得到的坎格雷洛钠盐，杂质含量都较高，达不到原料药的质量要求。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种新的坎格雷洛四钠盐的制备方法，通过优化合成路线和工艺来简化操作，提高产物的收率和纯度，满足大规模制备的需求。
根据本发明目的，本发明的技术方案为：
一种坎格雷洛四钠盐的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、化合物C与三氯氧磷在有机溶剂中反应，得到含化合物B的反应液；
步骤(2)、将步骤(1)得到的含化合物B的反应液与氯屈瞵酸或其单盐在缚酸剂存在下反应，再与碳酸氢钠反应，得到含坎格雷洛四钠盐的反应液；
步骤(3)、将步骤(2)得到的含坎格雷洛四钠盐的反应液经C18硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂洗脱，收集坎格雷洛四钠盐HPLC纯度≥99.5％的洗脱液，冷冻干燥，得到坎格雷洛四钠盐纯品。
本发明中，起始原料化合物C的化学名称为N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫基]腺苷，CAS号为163706-58-9。化合物C可以来自市售，也可以根据文献制备方法得到，例如文献J.Med.Chem.1999,12,213-220。
优选地，步骤(1)所述有机溶剂选自乙腈、磷酸三乙酯或磷酸三甲酯。
优选地，步骤(1)中化合物C与三氯氧磷的摩尔比为1:1～1:3。
步骤(1)可以在无碱存在下反应，也可以在碱存在下反应。优选地，步骤(1)在碱存在下反应，所述碱选自1,8-双二甲氨基萘、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺或二异丙基乙基胺，化合物C与碱的摩尔比为1:0.1～1:2。
优选地，步骤(1)的反应温度为-30～20℃，反应时间为1～24小时。更优选地，步骤(1)的反应温度为-10～10℃，反应时间为3～10小时。
根据本发明，步骤(1)完成后，得到的含化合物B的反应液可以不加处理，直接用于下一步反应，这样大大简化了工艺。
根据本发明的实施方式之一，步骤(2)中所述的缚酸剂，其定义是本领域技术人员公知的。优选地，步骤(2)中缚酸剂选自三乙胺、三正丙胺、三正丁胺或N,N-二异丙基乙基胺，化合物C与缚酸剂的摩尔比为1:2～1:8。
根据本发明，步骤(2)中，化合物C与氯屈瞵酸或其单盐的摩尔比为1:1.1～1:3.5；优选地，化合物C与氯屈瞵酸或其单盐的摩尔比为1:1.4～1:2。氯屈瞵酸单盐可以选自氯屈瞵酸三正丁胺单盐、氯屈瞵酸单钠盐、氯屈瞵酸单钾盐等。最优选为氯屈瞵酸三正丁胺单盐。
根据本发明，步骤(2)中，氯屈瞵酸或其单盐的加入方式，可以以固体形式分批加入，也可以用步骤(1)所述有机溶剂配制成溶液分批加入。
根据本发明，步骤(2)中，化合物C与碳酸氢钠的摩尔比为1:10～1:30；优选地，化合物C与碳酸氢钠的摩尔比为1:15～1:20。步骤(2)中，碳酸氢钠的加入方式，可以以固体形式分批加入，也可以配制成碳酸氢钠水溶液加入反应体系中；碳酸氢钠水溶液的质量浓度一般为1.0％～其饱和溶液浓度，优选为5％～9％。
根据本发明的实施方式之一，步骤(2)中，步骤(1)得到的含化合物B的反应液与氯屈瞵酸或其单盐反应的反应温度为-10～30℃，反应时间为1～5小时。步骤(2)中，再与碳酸氢钠反应的反应温度为10～40℃，反应时间为10～40小时。
根据本发明提供的制备方法，步骤(2)结束，得到含坎格雷洛四钠盐的反应液。发明人发现，经HPLC检测，该反应液中主要含有坎格雷洛四钠盐约80-85mol％，杂质A二钠盐(其结构式如下所示)约2-5mol％。
步骤(3)中，所述“C18硅胶”是指十八烷基硅烷键合硅胶(octadecylsilyl silicagel，简称ODS),由于C18硅胶是以硅胶为基质键合十八烷基官能团，所以有较高的碳含量和疏水性。在以C18硅胶作为柱层析填料的反相分离模式中，非极性或疏水性化合物被强烈保留，而极性化合物被弱保留，可更快地通过，实现组分的分离纯化。
