JP3247685B2 - ジウリジンテトラホスフェート又はその塩の結晶及びその製造法、並びに該化合物の製造法 - Google Patents
ジウリジンテトラホスフェート又はその塩の結晶及びその製造法、並びに該化合物の製造法Info
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Description
薬として有用なP1,P4−ジ(ウリジン5′−)テトラ
ホスフェート(U2P4)又はその塩の安定結晶及びその
製造法、並びにU2P4又はその塩の効率的製造法に関す
る。
(ウリジン5′−)テトラホスフェート・4ナトリウム
塩(U2P4・4Na)は、痰排出誘導作用を有し、去痰
剤、肺炎治療薬としての開発が期待されている化合物で
ある(米国特許5,789,391号公報、米国特許5,
763,447号公報、米国特許5,635,160号公
報等)。
れておらず、凍結乾燥品としてのみ調製されていた(W
O99/05155、実施例1参照)。即ち、これまで
に得られているU2P4の純度は、通常90%前後と低
く、U2P4の合成において生成される副生成物、例えば
ウリジン5′−テトラリン酸(UP4)、ウリジン5′
−トリリン酸(UTP)、ウリジン5′−ジリン酸(U
DP)、ウリジン5′−モノリン酸(UMP)等のヌク
レオシド5′−(ポリ)燐酸類、及びP1,P4−ジ(ウ
リジン5′−)トリホスフェート(U2P3)、P1,P4
−ジ(ウリジン5′−)ジホスフェート(U2P2)等の
ジヌクレオシドポリ燐酸類が混在していた。特に、UT
P等のヌクレオシド5′−(ポリ)燐酸類とU2P4との
分離は難しく、従来精製に使用されていたイオン交換ク
ロマトグラフィーだけでは高純度のU2P4を調製するこ
とは非常に困難なことであった(WO99/0515
5、Biochimica et Biophysica Acta,438,(1976)p.304-
309)。
すい等の欠点を有することから、U2P4を医薬品として
製剤化する際には湿気に配慮した特別の製造装置を必要
としたり、製剤製造後も厳重な包装を要し、また安定性
が悪いため、有効期限の非常に短い薬剤とならざるを得
ず、高純度の安定結晶体の取得が望まれていた。
酸(UMP)を出発原料とし、ジフェニルホスホクロリ
デート(DPC)等の活性化剤とピロホスフェート(P
Pi)等のリン酸化剤を用いて合成されるが、従来法に
よれば合成収率は約10%弱と極めて低く(WO99/
05155、実施例4B参照)、到底実用的な方法とは
なり得なかった。従って、高収率で大量合成に適した製
造法の開発が切望されていた。
品として製剤化するのに適したU2P4又はその塩の安定
結晶及びその製造法を提供すること、並びにU2P4の大
量合成に適した効率の良い製造法を提供することを目的
とする。
精製法及びUMPを用いたU2P4の合成法に関し鋭意研
究を重ねた結果、陰イオン交換クロマトグラフィーと活
性炭を用いたクロマトグラフィー(活性炭クロマトグラ
フィー)を用いて精製されたU2P4を用いることにより
容易にこれを結晶化できること、及びUMPを出発原料
とし、DPCとPPiを用いてU2P4又はその塩を製造
する方法において、特定の反応条件を設定することによ
りU2P4の合成収率が格段に向上することを見いだし、
本発明を完成するに至った。
5′−)テトラホスフェート又はその塩の結晶を提供す
るものである。
ン5′−)テトラホスフェート又はその塩を陰イオン交
換クロマトグラフィーと活性炭クロマトグラフィーとを
用いて精製し、精製されたP1,P4−ジ(ウリジン5′
−)テトラホスフェート又はその塩溶液に、親水性有機
溶媒を加えて結晶を析出させることを特徴とするP1,
P4−ジ(ウリジン5′−)テトラホスフェート又はそ
の塩の結晶の製造法を提供するものである。
ン酸(UMP)を出発原料とし、ジフェニルホスホクロ
リデート(DPC)とピロホスフェート(PPi)を用
いてP1,P4−ジ(ウリジン5′−)テトラホスフェー
ト又はその塩を製造する方法において、下記(a)〜
(c)のいずれか1つ以上の処理を行うことを特徴とす
るP1,P4−ジ(ウリジン5′−)テトラホスフェート
