JP2002053590A - Ｐ１，ｐ４−ジ（ウリジン５’−）テトラホスフェート又はその塩の製造法 - Google Patents
Ｐ１，ｐ４−ジ（ウリジン５’−）テトラホスフェート又はその塩の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 ＵＭＰを出発原料とし、ＤＰＣとＰＰｉ
を用いてＵ2Ｐ4又はその塩を製造する方法において、
（ａ）ＵＭＰ−ＤＰＰとＰＰｉ−有機アルカリ塩を反応
させる工程において、ＵＭＰ−ＤＰＰを複数回に分けて
添加すること、（ｂ）ＵＭＰ−ＤＰＰとＰＰｉ−有機ア
ルカリ塩を反応させる工程において、塩基を共存させる
こと、（ｃ）Ｕ2Ｐ4合成反応後にアルカリ処理するこ
と、のいずれか１つ以上の処理を行うことを特徴とする
Ｕ2Ｐ4又はその塩の製造法。 【効果】 高収率でＵＭＰからＵ2Ｐ4又はその塩が得ら
れる。
を用いてＵ2Ｐ4又はその塩を製造する方法において、
（ａ）ＵＭＰ−ＤＰＰとＰＰｉ−有機アルカリ塩を反応
させる工程において、ＵＭＰ−ＤＰＰを複数回に分けて
添加すること、（ｂ）ＵＭＰ−ＤＰＰとＰＰｉ−有機ア
ルカリ塩を反応させる工程において、塩基を共存させる
こと、（ｃ）Ｕ2Ｐ4合成反応後にアルカリ処理するこ
と、のいずれか１つ以上の処理を行うことを特徴とする
Ｕ2Ｐ4又はその塩の製造法。 【効果】 高収率でＵＭＰからＵ2Ｐ4又はその塩が得ら
れる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、去痰剤、肺炎治療
薬として有用なＰ1，Ｐ4−ジ（ウリジン５'−）テトラ
ホスフェート（Ｕ2Ｐ4）又はその塩の安定結晶及びその
製造法、並びにＵ 2Ｐ4又はその塩の効率的製造法に関す
る。
薬として有用なＰ1，Ｐ4−ジ（ウリジン５'−）テトラ
ホスフェート（Ｕ2Ｐ4）又はその塩の安定結晶及びその
製造法、並びにＵ 2Ｐ4又はその塩の効率的製造法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】下記式（Ｉ）で表されるＰ1，Ｐ4−ジ
（ウリジン５'−）テトラホスフェート・４ナトリウム
塩（Ｕ2Ｐ4・４Ｎａ）は、痰排出誘導作用を有し、去痰
剤、肺炎治療薬としての開発が期待されている化合物で
ある（米国特許５,７８９,３９１号公報、米国特許５,
７６３,４４７号公報、米国特許５,６３５,１６０号公
報等）。
（ウリジン５'−）テトラホスフェート・４ナトリウム
塩（Ｕ2Ｐ4・４Ｎａ）は、痰排出誘導作用を有し、去痰
剤、肺炎治療薬としての開発が期待されている化合物で
ある（米国特許５,７８９,３９１号公報、米国特許５,
７６３,４４７号公報、米国特許５,６３５,１６０号公
報等）。
【０００３】
【化１】
【０００４】これまでに、Ｕ2Ｐ4は結晶としては取得さ
れておらず、凍結乾燥品としてのみ調製されていた（Ｗ
Ｏ９９／０５１５５、実施例１参照）。即ち、これまで
に得られているＵ2Ｐ4の純度は、通常９０％前後と低
く、Ｕ2Ｐ4の合成において生成される副生成物、例えば
ウリジン５'−テトラリン酸（ＵＰ4）、ウリジン５'−
トリリン酸（ＵＴＰ）、ウリジン５'−ジリン酸（ＵＤ
Ｐ）、ウリジン５'−モノリン酸（ＵＭＰ）等のヌクレ
オシド５'−（ポリ）燐酸類、及びＰ1，Ｐ4−ジ（ウリ
ジン５'−）トリホスフェート（Ｕ2Ｐ3）、Ｐ1，Ｐ4−
ジ（ウリジン５'−）ジホスフェート（Ｕ2Ｐ2）等のジ
ヌクレオシドポリ燐酸類が混在していた。特に、ＵＴＰ
等のヌクレオシド５'−（ポリ）燐酸類とＵ2Ｐ4との分
離は難しく、従来精製に使用されていたイオン交換クロ
マトグラフィーだけでは高純度のＵ2Ｐ4を調製すること
は非常に困難なことであった（ＷＯ９９／０５１５５、
Biochimica et Biophysica Acta,438,(1976)p.304-309
