ES2905104T3 - Método eficiente para la preparación de Cangrelor - Google Patents

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Abstract

Un proceso para preparar Cangrelor en la forma de una sal de la Fórmula (V): **(Ver fórmula)** en donde M+ se selecciona de ion sodio, ion amonio e ion tributilamonio, dicho proceso comprende las siguientes etapas: a) fosforilar un compuesto de la Fórmula (I) en presencia de oxihaluro de fósforo: **(Ver fórmula)** para dar un compuesto de la Fórmula (II): b) hacer reaccionar el compuesto resultante de la Fórmula (II) con ácido clodrónico para dar un compuesto de la Fórmula (IV): **(Ver fórmula)** c) opcionalmente, aislar el compuesto resultante de la Fórmula (IV) mediante la precipitación de la mezcla de reacción y la filtración, y d) hidrolizar el compuesto de la Fórmula (IV) para dar Cangrelor en la forma de una sal de la Fórmula (V) mediante la reacción con agua en presencia de una base.

Description

DESCRIPCIÓN
Método eficiente para la preparación de Cangrelor
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un proceso novedoso para la síntesis de Cangrelor en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en particular la sal tetrasódica de alta pureza. El proceso es innovador y es particularmente ventajoso para aplicar en una escala industrial.
Antecedentes de la invención
El Cangrelor tetrasódico es un inhibidor del receptor ADP P2 Y12 usado como un fármaco antiplaquetario intravenoso. Muchos inhibidores P2 Y12 se usan como inhibidores del sistema de activación y agregación plaquetaria. A diferencia de otros ingredientes activos pertenecientes a la misma clase farmacológica, el Cangrelor no requiere conversión metabólica para activarse.
La sal de Cangrelor tetrasódico se mencionó por primera vez en el documento núm. WO9418216 como un miembro de una extensa biblioteca de compuestos de nucleótidos que tienen la misma estructura de mercaptoadenosina, pero diferentes sustituyentes. El método de síntesis descrito en esta patente (Esquema 1) implica la derivatización inicial sobre el tiol de la base nitrogenada del compuesto nucleósido de la Fórmula (VI) para dar el compuesto de la Fórmula (VIII), seguido de una segunda derivatización en el nitrógeno, después de proteger los hidroxilos como ésteres, para dar el compuesto de la Fórmula (IX). El compuesto resultante se desprotege en un medio alcalino acuoso para obtener el compuesto de la Fórmula (I) como un sólido cristalino. El compuesto de la Fórmula (I) se hace reaccionar con oxicloruro de fósforo para obtener el producto intermedio de la Fórmula (II), que no puede aislarse pero se convierte en la correspondiente sal fosfónica de la Fórmula (X) mediante hidrólisis en un medio básico. El compuesto de la Fórmula (X) se purifica mediante cromatografía de intercambio iónico en la resina DOWEX H+ y se aísla mediante liofilización de las fracciones eluidas. El compuesto de la Fórmula (X) se activa después mediante la reacción con carbonildiimidazol (CDI) en presencia de tributilamina para dar el compuesto de la Fórmula (XI), que después se hace reaccionar con la sal de ácido clodrónico (el compuesto de la Fórmula (III)) para obtener Cangrelor como sal de tributilamonio. La sal de tributilamonio de Cangrelor se purifica mediante cromatografía de intercambio iónico sobre resina DEAE-SEPHADEX, eluyendo con una solución acuosa de bicarbonato de tributilamonio. La sal de tributilamonio de Cangrelor se aísla después mediante liofilización de las fracciones eluidas. La sal de Cangrelor tetrasódico se obtiene finalmente mediante la disolución de la sal de tributilamonio de Cangrelor en metanol y la precipitación del producto mediante la adición de yoduro de sodio en una solución de acetona.
El inconveniente principal de este método de síntesis, además del muy bajo rendimiento molar global (inferior al 10 %), es la necesidad de numerosas purificaciones mediante el uso de columnas de cromatografía sobre resinas especiales costosas para obtener un producto de pureza adecuada. Además, los productos intermedios y el producto final se aislaron mediante liofilización.
La misma patente describe, además, un proceso que implica la síntesis de Cangrelor sin aislar el producto intermedio de la Fórmula (X). En dicho proceso, una solución que consiste de tributilamina y sal de ácido clodrónico en trietilfosfato se añade a la mezcla al final de la reacción en la etapa de síntesis que implica la formación del producto intermedio de la Fórmula (X); la mezcla resultante se trata después con una solución acuosa de bicarbonato de sodio y se purifica mediante cromatografía de intercambio iónico (en resina DEAE-SEPHADEX), mediante la elución con una solución acuosa de bicarbonato de sodio. Finalmente, la sal de Cangrelor tetrasódico (compuesto V') se obtiene mediante liofilización de las fracciones eluidas.