又はその塩の製造法を提供するものである。
MP−DPP)とPPi−有機アルカリ塩を反応させる
工程において、UMP−DPPを複数回に分けて添加す
ること、 (b)UMP−DPPとPPi−有機アルカリ塩を反応
させる工程において、塩基を共存させること、 (c)U2P4合成反応後にアルカリ処理すること。
は、粗U2P4又はその塩を特定の手段で精製し、精製さ
れたU2P4又はその塩溶液に、親水性有機溶媒を加えて
結晶を析出させることにより得られる。以下、(1)U
2P4又はその塩の精製と、(2)U2P4又はその塩の結
晶化に分けて説明する。
フィーと活性炭クロマトグラフィーの2つのクロマトグ
ラフィーを併用することにより行うことができる。両ク
ロマトグラフィーを用いた精製は何れを先に行ってもよ
いが、最初に陰イオン交換クロマトグラフィーを行い、
次いで活性炭クロマトグラフィーを行うことが、U2P4
の純度向上の点から好ましい。
は、スチレン系或いはアクリル系樹脂を基材とする樹脂
であればよく、強塩基性陰イオン交換樹脂(例えば、ア
ンバーライトIRA402〔ローム&ハース社製〕、ダ
イアイオンPA−312、ダイアイオンSA−11A
〔三菱化学社製〕)、又は弱塩基性陰イオン交換樹脂
(例えば、アンバーライトIRA67〔ローム&ハース
社製〕、ダイアイオンWA−30〔三菱化学社製〕)の
いずれを用いてもかまわない。
されたクロマト用活性炭を使用すればよく、例えば和光
純薬工業社、二村化学工業社製等の市販品を使用でき
る。
ム式等のいずれの形式であってもよく、カラム式で行う
場合、陰イオン交換カラムクロマトグラフィーの溶出剤
としては、塩酸等の酸水溶液或いはこれに食塩等を添加
してイオン強度を高めたもの、活性炭カラムクロマトグ
ラフィーの溶出剤としては、水又は水酸化ナトリウム等
のアルカリ水溶液をそれぞれ使用することができる。各
溶出剤の濃度は、0.001〜10Mの範囲内から好適
なものを小規模試験により適宜決定すればよい。
その塩に親水性有機溶媒を加えて結晶を析出させること
により行われる。
は、メタノール、エタノール等炭素数6以下のアルコー
ル類、アセトン等のケトン類、ジオキサン等のエーテル
類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムア
ミド等のアミド類等を例示することができ、特にアルコ
ール類、好ましくはエタノールが挙げられる。
液或いはこれを濃縮して得られるスラリー液に、所望に
よりpHを6〜9に調整後、60℃以下の温度条件下で
親水性有機溶媒を添加し、結晶を析出させることにより
U2P4の安定結晶を得ることができる。
なくとも、U2P4が95%以上、その他の類縁化合
物が5%以下、の純度を有するものである。
P4、UTP、UDP、UMP等のヌクレオシド5′−
(ポリ)燐酸類、及びU2P3、U2P2等のジヌクレオシ
ドポリ燐酸類を意味する。
2P4が97%以上、UDPが1%以下、UTPが1
%以下、の純度を有するものが好ましく、特にU2P4
が98%以上、UDPが0.5%以下、UTPが
0.5%以下、の純度を有するものが好ましい。
和物又は含水塩の形態であってもよく、塩としてはナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩等の薬学的に許容される塩が例示される。塩の置
換数は、1〜4個の金属が置換したものが挙げられる。
3〜8分子の水が結合又は付着したものが例示される。
さらに、含水塩としては、例えばU2P4結晶のアルカリ
金属塩1分子に3〜8分子の水分子が結合又は付着した
ものを挙げることができる。
ばU2P4・4Na結晶又はその水和物が例示される。こ
のU2P4・4Na結晶は、高温、多湿条件下で安定で、
水分含量は5〜15重量%で安定化し、吸湿性を示さな
い、という物性を有することから取り扱い易く、従来の
凍結乾燥品と比べて極めて有用なものである。
ながら上述したように95%以上の純度を有し、その他
の類縁化合物総量が5%以下である。また、上述と同様
に、U2P4が97%以上、UDPが1%以下、U
TPが1%以下、の純度を有するもの、及びU2P4が
98%以上、UDPが0.5%以下、UTPが0.