C18硅胶填料来自市售，市售的品牌例如有DAISOGEL ODS、YMC ODS、GH GEL ODS、COSMOSILC18、Fuji Chromatorex C18、Silicycle ODS、SKR-10、SEPAX C18等，可提供的填料粒径为1.8微米至300微米或更大。
根据本发明，在步骤(3)中，从规模化制备的成本和效率考虑，C18硅胶填料的粒径选自20～150微米较佳。更优选地，C18硅胶填料的粒径选自40～100微米。
根据本发明，步骤(3)中，从安全环保的角度考虑，洗脱剂选自甲醇体积浓度为0.1％-10％的甲醇水溶液、乙腈体积浓度为0.1％-10％的乙腈水溶液或水。优选地，洗脱剂为水。本发明所述“水”指的是医药行业用水，其符合《药品生产管理规范》要求。洗脱方式可以采用梯度洗脱，也可以采用等度洗脱。
根据本发明，步骤(3)中，C18硅胶填料与化合物C的质量比为35:1～130:1。优选地，C18硅胶填料与化合物C的质量比为60:1～90:1。
可选择地，步骤(3)中，含坎格雷洛四钠盐的反应液在通过C18硅胶柱层析之前，先除去机械杂质，采用本领域的常规方法，例如过滤。
可选择地，步骤(3)中，含坎格雷洛四钠盐的反应液在通过C18硅胶柱层析之前，先萃取除去部分杂质；萃取溶剂的筛选是本领域技术人员的常规操作，这里不再赘述。
本发明人进一步研究发现，步骤(3)的柱层析采用与C18硅胶理化性质相似的其他填料，也可以达到良好的分离纯化效果。
根据本发明，提供的坎格雷洛四钠盐的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、化合物C与三氯氧磷在有机溶剂中反应，得到含化合物B的反应液，反应温度为-30～20℃，反应时间为1～24小时，其中所述有机溶剂选自乙腈、磷酸三乙酯或磷酸三甲酯，所述化合物C与三氯氧磷的摩尔比为1:1～1:3，；
步骤(2)、将步骤(1)得到的含化合物B的反应液与氯屈瞵酸或其单盐在缚酸剂存在下反应，反应温度为-10～30℃，反应时间为1～5小时，再与碳酸氢钠反应，反应温度为10～40℃，反应时间为10～40小时，得到含坎格雷洛四钠盐的反应液，
其中，所述缚酸剂选自三乙胺、三正丙胺、三正丁胺或N,N-二异丙基乙基胺，化合物C与缚酸剂的摩尔比为1:2～1:8，所述氯屈瞵酸单盐选自氯屈瞵酸三正丁胺单盐、氯屈瞵酸单钠盐、氯屈瞵酸单钾盐，化合物C与氯屈瞵酸或其单盐的摩尔比为1:1.1～1:3.5，化合物C与碳酸氢钠的摩尔比为1:10～1:30；
步骤(3)、将步骤(2)得到的含坎格雷洛四钠盐的反应液经C18硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂洗脱，收集坎格雷洛四钠盐HPLC纯度≥99.5％的洗脱液，冷冻干燥，得到坎格雷洛四钠盐纯品，
其中，所述C18硅胶填料的粒径范围是20～150微米，C18硅胶填料与化合物C的质量比为35:1～130:1，所述洗脱剂选自甲醇体积浓度为0.1％-10％的甲醇水溶液、乙腈体积浓度为0.1％-10％的乙腈水溶液或水。
根据本发明，其中：
所述步骤(1)中优选的反应温度为-10～10℃，反应时间为3～10小时；
所述步骤(2)中化合物C与氯屈瞵酸或其单盐的摩尔比优选为1:1.4～1:2，化合物C与碳酸氢钠的摩尔比优选为1:15～1:20；
所述步骤(3)中C18硅胶填料的粒径优选为40～100微米，C18硅胶填料与化合物C的质量比优选为60:1～90:1，洗脱剂优选为水。
与现有技术相比，本发明具有以下显著优点：本发明的合成路线短，以N-[2-(甲硫基)乙基]-2-[(3,3,3-三氟丙基)硫基]腺苷(化合物C)为起始原料，经一锅法两步反应即得到含坎格雷洛四钠盐的反应液，反应充分，不需形成坎格雷洛铵盐中间体再转盐，反应条件温和，操作简单；后处理仅需要经过C18硅胶柱层析进行分离纯化一次，洗脱剂采用水或以水为主体的低浓度有机溶剂水溶液，三废少，成本低，产物HPLC纯度≥99.5％，达到原料药的质量要求，收率70％以上，适合大规模制备。