El inconveniente principal de dicho segundo proceso es el uso de un gran número de moles de ácido clodrónico para convertir el producto intermedio de la Fórmula (X) (aproximadamente 12 moles por mol de producto intermedio inicial de la Fórmula (X)). Además, para aislar el producto se requiere una purificación cromatográfica mediante el uso de una resina especial costosa para aislar el producto. Además, dicha purificación puede ser insuficiente para obtener un producto suficientemente puro, por lo que se necesita el uso de técnicas de purificación adicionales. Adicionalmente, las fracciones purificadas aún deben liofilizarse para aislar el Cangrelor tetrasódico. El resultado es un rendimiento molar todavía bastante bajo, que no supera un total del 20 %.
Figure imgf000003_0001
Algunas patentes chinas publicadas recientemente, tales como CN104447927, CN105273025 y CN105273026, describen una serie de mejoras para la síntesis del producto intermedio sintético I. Sin embargo, dichas patentes no se refieren a la parte más crítica del proceso, es decir, la obtención del compuesto X y el Cangrelor terminado. En consecuencia, todavía existe la necesidad de encontrar un método de síntesis escalable industrialmente que produzca la sal de Cangrelortetrasódico con un mayor rendimiento y pureza mediante la limitación de las purificaciones cromatográficas y el aislamiento de los productos mediante liofilización.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a un proceso novedoso para obtener Cangrelor en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, en particular la sal tetrasódica. El proceso para la preparación de la sal de Cangrelor tetrasódico de la Fórmula (V') se ilustra brevemente en el Esquema 2. Dicho proceso implica la síntesis del producto intermedio de la Fórmula (II), que se convierte directamente en el producto intermedio cíclico de la Fórmula (IV), aislado y purificado opcionalmente mediante cristalización. El compuesto resultante de la Fórmula (IV) después se hace reaccionar para dar Cangrelor directamente en forma de sal tetrasódica, que subsecuentemente se purifica por cromatografía de afinidad mediante el uso de una resina polimérica y finalmente se aísla mediante liofilización de las fracciones enriquecidas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a un proceso para obtener Cangrelor en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable de la Fórmula (V):
Figure imgf000005_0001
en donde M+ se selecciona de ion sodio, ion amonio e ion tributilamonio,
dicho proceso comprende las siguientes etapas:
a) fosforilar un compuesto de la Fórmula (I) en presencia de un oxihaluro de fósforo:
Figure imgf000005_0002
para dar un compuesto de la Fórmula (II):
Figure imgf000005_0003
b) hacer reaccionar el compuesto resultante de la Fórmula (II) con ácido clodrónico para dar el compuesto de la Fórmula (IV):
c) opcionalmente, aislar el compuesto resultante de la Fórmula (IV) mediante la precipitación de la mezcla de reacción y la filtración, y
d) convertir el compuesto (IV) en Cangrelor en la forma de una sal de la Fórmula (V) mediante la reacción con agua en presencia de una base.
El compuesto de la Fórmula (V) es, preferentemente, la sal de Cangrelor tetrasódico.
Preferentemente, el compuesto de la Fórmula (II) no se aísla y la reacción del compuesto de la Fórmula (II) con ácido clodrónico (etapa b) se efectúa directamente sobre la mezcla de reacción que se obtiene en la etapa a).
El Cangrelor en forma de sal se purifica, preferentemente, mediante cromatografía en columna y/o cristalización a partir de un solvente adecuado, con mayor preferencia mediante cromatografía en columna y la cristalización posterior a partir de un solvente adecuado.
La fosforilación de la etapa a) se efectúa en presencia de un oxihaluro de fósforo tal como cloruro de fosforilo en un solvente aprótico polar adecuado tal como tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, acetonitrilo, diclorometano, trimetilfosfato y trietilfosfato o una mezcla de estos, preferentemente, tetrahidrofurano, trimetilfosfato y trietilfosfato o una mezcla de estos, específicamente trietilfosfato y trimetilfosfato.
La reacción se efectúa a una temperatura que varía desde -20 °C hasta 40 °C, preferentemente, desde -20 °C hasta 20 °C, durante un tiempo de reacción que varía desde 10 horas hasta 48 horas, específicamente entre 15 horas hasta 24 horas.
La reacción de la etapa b) se efectúa mediante la adición de la mezcla de reacción que se obtiene en la etapa a) a una solución de ácido clodrónico de la Fórmula (III) en presencia de una base orgánica adecuada tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, n-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina y diciclohexilamina, preferentemente, trietilamina y tributilamina en un solvente adecuado tal como éteres, ésteres, alcanos y nitrilos, específicamente tetrahidrofurano, dioxano, éter metil terc-butílico, acetato de etilo, ciclohexano, tolueno diclorometano y acetonitrilo, preferentemente, tetrahidrofurano, diclorometano y acetonitrilo. La adición se efectúa al mantener las dos soluciones a una temperatura que varía desde -20 °C hasta 40 °C, preferentemente, desde -20 °C hasta 20 °C y se mantiene en agitación durante un tiempo que varía desde 10 minutos y 180 minutos, preferentemente, desde 30 minutos y 120 minutos.