5%以下、の純度を有するものを好ましい例として挙げ
ることができる。
には互変異性体も包含されうる。本発明のU2P4又はそ
の塩の結晶は、必要により減圧乾燥、通風乾燥、加熱乾
燥等の通常の方法により乾燥後、容器(ビン、袋、カ
ン、アンプル等)に充填する。容器における封入状態
は、開放、密閉、気密、密封のいずれの状態であっても
よいが、保存安定性を維持する観点から開放状態でない
方が好ましい。
る。従来、U2P4又はその塩の主たる合成は、ウリジン
5′−モノリン酸(UMP)を出発原料とし、これをジ
フェニルホスホクロリデート(DPC)等の活性化剤を
用いて活性体とし、これにピロホスフェート(PPi)
等のリン酸化剤を反応させることにより行われている。
具体的にはUMPのトリブチルアミン塩に、DPCとト
リブチルアミンを加え、活性化体であるUMPジフェニ
ルホスフェート(UMP−DPP)を得、これとトリブ
チルアミンピロホスフェート(TBA−PPi)を反応
させることにより、約9.6%の収率でU2P4又はその
塩を得ていた(WO99/05155、実施例4B参
照)。
PPとPPi−有機アルカリ塩とを反応させる工程にお
いて、(a)UMP−DPPを複数回に分けて添加する
こと、(b)塩基を共存させること、及び(c)U2P4
合成反応後にアルカリ処理すること、のいずれか或いは
二種以上を組み合わせることを特徴とするものである。
に分けて添加する」とは、PPi−有機アルカリ塩の2
倍モル必要とされるUMP−DPPを、必要量を一度に
反応させるのではなく、複数回に分けて添加するもので
ある。例えば、最初にPPi−有機アルカリ塩と等モル
のUMP−DPP反応させた後、続けてPPi−有機ア
ルカリ塩と等モルのUMP−DPPを添加して反応させ
る如きである。UMP−DPPの添加回数は特に限定さ
れるものではないが、2〜3回に分けて行うことが収率
向上の点から好ましい。
しては、PPiのヘキシルアミン塩、ジブチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩等が挙げ
られ、UMP−DPPとの反応は、斯かるPPi−有機
アルカリ塩をDMF、DMAC、ホルムアミド等のアミ
ド系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の環状エ
ーテル系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジメチルイ
ミダゾリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル等の単独又は混合溶
媒に溶解し、これにUMP−DPPを添加し、室温で3
0分〜5時間程度反応させることにより行うことができ
る。
上記PPi−有機アルカリ塩とUMP−DPPの反応を
任意の塩基を共存させて反応させることをいい、斯かる
塩基としては、例えばピリジン、2,6−ルチジン,
2,4−ルチジン、2−,4−,または6−ピコリン、
2,4−ジメチルアミノピリジン、コリジン等のピリジ
ン系塩基等が挙げられ、特にピリジンが好ましい。尚、
斯かる塩基が反応溶媒を兼用している場合も本発明の塩
基に包含される。また、塩基の濃度は特に制限されず、
UMPに対して6当量以上、望ましくは18当量以上を
添加するのが好ましい。
処理する」とは、U2P4合成液を水でクエンチ後、水酸
化ナトリウム、アンモニア、水酸化カリウム、ピリジ
ン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム等の有機又は無
機のアルカリ溶液を用いて処理することをいう。斯かる
処理を行うことで、クエンチ後そのまま精製していた従
来法に比べU2P4の単離収率を一層向上させることが可
能となる。
U2P4合成液にアルカリをpH8〜13、好ましくは1