具体实施方式
本发明进一步参考以下实施例限定，所述实施例详细描述本发明的制备方法。对本领域技术人员显而易见的是，对于制备条件的诸多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
如无特别说明，实施例所用试剂来自市售。
如无特别说明，实施例在常温(10℃～30℃)下进行。
使用的仪器设备有：
冷冻干燥机(上海比朗仪器制造有限公司),
AV-400核磁共振仪(德国Bruker公司),
LC-20AT型高效液相色谱仪(日本岛津公司)。
HPLC检测条件：
InertsilODS-2色谱柱C18，规格5μm，4.6mm×250mm
流动相A：0.05M磷酸胺溶液(醋酸和三乙胺调节pH＝7.2)
流动相B：乙腈
HPLC梯度：
时间(分钟) 0 30 35 45
流动相A(％) 80 50 80 80
流动相B(％) 20 50 20 20
流速：1ml/min
时长：45min
紫外吸收波长：242nm
实施例1
在500mL四口烧瓶中，加入化合物C4.7g(10mmol)，磷酸三乙酯90mL和1,8-双二甲氨基萘2.1g(10mmol)，冷却至-10℃，滴加三氯氧磷3.1g(20mmol)，滴加完后保温反应20小时。
将三正丁胺10.2g(55mmol)、氯屈瞵酸3.7g(15mmol)和磷酸三乙酯50mL混合，加入到上述反应液中，常温下搅拌2小时。
小心加入质量浓度8％的碳酸氢钠水溶液315g，常温下搅拌12小时。
过滤，滤液上装有420gYMC ODS-AC18硅胶填料(粒径100微米)的层析柱进行分离纯化，用体积浓度为5％的甲醇水溶液等度洗脱，流速2.0升/小时，分段收集洗脱液，HPLC检测，合并坎格雷洛四钠盐HPLC纯度≥99.5％的洗脱液，冷冻干燥，得到6.1g白色粉末状固体，为坎格雷洛四钠盐。
坎格雷洛四钠盐的摩尔收率71％，HPLC纯度99.91％，杂质A二钠盐含量0.03％，杂质C含量0.02％，杂质B、D、E未检出。
实施例2
在500mL四口烧瓶中加入化合物C4.7g(10mmol)，磷酸三乙酯60mL和二异丙基乙基胺2.6g(20mmol)，冷却至0℃，滴加三氯氧磷2.3g(15mmol)，滴加完后保温反应5小时。
将三正丁胺13.0g(70mmol)、氯屈瞵酸7.4g(30mmol)和磷酸三乙酯50mL混合，加入到上述反应液中，0℃搅拌4小时。
小心加入质量浓度10％的碳酸氢钠水溶液126g，30℃搅拌反应28小时。
过滤，滤液用200mL甲基叔丁基醚萃取，水相上装有280gYMC ODS-A C18硅胶填料(粒径50微米)的层析柱进行分离纯化，用体积浓度为5％的乙腈水溶液等度洗脱，流速2.0升/小时，分段收集洗脱液，HPLC检测，合并坎格雷洛四钠盐HPLC纯度≥99.5％的洗脱液，冷冻干燥，得到6.2g白色粉末状固体，为坎格雷洛四钠盐。
坎格雷洛四钠盐的摩尔收率72％，HPLC纯度99.94％，杂质A二钠盐含量0.02％，杂质C含量0.02％，杂质B、D、E未检出。
实施例3
在500mL四口烧瓶中加入化合物C4.7g(10mmol)，磷酸三乙酯90mL，二异丙基乙基胺1.3g(10mmol)，冷却至10℃，滴加三氯氧磷3.1g(20mmol)，滴加完后保温1小时。
将三正丙胺4.3g(30mmol)、氯屈瞵酸4.9g(20mmol，2eq)和磷酸三乙酯20mL混合，加入到上述反应液中，常温搅拌2小时。
小心加入质量浓度5％的碳酸氢钠水溶液500g，40℃搅拌20小时。
过滤，滤液上装有165gDAISOGEL ODS-BP C18硅胶填料(粒径50微米)的层析柱进行分离纯化，用纯化水洗脱，流速2.0升/小时，分段收集洗脱液，HPLC检测，合并坎格雷洛四钠盐HPLC纯度≥99.5％的洗脱液，冷冻干燥，得到6.6g白色粉末状固体，为坎格雷洛四钠盐。
坎格雷洛四钠盐的摩尔收率76％，HPLC纯度99.79％，杂质A二钠盐含量0.05％，杂质C含量0.04％，杂质B、D、E未检出。
实施例4