）。
れておらず、凍結乾燥品としてのみ調製されていた（Ｗ
Ｏ９９／０５１５５、実施例１参照）。即ち、これまで
に得られているＵ2Ｐ4の純度は、通常９０％前後と低
く、Ｕ2Ｐ4の合成において生成される副生成物、例えば
ウリジン５'−テトラリン酸（ＵＰ4）、ウリジン５'−
トリリン酸（ＵＴＰ）、ウリジン５'−ジリン酸（ＵＤ
Ｐ）、ウリジン５'−モノリン酸（ＵＭＰ）等のヌクレ
オシド５'−（ポリ）燐酸類、及びＰ1，Ｐ4−ジ（ウリ
ジン５'−）トリホスフェート（Ｕ2Ｐ3）、Ｐ1，Ｐ4−
ジ（ウリジン５'−）ジホスフェート（Ｕ2Ｐ2）等のジ
ヌクレオシドポリ燐酸類が混在していた。特に、ＵＴＰ
等のヌクレオシド５'−（ポリ）燐酸類とＵ2Ｐ4との分
離は難しく、従来精製に使用されていたイオン交換クロ
マトグラフィーだけでは高純度のＵ2Ｐ4を調製すること
は非常に困難なことであった（ＷＯ９９／０５１５５、
Biochimica et Biophysica Acta,438,(1976)p.304-309
）。
【０００５】斯かる純度が低い凍結乾燥品は、吸湿しや
すい等の欠点を有することから、Ｕ 2Ｐ4を医薬品として
製剤化する際には湿気に配慮した特別の製造装置を必要
としたり、製剤製造後も厳重な包装を要し、また安定性
が悪いため、有効期限の非常に短い薬剤とならざるを得
ず、高純度の安定結晶体の取得が望まれていた。
すい等の欠点を有することから、Ｕ 2Ｐ4を医薬品として
製剤化する際には湿気に配慮した特別の製造装置を必要
としたり、製剤製造後も厳重な包装を要し、また安定性
が悪いため、有効期限の非常に短い薬剤とならざるを得
ず、高純度の安定結晶体の取得が望まれていた。
【０００６】一方、Ｕ2Ｐ4は、ウリジン５'−モノリン
酸（ＵＭＰ）を出発原料とし、ジフェニルホスホクロリ
デート(ＤＰＣ)等の活性化剤とピロホスフェート（ＰＰ
ｉ）等のリン酸化剤を用いて合成されるが、従来法によ
れば合成収率は約１０％弱と極めて低く（ＷＯ９９／０
５１５５、実施例４Ｂ参照）、到底実用的な方法とはな
り得なかった。従って、高収率で大量合成に適した製造
法の開発が切望されていた。
酸（ＵＭＰ）を出発原料とし、ジフェニルホスホクロリ
デート(ＤＰＣ)等の活性化剤とピロホスフェート（ＰＰ
ｉ）等のリン酸化剤を用いて合成されるが、従来法によ
れば合成収率は約１０％弱と極めて低く（ＷＯ９９／０
５１５５、実施例４Ｂ参照）、到底実用的な方法とはな
り得なかった。従って、高収率で大量合成に適した製造
法の開発が切望されていた。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、医薬
品として製剤化するのに適したＵ2Ｐ4又はその塩の安定
結晶及びその製造法を提供すること、並びにＵ2Ｐ4の大
量合成に適した効率の良い製造法を提供することを目的
とする。
品として製剤化するのに適したＵ2Ｐ4又はその塩の安定
結晶及びその製造法を提供すること、並びにＵ2Ｐ4の大
量合成に適した効率の良い製造法を提供することを目的
とする。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、Ｕ2Ｐ4の
精製法及びＵＭＰを用いたＵ2Ｐ4の合成法に関し鋭意研
究を重ねた結果、陰イオン交換クロマトグラフィーと活
性炭を用いたクロマトグラフィー（活性炭クロマトグラ
フィー）を用いて精製されたＵ2Ｐ4を用いることにより
容易にこれを結晶化できること、及びＵＭＰを出発原料
とし、ＤＰＣとＰＰｉを用いてＵ2Ｐ4又はその塩を製造
する方法において、特定の反応条件を設定することによ
りＵ2Ｐ4の合成収率が格段に向上することを見いだし、
本発明を完成するに至った。
精製法及びＵＭＰを用いたＵ2Ｐ4の合成法に関し鋭意研