0〜12程度になるように添加し、室温で10分〜5時
間程度反応させることにより行われる。
従来法が適用でき、例えば、常法により調製したUMP
トリブチルアミン塩等のUMPトリアルキルアミン塩を
DMF、ジメチルアセトアミド(DMAC)等のアミド
系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の環状エー
テル系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジメチルイミ
ダゾリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の単独
又は混合溶媒に溶解し、DPCと必要によりトリアルキ
ルアミンを加え、室温で30分〜5時間程度反応させて
活性化体であるUMP−DPPを合成することができ
る。
る。
塩(UMP−TBA)(6.2mmol)にDMAC8
mLを加えて撹拌しながらDPC1.7mLを滴下し
た。室温下で1時間反応させてUMP−DPPを生成さ
せた後、TBA7.6mLを加え、更に10分間撹拌し
た。別途、脱水したTEA−PPi(3.0mmol)
をピリジン1.7mLに溶解しておき、UMP−DPP
反応液に添加した。室温下で3時間撹拌した後、水を加
えて反応を停止した。得られた液をHPLC(262n
m)で分析した結果、収率18.3%で目的とするU2
P4を得た。
PPiとの反応を塩基(ピリジン)共存下で行なうこと
により、従来法の約2倍弱の収率でU2P4を合成でき
ることが明らかとなった。
塩(UMP−TBA)(6.2mmol)にDMAC8
mLを加えて撹拌しながらDPC1.7mLを滴下し
た。室温下で1時間反応させてUMP−DPPを生成さ
せた後、TBA7.6mLを加え、更に10分間撹拌し
た。別途、脱水したTEA−PPi(3.0mmol)
をピリジン1.7mLに溶解しておき、UMP−DPP
反応液に添加した。室温下で3時間撹拌した後、水を加
えて反応を停止した。反応液に30%水酸化ナトリウム
溶液を加えてpH11.0に調整し、一晩放置した。得
られた液をHPLC(262nm)で分析した結果、収
率29.7%で目的とするU2P4を得た。
PPiとの反応を塩基(ピリジン)共存下で行ない、さ
らにアルカリ処理を施すことで、従来法の約3倍の収率
でU2P4を合成できることが明らかとなった。
果 脱水したピロリン酸のトリエチルアミン塩(TEA−P
Pi)(6mmol)、フォルムアミド1.5mL及び
ピリジン1.5mLを加えて撹拌した。一方、別の容器
に脱水したウリジン5′−モノリン酸のトリブチルアミ
ン塩(UMP−TBA)(12mmol)にDMAC
4.3mL、ジオキサン4.8mL及びトリブチルアミ
ン(TBA)5.8mLを加えて撹拌し、その後DPC
2.5mLを滴下し室温下で更に一時間撹拌してUMP
−DPPを生成させた。TEA−PPiの入った容器に
UMP−DPP溶液の半分量を滴下し、室温下で1時間
反応させた。再度、ピリジンを1.5mL添加した後、
残りのUMP−DPP溶液を滴下した。更に室温下で一
時間反応させた後、水を加えて反応を停止した。得られ
た液をHPLC(262nm)で分析した結果、収率2
9.5%で目的とするU2P4を得た。
回に分けて行なうことと、UMP−DPPとTEA−P
Piとの反応を塩基(ピリジン)共存下で行なうことに
より、従来法の約3倍弱の収率でU2P4を合成できるこ
とが明らかとなった。また、上記(1)と比較すると、
UMP−DPPの添加を2回に分けて行なうことによ
り、18.3%の収率が上記のように収率29.5%に
なり、収率が約1.6倍向上することが明らかとなっ
た。
Pi)(6mmol)、フォルムアミド1.5mL及び
ピリジン1.5mLを加えて撹拌した。一方、別の容器