在500mL四口烧瓶中加入化合物C4.7g(10mmol)，乙腈90mL，1,8-双二甲氨基萘0.54g(2.5mmol)，冷却至-10℃，滴加三氯氧磷4.6g(30mmol)，滴加完后保温10小时。
将三乙胺5.1g(50mmol)、氯屈瞵酸三正丁胺单盐6.5g(15mmol)和乙腈50mL混合，加入到上述反应液中，常温搅拌5小时。
小心加入质量浓度10％的碳酸氢钠水溶液84g，常温搅拌20小时。
过滤，滤液上装有200g YMC ODS-AQ C18硅胶填料(粒径20微米)的层析柱进行分离纯化，用去离子水洗脱，流速2.0升/小时，分段收集洗脱液，HPLC检测，合并格雷洛四钠盐HPLC纯度≥99.5％的洗脱液，冷冻干燥，得到6.1g白色粉末状固体，为坎格雷洛四钠盐。
坎格雷洛四钠盐的摩尔收率71％，HPLC纯度99.91％，杂质A二钠盐含量0.03％，杂质C含量0.02％，杂质B、D、E未检出。
实施例5
在500mL四口烧瓶中，加入化合物C 4.7g(10mmol)，磷酸三乙酯90mL和1,8-双二甲氨基萘2.1g(10mmol)，冷却至-10℃，滴加三氯氧磷3.1g(20mmol)，滴加完后保温反应5小时。
将三正丁胺10.2g(55mmol)、氯屈瞵酸3.7g(15mmol)和磷酸三乙酯50mL混合，加入到上述反应液中，常温下搅拌2小时。
小心加入质量浓度8％的碳酸氢钠水溶液200g，常温下搅拌20小时。
过滤，滤液上装有350g FUJI CHROMATOREXC18 SMB100-20/45 C18硅胶填料(粒径20-45微米)的层析柱进行分离纯化，用体积浓度为1％的甲醇水溶液2L洗脱，然后用去离子水洗脱，流速2.0升/小时，分段收集洗脱液，HPLC检测，合并坎格雷洛四钠盐HPLC纯度≥99.5％的洗脱液，冷冻干燥，得到6.5g白色粉末状固体，为坎格雷洛四钠盐。
坎格雷洛四钠盐的摩尔收率75％，HPLC纯度99.96％，杂质A二钠盐含量0.02％，杂质C含量0.02％，杂质B、D、E未检出。
实施例6
在20L反应釜中加入化合物C470g(1mol)，磷酸三乙酯4.7L，1,8-双二甲氨基萘214g(1mol)，冷却至-10℃，滴加三氯氧磷230g(1.5mol)，滴加完后保温反应3小时，HPLC中控显示化合物C含量小于5％。
将三正丁胺740g(4mol)、氯屈瞵酸490g(2mol)和磷酸三乙酯5L混合，加入到上述反应液中，25～30℃下搅拌2小时。
在另一反应釜中配制质量浓度8％的碳酸氢钠水溶液21kg，搅拌下将上述反应液滴加入碳酸氢钠水溶液中，30～40℃下搅拌30小时。
过滤，滤液上装有30kg YMC ODS-A C18硅胶填料(粒径75微米)的层析柱进行分离纯化，用去离子水洗脱，分段收集洗脱液，HPLC检测，合并坎格雷洛四钠盐HPLC纯度≥99.5％的洗脱液，冷冻干燥，得到635g白色粉末状固体，为坎格雷洛四钠盐。
坎格雷洛四钠盐的摩尔收率73.5％，HPLC纯度99.88％，杂质A二钠盐含量0.03％，杂质C含量0.04％，杂质B、D、E未检出。核磁数据：1H-NMRδ(D2O):8.23(1H,s),5.95(1H,d,J＝5.6Hz),4.65(1H,m),4.49(1H,m),4.28(1H,m),4.17(2H,m),3.67(1H,s),3.21(2H,t,J＝7.6Hz),2.72(2H,t,J＝6.8Hz),2.58(2H,m),2.01(3H,s)。
对比实施例1(按照CN1613864A制备坎格雷洛三钠盐)
将1.85g三正丁胺溶解于150mL吡啶中，加入5.83g单磷酸核苷铵盐，搅拌溶解后在40℃真空蒸馏，共沸除水后，加入120mLDMF，8.1gCDI，搅拌反应16小时，加入2.46g甲醇，搅拌1小时，滴加13.92g氯屈瞵酸、10.56g三正丁胺和350mLDMF的溶液，室温搅拌26小时，过滤，去除不溶性杂质，滤液在60℃下真空去除溶剂，加入200mL纯化水溶解，上阴离子交换树脂DEAE-Sephadex A-100分离纯化，依次用5L去离子水洗脱、2.5L0.1M碳酸氢铵水溶液、2.5L0.2M碳酸氢铵水溶液，最后用0.3M碳酸氢铵水溶液洗脱，HPLC检测，收集含坎格雷洛的洗脱液7.2L，冷冻干燥，得到5.1g坎格雷洛三铵盐，摩尔收率：56.7％，HPLC纯度：91.3％，单磷酸核苷铵盐(杂质A铵盐)：7.1％杂质C:0.6％。