究を重ねた結果、陰イオン交換クロマトグラフィーと活
性炭を用いたクロマトグラフィー（活性炭クロマトグラ
フィー）を用いて精製されたＵ2Ｐ4を用いることにより
容易にこれを結晶化できること、及びＵＭＰを出発原料
とし、ＤＰＣとＰＰｉを用いてＵ2Ｐ4又はその塩を製造
する方法において、特定の反応条件を設定することによ
りＵ2Ｐ4の合成収率が格段に向上することを見いだし、
本発明を完成するに至った。
【０００９】即ち本発明は、Ｐ1，Ｐ4−ジ（ウリジン
５'−）テトラホスフェート又はその塩の結晶を提供す
るものである。
５'−）テトラホスフェート又はその塩の結晶を提供す
るものである。
【００１０】さらに本発明は、粗Ｐ1，Ｐ4−ジ（ウリジ
ン５'−）テトラホスフェート又はその塩を陰イオン交
換クロマトグラフィーと活性炭クロマトグラフィーとを
用いて精製し、精製されたＰ1，Ｐ4−ジ（ウリジン５'
−）テトラホスフェート又はその塩溶液に、親水性有機
溶媒を加えて結晶を析出させることを特徴とするＰ1，
Ｐ4−ジ（ウリジン５'−）テトラホスフェート又はその
塩の結晶の製造法を提供するものである。
ン５'−）テトラホスフェート又はその塩を陰イオン交
換クロマトグラフィーと活性炭クロマトグラフィーとを
用いて精製し、精製されたＰ1，Ｐ4−ジ（ウリジン５'
−）テトラホスフェート又はその塩溶液に、親水性有機
溶媒を加えて結晶を析出させることを特徴とするＰ1，
Ｐ4−ジ（ウリジン５'−）テトラホスフェート又はその
塩の結晶の製造法を提供するものである。
【００１１】更にまた本発明は、ウリジン５'−モノリ
ン酸（ＵＭＰ）を出発原料とし、ジフェニルホスホクロ
リデート（ＤＰＣ）とピロホスフェート（ＰＰｉ）を用
いてＰ1，Ｐ4−ジ（ウリジン５'−）テトラホスフェー
ト又はその塩を製造する方法において、下記（ａ）〜
（ｃ）のいずれか１つ以上の処理を行うことを特徴とす
るＰ1，Ｐ4−ジ（ウリジン５'−）テトラホスフェート
又はその塩の製造法を提供するものである。
ン酸（ＵＭＰ）を出発原料とし、ジフェニルホスホクロ
リデート（ＤＰＣ）とピロホスフェート（ＰＰｉ）を用
いてＰ1，Ｐ4−ジ（ウリジン５'−）テトラホスフェー
ト又はその塩を製造する方法において、下記（ａ）〜
（ｃ）のいずれか１つ以上の処理を行うことを特徴とす
るＰ1，Ｐ4−ジ（ウリジン５'−）テトラホスフェート
又はその塩の製造法を提供するものである。
【００１２】（ａ）ＵＭＰジフェニルホスフェート（Ｕ
ＭＰ−ＤＰＰ）とＰＰｉ−有機アルカリ塩を反応させる
工程において、ＵＭＰ−ＤＰＰを複数回に分けて添加す
ること、（ｂ）ＵＭＰ−ＤＰＰとＰＰｉ−有機アルカリ
塩を反応させる工程において、塩基を共存させること、
（ｃ）Ｕ2Ｐ4合成反応後にアルカリ処理すること。
ＭＰ−ＤＰＰ）とＰＰｉ−有機アルカリ塩を反応させる
工程において、ＵＭＰ−ＤＰＰを複数回に分けて添加す
ること、（ｂ）ＵＭＰ−ＤＰＰとＰＰｉ−有機アルカリ
塩を反応させる工程において、塩基を共存させること、
（ｃ）Ｕ2Ｐ4合成反応後にアルカリ処理すること。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明のＵ2Ｐ4又はその塩の結晶
は、粗Ｕ2Ｐ4又はその塩を特定の手段で精製し、精製さ
れたＵ2Ｐ4又はその塩溶液に、親水性有機溶媒を加えて
結晶を析出させることにより得られる。以下、（１）Ｕ
2Ｐ4又はその塩の精製と、（２）Ｕ2Ｐ4又はその塩の結
晶化に分けて説明する。
は、粗Ｕ2Ｐ4又はその塩を特定の手段で精製し、精製さ
れたＵ2Ｐ4又はその塩溶液に、親水性有機溶媒を加えて
結晶を析出させることにより得られる。以下、（１）Ｕ
2Ｐ4又はその塩の精製と、（２）Ｕ2Ｐ4又はその塩の結
晶化に分けて説明する。
【００１４】（１）Ｕ2Ｐ4又はその塩の精製 Ｕ2Ｐ4又はその塩の精製は、陰イオン交換クロマトグラ