El compuesto resultante de la Fórmula (IV) puede aislarse mediante precipitación (etapa c) mediante la adición de un antisolvente tal como un solvente apolar que pertenece a la clase de éteres o alcanos, tales como éter etílico, éter isopropílico, éter metil terc-butílico, éter ciclopentil metílico, n-hexano, ciclohexano y heptano. El compuesto (IV) se recupera después mediante la filtración de la mezcla de reacción "tal cual" o después de la concentración a una cantidad adecuada de solvente a una temperatura que varía desde 0 °C hasta 50 °C, específicamente entre 0 °C hasta 30 °C, para obtener el producto como un sólido cristalino.
Alternativamente, el aislamiento del compuesto de la Fórmula (IV) puede omitirse y la reacción de la etapa d) puede efectuarse directamente mediante la adición de una solución acuosa básica al medio de reacción para obtener Cangrelor en la forma de una sal.
El compuesto de la Fórmula (V) se prepara al hacer reaccionar el producto intermedio de la Fórmula (IV) en condiciones de hidrólisis básica, en presencia de agua y de un solvente orgánico tal como éteres, alcanos y nitrilos, específicamente tetrahidrofurano, diclorometano, tolueno y acetonitrilo, o solamente en un medio acuoso. La reacción se efectúa en presencia de una base orgánica o inorgánica, específicamente amoníaco, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, trietilamina, diisopropilamina o tributilamina. La reacción se efectúa a una temperatura que varía desde 0 °C hasta 50 °C, específicamente entre 0 °C hasta 30 °C, y se mantiene en agitación durante un tiempo que varía desde 2 horas hasta 72 horas, preferentemente, desde 16 horas hasta 36 horas.
El producto de la Fórmula (V) se aísla mediante cromatografía en resina polimérica tal como HP20SS, mediante la elución con una mezcla de agua y acetonitrilo, seguido de liofilización. Por lo tanto el producto aislado presenta una alta pureza.
El producto de la Fórmula (V) puede purificarse mediante cristalización a partir de un solvente tal como acetona, metanol, etanol o isopropanol o una mezcla de una de dichas sustancias con agua.
El proceso de acuerdo con la invención produce Cangrelor en la forma de una sal con un alto rendimiento y pureza. Este proceso novedoso y eficaz evita el uso de grandes cantidades molares de reactivos y permite aislar el producto intermedio sintético (compuesto cíclico IV) como un producto cristalino. Como resultado de dichas mejoras, la purificación de Cangrelor es menos difícil que con los procesos conocidos y puede efectuarse con una resina polimérica común, mediante el uso de una mezcla de agua y acetonitrilo como fase eluyente.
El proceso de la invención tiene numerosas ventajas. Estas incluyen el aislamiento mediante cristalización del compuesto cíclico (IV), que ya tiene un buen nivel de pureza, de esta manera se eliminan los solventes de alto punto de ebullición (que son difíciles de eliminar), el exceso de reactivos y los subproductos asociados del medio de reacción. El producto final puede aislarse mediante cromatografía rápida con una resina polimérica común, mediante la liofilización de las fracciones enriquecidas eluidas con agua.
Alternativamente, puede omitirse el aislamiento del compuesto cíclico (IV) y puede añadirse una solución acuosa básica directamente al medio de reacción para obtener Cangrelor en la forma de una sal que, una vez más, puede aislarse mediante cromatografía rápida con una resina polimérica común, mediante la liofilización de las fracciones enriquecidas eluidas con agua.
En ambos casos el rendimiento global del proceso es mucho mayor que en los procesos descritos anteriormente y asciende a aproximadamente el 70 % molar.
El compuesto de la Fórmula (I) y los reactivos usados en el proceso reivindicado están disponibles comercialmente.
Un objeto adicional de la invención es el producto intermedio de la Fórmula (IV).
La invención se podrá ilustrar además por los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
Síntesis del compuesto de la Fórmula (IV)
El compuesto I (30,0 g, 0,06 mol) se disolvió en trietilfosfato (150 ml) y la mezcla resultante se enfrió hasta 0 °C. Se añadió cloruro de fosforilo (18,5 g, 0,12 mol) en 30 minutos y la mezcla de reacción se mantuvo a 0 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se añadió en 60 minutos a una mezcla de trietilamina (77,5 g, 0,77 mol) y ácido clodrónico (27,6 g, 0,06 mol) en diclorometano (450 ml). La mezcla de reacción se mantuvo con agitación a 0 °C durante 60 minutos, después se añadió éter ciclopentil metílico (300 ml) y se destilaron 150 ml de solvente a baja presión. La suspensión resultante se filtró a través de un embudo Büchner para obtener el compuesto de la Fórmula (IV) como un sólido cristalino blanquecino.