对比实施例2(按照文献J.Med.Chem.1999,12,213-220的合成坎格雷洛四钠盐)
将化合物C5.17g(11mmol)溶解于120mL磷酸三乙酯中，冷却到0℃，滴加6.6g三氯氧磷(43mmol)，滴加完后保温反应5小时，倒入1L含14.5g碳酸氢钠的冰水中，，混合物搅拌45分钟，用乙醚200mL×2萃取，水相过层析柱Dowex 50WX8(H+形式)，氨水洗脱，洗脱液冻干，得到化合物单磷酸核苷铵盐。
将上步得到的铵盐加入到反应瓶中，加入1.57g三正丁胺，50mL吡啶，减压蒸干，反复操作三次，每次用50mL吡啶，残余物加入100mLDMF，6.6gCDI，搅拌反应4小时，加入2g甲醇，再搅拌30分钟，加入含21g氯屈瞵酸三正丁胺盐的100mLDMF，反应18小时，过滤，溶剂减压蒸干，残余物用100mL去离子水溶解，用DEAE-Sephadex–A25分离纯化，0-0.6M碳酸氢铵水溶液梯度洗脱，分段收集洗脱液，HPLC监控，合并含坎格雷洛成分的洗脱液，冷冻干燥，将得到的铵盐用甲醇20mL溶解，滴加1M碘化钠的丙酮溶液300mL，室温搅拌3小时，氮气压滤，丙酮洗涤，滤饼用100mL纯化水溶解后冷冻干燥，得到坎格雷洛四钠盐910mg，摩尔收率9％，HPLC纯度：96.5％，杂质A二钠盐：2.2％。
根据上述文献方法制备目标化合物，结果与文献结果吻合，与本发明提供的工艺相比，收率大大降低，且后处理和纯化操作很繁琐、并不适合工业放大生产，纯化得到产品达不到API质量要求。

Claims (17)

1.一种坎格雷洛四钠盐的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、化合物C与三氯氧磷在有机溶剂中反应，得到含化合物B的反应液；
步骤(2)、将步骤(1)得到的含化合物B的反应液与氯屈瞵酸或其单盐在缚酸剂存在下反应，再与碳酸氢钠反应，得到含坎格雷洛四钠盐的反应液；
步骤(3)、将步骤(2)得到的含坎格雷洛四钠盐的反应液经C18硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂洗脱，收集坎格雷洛四钠盐HPLC纯度≥99.5％的洗脱液，冷冻干燥，得到坎格雷洛四钠盐纯品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂选自乙腈、磷酸三乙酯或磷酸三甲酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物C与三氯氧磷的摩尔比为1:1～1:3。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)在碱存在下反应，所述碱选自1,8-双二甲氨基萘、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺或二异丙基乙基胺，化合物C与碱的摩尔比为1:0.1～1:2。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为-30～20℃，反应时间为1～24小时；优选地，步骤(1)的反应温度为-10～10℃，反应时间为3～10小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述缚酸剂选自三乙胺、三正丙胺、三正丁胺或N,N-二异丙基乙基胺，化合物C与缚酸剂的摩尔比为1:2～1:8。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物C与氯屈瞵酸或其单盐的摩尔比为1:1.1～1:3.5；优选地，化合物C与氯屈瞵酸或其单盐的摩尔比为1:1.4～1:2。