フィーと活性炭クロマトグラフィーの２つのクロマトグ
ラフィーを併用することにより行うことができる。両ク
ロマトグラフィ−を用いた精製は何れを先に行ってもよ
いが、最初に陰イオン交換クロマトグラフィーを行い、
次いで活性炭クロマトグラフィーを行うことが、Ｕ2Ｐ4
の純度向上の点から好ましい。
フィーと活性炭クロマトグラフィーの２つのクロマトグ
ラフィーを併用することにより行うことができる。両ク
ロマトグラフィ−を用いた精製は何れを先に行ってもよ
いが、最初に陰イオン交換クロマトグラフィーを行い、
次いで活性炭クロマトグラフィーを行うことが、Ｕ2Ｐ4
の純度向上の点から好ましい。
【００１５】ここで用いられる陰イオン交換樹脂として
は、スチレン系或いはアクリル系樹脂を基材とする樹脂
であればよく、強塩基性陰イオン交換樹脂（例えば、ア
ンバーライトＩＲＡ４０２〔ローム＆ハース社製〕、ダ
イアイオンＰＡ−３１２、ダイアイオンＳＡ−１１Ａ
〔三菱化学社製〕）、又は弱塩基性陰イオン交換樹脂
（例えば、アンバーライトＩＲＡ６７〔ローム＆ハース
社製〕、ダイアイオンＷＡ−３０〔三菱化学社製〕）の
いずれを用いてもかまわない。
は、スチレン系或いはアクリル系樹脂を基材とする樹脂
であればよく、強塩基性陰イオン交換樹脂（例えば、ア
ンバーライトＩＲＡ４０２〔ローム＆ハース社製〕、ダ
イアイオンＰＡ−３１２、ダイアイオンＳＡ−１１Ａ
〔三菱化学社製〕）、又は弱塩基性陰イオン交換樹脂
（例えば、アンバーライトＩＲＡ６７〔ローム＆ハース
社製〕、ダイアイオンＷＡ−３０〔三菱化学社製〕）の
いずれを用いてもかまわない。
【００１６】活性炭としては、破砕状或いは粒状に成形
されたクロマト用活性炭を使用すればよく、例えば和光
純薬工業社、二村化学工業社製等の市販品を使用でき
る。
されたクロマト用活性炭を使用すればよく、例えば和光
純薬工業社、二村化学工業社製等の市販品を使用でき
る。
【００１７】各クロマトグラフィーは、バッチ式、カラ
ム式等いずれの形式であってもよく、カラム式で行う場
合、陰イオン交換カラムクロマトグラフィーの溶出剤と
しては、塩酸等の酸水溶液或いはこれに食塩等を添加し
てイオン強度を高めたもの、活性炭カラムクロマトグラ
フィーの溶出剤としては、水又は水酸化ナトリウム等の
アルカリ水溶液をそれぞれ使用することができる。各溶
出剤の濃度は、０．００１〜１０Ｍの範囲内から好適な
ものを小規模試験により適宜決定すればよい。
ム式等いずれの形式であってもよく、カラム式で行う場
合、陰イオン交換カラムクロマトグラフィーの溶出剤と
しては、塩酸等の酸水溶液或いはこれに食塩等を添加し
てイオン強度を高めたもの、活性炭カラムクロマトグラ
フィーの溶出剤としては、水又は水酸化ナトリウム等の
アルカリ水溶液をそれぞれ使用することができる。各溶
出剤の濃度は、０．００１〜１０Ｍの範囲内から好適な
ものを小規模試験により適宜決定すればよい。
【００１８】（２）Ｕ2Ｐ4又はその塩の結晶化 Ｕ2Ｐ4又はその塩の結晶化は、得られた精製Ｕ2Ｐ4又は
その塩に親水性有機溶媒を加えて結晶を析出させること
により行われる。
その塩に親水性有機溶媒を加えて結晶を析出させること
により行われる。
【００１９】ここで使用できる親水性有機溶媒として
は、メタノール、エタノール等炭素数６以下のアルコー
ル類、アセトン等のケトン類、ジオキサン等のエーテル
類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムア
ミド等のアミド類等を例示することができ、特にアルコ
ール類、好ましくはエタノールが挙げられる。
は、メタノール、エタノール等炭素数６以下のアルコー
ル類、アセトン等のケトン類、ジオキサン等のエーテル
類、アセトニトリル等のニトリル類、ジメチルホルムア