Ejemplo 2
Síntesis de la sal de Cangrelor tetrasódico
El compuesto de la Fórmula (IV) que se obtuvo en el ejemplo 1 (30,0 g, 0,02 mol) se suspendió en diclorometano (50 ml). Una solución acuosa al 10 % de NaHCO3 (70 ml) se añadió a la suspensión. La mezcla de reacción se mantuvo con agitación a 20 °C durante 24 horas. Se destilaron 50 ml de solvente a baja presión. La solución resultante se cargó en una columna de cromatografía que contenía resina HP20SS. La columna se eluyó mediante el uso de una mezcla de agua y acetonitrilo (95/5) como eluyente. El producto se aisló mediante la concentración de las fracciones enriquecidas a baja presión y finalmente se cristalizó a partir de acetona para obtener Cangrelor como un sólido cristalino blanco (4,8 g, 0,006 mol con más del 99 % de pureza (HPLC)).

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para preparar Cangrelor en la forma de una sal de la Fórmula (V):
Figure imgf000008_0001
en donde M+ se selecciona de ion sodio, ion amonio e ion tributilamonio,
dicho proceso comprende las siguientes etapas:
a) fosforilar un compuesto de la Fórmula (I) en presencia de oxihaluro de fósforo:
Figure imgf000008_0002
para dar un compuesto de la Fórmula (II):
Figure imgf000008_0003
b) hacer reaccionar el compuesto resultante de la Fórmula (II) con ácido clodrónico para dar un compuesto de la Fórmula (IV):
Figure imgf000008_0004
c) opcionalmente, aislar el compuesto resultante de la Fórmula (IV) mediante la precipitación de la mezcla de reacción y la filtración, y
d) hidrolizar el compuesto de la Fórmula (IV) para dar Cangrelor en la forma de una sal de la Fórmula (V) mediante la reacción con agua en presencia de una base.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la Fórmula (V) es la sal de Cangrelor tetrasódico.
3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto de la Fórmula (II) no se aísla.
4. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto de la Fórmula (V) en la forma de una sal que se obtiene en la etapa d) se purifica mediante cromatografía en columna y/o cristalización a partir de un solvente adecuado.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto de la Fórmula (V) en la forma de una sal que se obtiene en la etapa d) se purifica mediante cromatografía en columna y cristalización posterior a partir de un solvente adecuado.
6. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el oxihaluro de fósforo es cloruro de fosforilo.
7. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la fosforilación de la etapa a) se realiza en un solvente polar aprótico que se selecciona del grupo que consiste en tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, acetonitrilo, diclorometano, trimetilfosfato y trietilfosfato o una mezcla de estos.
8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la fosforilación de la etapa a) se realiza a una temperatura que varía desde -20 °C hasta 40 °C.
9. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la reacción de la etapa b) se realiza mediante la adición de la mezcla de reacción que se obtiene en la etapa a) a una solución de ácido clodrónico en presencia de una base orgánica que se selecciona del grupo que consiste en trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, n-metilmorfolina, N,N-dimetilanilina y diciclohexilamina.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el ácido clodrónico se disuelve en un solvente que se selecciona de tetrahidrofurano, dioxano, éter metil terc-butílico, acetato de etilo, ciclohexano, tolueno, diclorometano y acetonitrilo.
11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, en donde la adición se realiza al mantener las dos soluciones a una temperatura que varía desde -20 °C hasta 40 °C.
12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la precipitación del compuesto de la Fórmula (IV) en la etapa (c) se obtiene mediante la adición de un antisolvente tal como un solvente apolar que se selecciona del grupo que consiste en éter etílico, éter isopropílico, éter metil terc-butílico, éter ciclopentil metílico, n-hexano, ciclohexano y heptano.
13. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11, en donde el compuesto de la Fórmula (IV) que se obtiene en la etapa b) no se aísla.
14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la hidrólisis de la etapa d) se realiza en condiciones de hidrólisis básica, en presencia de agua y un solvente orgánico tal como un éter, un alcano y un nitrilo, más específicamente tetrahidrofurano, diclorometano, tolueno y acetonitrilo, o solamente en un medio acuoso.
15. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la hidrólisis básica se realiza mediante el uso de una base orgánica o inorgánica que se selecciona del grupo que consiste en amoníaco, carbonato de amonio, bicarbonato de amonio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, trietilamina, diisopropilamina y tributilamina.
16. Un compuesto de la Fórmula (IV):
Figure imgf000010_0001
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