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的氯屈瞵酸单盐选自氯屈瞵酸三正丁胺单盐、氯屈瞵酸单钠盐、氯屈瞵酸单钾盐。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物C与碳酸氢钠的摩尔比为1:10～1:30；优选地，化合物C与碳酸氢钠的摩尔比为1:15～1:20。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，步骤(1)得到的含化合物B的反应液与氯屈瞵酸或其盐反应的反应温度为-10～30℃，反应时间为1～5小时。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，再与碳酸氢钠反应的反应温度为10～40℃，反应时间为10～40小时。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述C18硅胶填料的粒径范围是20～150微米；优选地，C18硅胶填料的粒径选自40～100微米。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述洗脱剂选自甲醇体积浓度为0.1％-10％的甲醇水溶液、乙腈体积浓度为0.1％-10％的乙腈水溶液或水；优选地，洗脱剂为水。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，C18硅胶填料与化合物C的质量比为35:1～130:1；优选地，C18硅胶填料与化合物C的质量比为60:1～90:1。
15.一种坎格雷洛四钠盐的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、化合物C与三氯氧磷在有机溶剂中反应，得到含化合物B的反应液，反应温度为-30～20℃，反应时间为1～24小时，其中所述有机溶剂选自乙腈、磷酸三乙酯或磷酸三甲酯，所述化合物C与三氯氧磷的摩尔比为1:1～1:3，；
步骤(2)、将步骤(1)得到的含化合物B的反应液与氯屈瞵酸或其单盐在缚酸剂存在下反应，反应温度为-10～30℃，反应时间为1～5小时，再与碳酸氢钠反应，反应温度为10～40℃，反应时间为10～40小时，得到含坎格雷洛四钠盐的反应液，
其中，所述缚酸剂选自三乙胺、三正丙胺、三正丁胺或N,N-二异丙基乙基胺，化合物C与缚酸剂的摩尔比为1:2～1:8，所述氯屈瞵酸单盐选自氯屈瞵酸三正丁胺单盐、氯屈瞵酸单钠盐、氯屈瞵酸单钾盐，化合物C与氯屈瞵酸或其单盐的摩尔比为1:1.1～1:3.5，化合物C与碳酸氢钠的摩尔比为1:10～1:30；
步骤(3)、将步骤(2)得到的含坎格雷洛四钠盐的反应液经C18硅胶柱层析进行分离纯化，洗脱剂洗脱，收集坎格雷洛四钠盐HPLC纯度≥99.5％的洗脱液，冷冻干燥，得到坎格雷洛四钠盐纯品，
其中，所述C18硅胶填料的粒径范围是20～150微米，C18硅胶填料与化合物C的质量比为35:1～130:1，所述洗脱剂选自甲醇体积浓度为0.1％-10％的甲醇水溶液、乙腈体积浓度为0.1％-10％的乙腈水溶液或水。
16.根据权利要求1所述的制备方法，其中，
所述步骤(1)中优选的反应温度为-10～10℃，反应时间为3～10小时；
所述步骤(2)中化合物C与氯屈瞵酸或其单盐的摩尔比优选为1:1.4～1:2，化合物C与碳酸氢钠的摩尔比优选为1:15～1:20；
所述步骤(3)中C18硅胶填料的粒径优选为40～100微米，C18硅胶填料与化合物C的质量比优选为60:1～90:1，洗脱剂优选为水。
17.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)在碱存在下反应，所述碱选自1,8-双二甲氨基萘、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺或二异丙基乙基胺，化合物C与碱的摩尔比为1:0.1～1:2。
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