ミド等のアミド類等を例示することができ、特にアルコ
ール類、好ましくはエタノールが挙げられる。
【００２０】より具体的には、精製Ｕ2Ｐ4又はその塩溶
液或いはこれを濃縮して得られるスラリー液に、所望に
よりｐＨを６〜９に調整後、６０℃以下の温度条件下で
親水性有機溶媒を添加し、結晶を析出させることにより
Ｕ2Ｐ4の安定結晶を得ることができる。
液或いはこれを濃縮して得られるスラリー液に、所望に
よりｐＨを６〜９に調整後、６０℃以下の温度条件下で
親水性有機溶媒を添加し、結晶を析出させることにより
Ｕ2Ｐ4の安定結晶を得ることができる。
【００２１】かくして得られた本発明のＵ2Ｐ4結晶は少
なくとも、Ｕ2Ｐ4が９５％以上、その他の類縁化合
物が５％以下、の純度を有するものである。
なくとも、Ｕ2Ｐ4が９５％以上、その他の類縁化合
物が５％以下、の純度を有するものである。
【００２２】ここで、その他の類縁化合物としては、Ｕ
Ｐ4、ＵＴＰ、ＵＤＰ、ＵＭＰ等のヌクレオシド５'−
（ポリ）燐酸類、及びＵ2Ｐ3、Ｕ2Ｐ2等のジヌクレオシ
ドポリ燐酸類を意味する。
Ｐ4、ＵＴＰ、ＵＤＰ、ＵＭＰ等のヌクレオシド５'−
（ポリ）燐酸類、及びＵ2Ｐ3、Ｕ2Ｐ2等のジヌクレオシ
ドポリ燐酸類を意味する。
【００２３】このようなＵ2Ｐ4結晶の中でも更に、Ｕ
2Ｐ4が９７％以上、ＵＤＰが１％以下、ＵＴＰが１
％以下、の純度を有するものが好ましく、特にＵ2Ｐ4
が９８％以上、ＵＤＰが０．５％以下、ＵＴＰが
０．５％以下、の純度を有するものが好ましい。
2Ｐ4が９７％以上、ＵＤＰが１％以下、ＵＴＰが１
％以下、の純度を有するものが好ましく、特にＵ2Ｐ4
が９８％以上、ＵＤＰが０．５％以下、ＵＴＰが
０．５％以下、の純度を有するものが好ましい。
【００２４】このような高純度のＵ2Ｐ4結晶は、塩、水
和物又は含水塩の形態であってもよく、塩としてはナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩等の薬学的に許容される塩が例示される。塩の置
換数は、１〜４個の金属が置換したものが挙げられる。
和物又は含水塩の形態であってもよく、塩としてはナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム
塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニ
ウム塩等の薬学的に許容される塩が例示される。塩の置
換数は、１〜４個の金属が置換したものが挙げられる。
【００２５】また、水和物としてはＵ2Ｐ4１分子に対し
３〜８分子の水が結合又は付着したものが例示される。
さらに、含水塩としては、例えばＵ2Ｐ4結晶のアルカリ
金属塩１分子に３〜８分子の水分子が結合又は付着した
ものを挙げることができる。
３〜８分子の水が結合又は付着したものが例示される。
さらに、含水塩としては、例えばＵ2Ｐ4結晶のアルカリ
金属塩１分子に３〜８分子の水分子が結合又は付着した
ものを挙げることができる。
【００２６】Ｕ2Ｐ4塩結晶の好ましい例としては、例え
ばＵ2Ｐ4・４Ｎａ結晶又はその水和物が例示される。こ
のＵ2Ｐ4・４Ｎａ結晶は、高温、多湿条件下で安定で、
水分含量は５〜１５重量％で安定化し、吸湿性を示さな
い、という物性を有することから取り扱い易く、従来の
凍結乾燥品と比べて極めて有用なものである。
ばＵ2Ｐ4・４Ｎａ結晶又はその水和物が例示される。こ
のＵ2Ｐ4・４Ｎａ結晶は、高温、多湿条件下で安定で、
水分含量は５〜１５重量％で安定化し、吸湿性を示さな
い、という物性を有することから取り扱い易く、従来の
凍結乾燥品と比べて極めて有用なものである。
【００２７】斯かるＵ2Ｐ4・４Ｎａ結晶は、当然のこと
ながら上述したように９５％以上の純度を有し、その他
の類縁化合物総量が５％以下である。また、上述と同様