に脱水したウリジン5′−モノリン酸のトリブチルアミ
ン塩(UMP−TBA)(12mmol)にDMAC
4.3mL、ジオキサン4.8mL及びトリブチルアミ
ン(TBA)5.8mLを加えて撹拌し、その後DPC
2.5mLを滴下し室温下で更に一時間撹拌してUMP
−DPPを生成させた。TEA−PPiの入った容器に
UMP−DPP溶液の半分量を滴下し、室温下で1時間
反応させた。再度、ピリジンを1.5mL添加した後、
残りのUMP−DPP溶液を滴下した。更に室温下で一
時間反応させた後、水を加えて反応を停止した。反応液
に30%水酸化ナトリウム溶液を加えてpH11.0に
調整し、一晩放置した。得られた液をHPLC(262
nm)で分析した結果、収率32.2%で目的とするU
2P4を得た。
追加することにより、29.5%の収率が上記のように
収率32.2%になり、収率が約1割向上することが明
らかとなった。
Pi)(40.5mmol)、フォルムアミド10mL
及びピリジン15mLを加えて撹拌した。一方、別の容
器に脱水したウリジン5′−モノリン酸のトリブチルア
ミン塩(UMP−TBA)(80mmol)にDMAC
50mL、ジオキサン34mL及びトリブチルアミン
(TBA)30mLを加えて撹拌し、その後、DPC1
7.8mLを滴下し室温下で更に一時間撹拌してUMP
−DPPを生成させた。TEA−PPiの入った容器に
UMP−DPP溶液の半分量を滴下し、室温下で1時間
反応させた。再度、ピリジンを15mLと4−ジメチル
アミノピリジン(DMAP)50mgを添加した後、残
りのUMP−DPP溶液を滴下した。更に室温下で二時
間反応させた後、水を加えて反応を停止した。合成液を
700mLまで水で希釈した後、水酸化ナトリウム溶液
を用いてpHを10に調整した。200mL程度まで濃
縮した後、撹拌しながらエタノール250mLを添加し
た。4℃で一晩静置した後、上澄みをデカントにより除
去した。得られた液を水で250mLまで希釈し、HP
LC(262nm)で分析した結果、収率30.0%で
U2P4を得た。
まで希釈し、弱陰イオン交換樹脂(アンバーライトIR
A−67)(Cl型)200mLにかけた。水洗後、副
生成物を0.18M塩酸で溶出し、0.35Mの食塩を
含む0.005M塩酸溶液で目的とするU2P4を溶出し
た(回収率82.7%)。
pH2.5に調整した。その後、活性炭カラム(太閣S
GP)400mLにかけ、水洗した後、0.05M水酸
化ナトリウム溶液で溶出した(回収率84.9%)。溶
出液のpHを7.6に調整した後、38mLまで濃縮し
た。濃縮液にエタノール57mLを加えて結晶化し、
3.1gのU2P4・4Na結晶(水分7.8%)を得た
(単離収率18.4%)。
4時間通風乾燥後、機器分析等に供した。また、WO9
9/05155の実施例1記載の方法と同じ方法でU2
P4・4Naの凍結乾燥品を調製し、結晶品との物性を
比較した。
グラフィー処理による精製後のU2P4画分の純度を高速
液体クロマトグラフィー法で分析した結果を表1に示
す。なお、高速液体クロマトグラフィー法は、以下の条
件で行った。 カラム:HITACHIGEL#3013−N(日立計測器
サービス株式会社製) 溶出液:10%CH3CN、0.18M NH4Cl、0.03MKH
2PO4、0.03MK2HPO4 検出法:UV262nmによる検出
により変動するものの、5〜15重量%の水分で安定化
し、計算によりU2P41分子に対し3〜8分子の水分子
が結合又は付着していることが明らかとなった。
あった。なお、凍結乾燥品の分解点は約220℃であ
る。
下記の測定条件で測定したX線回折スペクトルを図1
に、そのピークデータを表2に示す。
−0.5゜ 前処理:メノウ乳鉢にて粉砕
の8水和物のデータである。また、参考として凍結乾燥
品のX線回折スペクトルを図2に示す。