に、Ｕ2Ｐ4が９７％以上、ＵＤＰが１％以下、Ｕ
ＴＰが１％以下、の純度を有するもの、及びＵ2Ｐ4が
９８％以上、ＵＤＰが０．５％以下、ＵＴＰが０．
５％以下、の純度を有するものを好ましい例として挙げ
ることができる。
ながら上述したように９５％以上の純度を有し、その他
の類縁化合物総量が５％以下である。また、上述と同様
に、Ｕ2Ｐ4が９７％以上、ＵＤＰが１％以下、Ｕ
ＴＰが１％以下、の純度を有するもの、及びＵ2Ｐ4が
９８％以上、ＵＤＰが０．５％以下、ＵＴＰが０．
５％以下、の純度を有するものを好ましい例として挙げ
ることができる。
【００２８】尚、本発明のＵ2Ｐ4又はその塩の結晶には
互変異性体も包含されうる。本発明のＵ2Ｐ4又はその塩
の結晶は、必要により減圧乾燥、通風乾燥、加熱乾燥等
の通常の方法により乾燥後、容器（ビン、袋、カン、ア
ンプル等）に充填する。容器における封入状態は、開
放、密閉、気密、密封のいずれの状態であってもよい
が、保存安定性を維持する観点から開放状態でない方が
好ましい。
互変異性体も包含されうる。本発明のＵ2Ｐ4又はその塩
の結晶は、必要により減圧乾燥、通風乾燥、加熱乾燥等
の通常の方法により乾燥後、容器（ビン、袋、カン、ア
ンプル等）に充填する。容器における封入状態は、開
放、密閉、気密、密封のいずれの状態であってもよい
が、保存安定性を維持する観点から開放状態でない方が
好ましい。
【００２９】次にＵ2Ｐ4の効率的合成法について説明す
る。従来、Ｕ2Ｐ4又はその塩の主たる合成は、ウリジン
５'−モノリン酸（ＵＭＰ）を出発原料とし、これをジ
フェニルホスホクロリデート（ＤＰＣ）等の活性化剤を
用いて活性体とし、これにピロホスフェート（ＰＰｉ）
等のリン酸化剤を反応させることにより行われている。
具体的にはＵＭＰのトリブチルアミン塩に、ＤＰＣとト
リブチルアミンを加え、活性化体であるＵＭＰジフェニ
ルホスフェート（ＵＭＰ−ＤＰＰ）を得、これとトリブ
チルアミンピロホスフェート（ＴＢＡ−ＰＰｉ）を反応
させることにより、約９．６％の収率でＵ2Ｐ4又はその
塩を得ていた（ＷＯ９９／０５１５５、実施例４Ｂ参
照）。
る。従来、Ｕ2Ｐ4又はその塩の主たる合成は、ウリジン
５'−モノリン酸（ＵＭＰ）を出発原料とし、これをジ
フェニルホスホクロリデート（ＤＰＣ）等の活性化剤を
用いて活性体とし、これにピロホスフェート（ＰＰｉ）
等のリン酸化剤を反応させることにより行われている。
具体的にはＵＭＰのトリブチルアミン塩に、ＤＰＣとト
リブチルアミンを加え、活性化体であるＵＭＰジフェニ
ルホスフェート（ＵＭＰ−ＤＰＰ）を得、これとトリブ
チルアミンピロホスフェート（ＴＢＡ−ＰＰｉ）を反応
させることにより、約９．６％の収率でＵ2Ｐ4又はその
塩を得ていた（ＷＯ９９／０５１５５、実施例４Ｂ参
照）。
【００３０】本発明方法は、斯かる従来法のＵＭＰ−Ｄ
ＰＰとＰＰｉ−有機アルカリ塩とを反応させる工程にお
いて、（ａ）ＵＭＰ−ＤＰＰを複数回に分けて添加する
こと、（ｂ）塩基を共存させること、及び（ｃ）Ｕ2Ｐ4
合成反応後にアルカリ処理すること、のいずれか或いは
二種以上を組み合わせることを特徴とするものである。
ＰＰとＰＰｉ−有機アルカリ塩とを反応させる工程にお
いて、（ａ）ＵＭＰ−ＤＰＰを複数回に分けて添加する
こと、（ｂ）塩基を共存させること、及び（ｃ）Ｕ2Ｐ4
合成反応後にアルカリ処理すること、のいずれか或いは
二種以上を組み合わせることを特徴とするものである。
【００３１】ここで、「（ａ）ＵＭＰ−ＤＰＰを複数回
に分けて添加する」とは、ＰＰｉ−有機アルカリ塩の２
倍モル必要とされるＵＭＰ−ＤＰＰを、必要量を一度に
反応させるのではなく、複数回に分けて添加するもので
ある。例えば、最初にＰＰｉ−有機アルカリ塩と等モル
のＵＭＰ−ＤＰＰ反応させた後、続けてＰＰｉ−有機ア
ルカリ塩と等モルのＵＭＰ−ＤＰＰを添加して反応させ
る如きである。ＵＭＰ−ＤＰＰの添加回数は特に限定さ
れるものではないが、２〜３回に分けて行うことが収率
向上の点から好ましい。
に分けて添加する」とは、ＰＰｉ−有機アルカリ塩の２
倍モル必要とされるＵＭＰ−ＤＰＰを、必要量を一度に
反応させるのではなく、複数回に分けて添加するもので
ある。例えば、最初にＰＰｉ−有機アルカリ塩と等モル
のＵＭＰ−ＤＰＰ反応させた後、続けてＰＰｉ−有機ア
ルカリ塩と等モルのＵＭＰ−ＤＰＰを添加して反応させ
る如きである。ＵＭＰ−ＤＰＰの添加回数は特に限定さ
れるものではないが、２〜３回に分けて行うことが収率
向上の点から好ましい。
【００３２】尚、ここでいうＰＰｉ−有機アルカリ塩と
しては、ＰＰｉのヘキシルアミン塩、ジブチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩等が挙げ
られ、ＵＭＰ−ＤＰＰとの反応は、斯かるＰＰｉ−有機
アルカリ塩をＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ホルムアミド等のアミ
ド系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の環状エ
ーテル系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジメチルイ
ミダゾリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル等の単独又は混合溶
媒に溶解し、これにＵＭＰ−ＤＰＰを添加し、室温で３
０分〜５時間程度反応させることにより行うことができ
る。
しては、ＰＰｉのヘキシルアミン塩、ジブチルアミン
塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩等が挙げ
られ、ＵＭＰ−ＤＰＰとの反応は、斯かるＰＰｉ−有機
アルカリ塩をＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ホルムアミド等のアミ
ド系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の環状エ
ーテル系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジメチルイ
ミダゾリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル等の単独又は混合溶
媒に溶解し、これにＵＭＰ−ＤＰＰを添加し、室温で３
０分〜５時間程度反応させることにより行うことができ
る。
【００３３】また、「（ｂ）塩基を共存させる」とは、
上記ＰＰｉ−有機アルカリ塩とＵＭＰ−ＤＰＰの反応を
任意の塩基を共存させて反応させることをいい、斯かる
塩基としては、例えばピリジン、２，６−ルチジン，
２，４−ルチジン、２−，４−，または６−ピコリン、
２，４−ジメチルアミノピリジン、コリジン等のピリジ
ン系塩基等が挙げられ、特にピリジンが好ましい。尚、
斯かる塩基が反応溶媒を兼用している場合も本発明の塩
基に包含される。また、塩基の濃度は特に制限されず、
ＵＭＰに対して６当量以上、望ましくは１８当量以上を
添加するのが好ましい。
上記ＰＰｉ−有機アルカリ塩とＵＭＰ−ＤＰＰの反応を
任意の塩基を共存させて反応させることをいい、斯かる
塩基としては、例えばピリジン、２，６−ルチジン，
２，４−ルチジン、２−，４−，または６−ピコリン、
２，４−ジメチルアミノピリジン、コリジン等のピリジ
ン系塩基等が挙げられ、特にピリジンが好ましい。尚、
斯かる塩基が反応溶媒を兼用している場合も本発明の塩
基に包含される。また、塩基の濃度は特に制限されず、