(ア)温度25℃、相対湿度57%、(イ)温度25
℃、相対湿度75%、(ウ)温度40℃、相対湿度75
%のそれぞれの条件下で9日間保存した場合、分解、重
量変化とも観察されず、安定で吸湿性を有しないことが
確認された。また、水分約8%のU2P4・4Na結晶
(4水和物)を温度40℃、相対湿度75%の条件下で
9日間保存した場合、水分含量が14〜15%まで増加
したが、それ以上の増加は観察されず、安定化した。こ
れに対し、凍結乾燥品(初発水分含量:約1%)を温度
40℃、相対湿度75%の条件下で9日間保存すると、
水分含量が徐々に増加し、7日目には潮解し、どろどろ
の状態となった。
密封し、60℃で13日間保存した(加速試験)。その
結果、結晶品の分解は全く観察されなかったが、凍結乾
燥品は約1.4%のU2P4・4Na純度の減少が観察さ
れ、一部が分解していることが明らかであった。
を図3に示す。
の製造 実施例2のカラム処理で得られたU2P4画分を濃縮して
スラリーを調製後、pH7.0に調整し、攪拌しながら
徐々にメタノールを添加し、さらに10℃に冷却しなが
らスラリーを攪拌してU2P4・4Na結晶を晶析させ
た。
ールフィッシャー法で水分を測定した結果、8水和物で
あることが明らかとなった。この結晶のX線回折スペク
トルを図4に、そのピークデータを表3に示す。
の塩の結晶は、高純度であるとともに、凍結乾燥品に比
べて吸湿性もなく極めて安定であり、医薬品原料として
有用である。また、本発明のU2P4又はその塩の製造法
によれば、高収率でU2P4又はその塩を製造することが
でき、U2P4又はその塩の大量合成を可能とする。 [図面の簡単な説明]
結晶の8水和物のX線回折スペクトルを示したものであ
る。
したものである。
結晶の8水和物の結晶構造を示す写真である。該写真は
偏光顕微鏡(倍率440倍)を用いて撮影したもので、
1cmは23μmに相当する。
結晶の8水和物のX線回折スペクトルを示したものであ
る。
Claims (12)
- 【請求項1】 P1,P4−ジ(ウリジン5′−)テトラ
ホスフェート又はその塩の結晶。 - 【請求項2】 95%以上の純度を有する請求項1記載
の結晶。 - 【請求項3】 97%以上の純度を有し、ウリジン5′
−トリリン酸及びウリジン5′−ジリン酸が各1%以下
である請求項1記載の結晶。 - 【請求項4】 P1,P4−ジ(ウリジン5′−)テトラ
ホスフェート・4ナトリウム塩結晶。 - 【請求項5】 含水塩結晶である請求項4記載の結晶。
- 【請求項6】 3〜8分子の水が結合または付着した含
水塩結晶である請求項4記載の結晶。 - 【請求項7】 4分子の水が結合または付着した含水塩
結晶である請求項4記載の結晶。 - 【請求項8】 8分子の水が結合または付着した含水塩
結晶である請求項4記載の結晶。 - 【請求項9】 95%以上の純度を有する請求項4記載
の結晶。 - 【請求項10】 97%以上の純度を有し、ウリジン
5′−トリリン酸及びウリジン5′−ジリン酸が各1%
以下である請求項4記載の結晶。 - 【請求項11】 粗P1,P4−ジ(ウリジン5′−)テ
トラホスフェート又はその塩を陰イオン交換クロマトグ
ラフィーと活性炭クロマトグラフィーとを用いて精製
し、精製されたP1,P4−ジ(ウリジン5′−)テトラ
ホスフェート又はその塩溶液に、親水性有機溶媒を加え
て結晶を析出させることを特徴とするP1,P4−ジ(ウ
リジン5′−)テトラホスフェート又はその塩の結晶の
製造法。 - 【請求項12】 精製が、陰イオン交換クロマトグラフ
ィーを行った後、次いで活性炭クロマトグラフィーを行
うものである請求項11記載のP1,P4−ジ(ウリジン
5′−)テトラホスフェート又はその塩の結晶の製造
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