ＵＭＰに対して６当量以上、望ましくは１８当量以上を
添加するのが好ましい。
【００３４】更に「（ｃ）Ｕ2Ｐ4合成反応後にアルカリ
処理する」とは、Ｕ2Ｐ4合成液を水でクエンチ後、水酸
化ナトリウム、アンモニア、水酸化カリウム、ピリジ
ン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム等の有機又は無
機のアルカリ溶液を用いて処理することをいう。斯かる
処理を行うことで、クエンチ後そのまま精製していた従
来法に比べＵ2Ｐ4の単離収率を一層向上させることが可
能となる。
処理する」とは、Ｕ2Ｐ4合成液を水でクエンチ後、水酸
化ナトリウム、アンモニア、水酸化カリウム、ピリジ
ン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム等の有機又は無
機のアルカリ溶液を用いて処理することをいう。斯かる
処理を行うことで、クエンチ後そのまま精製していた従
来法に比べＵ2Ｐ4の単離収率を一層向上させることが可
能となる。
【００３５】斯かるアルカリ処理は、水でクエンチ後の
Ｕ2Ｐ4合成液にアルカリをｐＨ８〜１３、好ましくは１
０〜１２程度になるように添加し、室温で１０分〜５時
間程度反応させることにより行われる。
Ｕ2Ｐ4合成液にアルカリをｐＨ８〜１３、好ましくは１
０〜１２程度になるように添加し、室温で１０分〜５時
間程度反応させることにより行われる。
【００３６】尚、ＵＭＰからＵＭＰ−ＤＰＰの合成は、
従来法が適用でき、例えば、常法により調製したＵＭＰ
トリブチルアミン塩等のＵＭＰトリアルキルアミン塩を
ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）等のアミド
系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の環状エー
テル系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジメチルイミ
ダゾリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の単独
又は混合溶媒に溶解し、ＤＰＣと必要によりトリアルキ
ルアミンを加え、室温で３０分〜５時間程度反応させて
活性化体であるＵＭＰ−ＤＰＰを合成することができ
る。
従来法が適用でき、例えば、常法により調製したＵＭＰ
トリブチルアミン塩等のＵＭＰトリアルキルアミン塩を
ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）等のアミド
系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の環状エー
テル系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジメチルイミ
ダゾリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の単独
又は混合溶媒に溶解し、ＤＰＣと必要によりトリアルキ
ルアミンを加え、室温で３０分〜５時間程度反応させて
活性化体であるＵＭＰ−ＤＰＰを合成することができ
る。
【００３７】
【実施例】以下、実施例を示し本発明を具体的に説明す
る。
る。
【００３８】実施例１ Ｕ2Ｐ4又はその塩の合成 （１）塩基の効果 脱水したウリジン５'−モノリン酸のトリブチルアミン
塩（ＵＭＰ−ＴＢＡ）（６．２ｍｍｏｌ）にＤＭＡＣ８
ｍＬを加えて撹拌しながらＤＰＣ１．７ｍＬを滴下し
た。室温下で１時間反応させてＵＭＰ−ＤＰＰを生成さ
せた後、ＴＢＡ７．６ｍＬを加え、更に１０分間撹拌し
た。別途、脱水したＴＥＡ−ＰＰｉ（３．０ｍｍｏｌ）
をピリジン１．７ｍＬに溶解しておき、ＵＭＰ−ＤＰＰ
反応液に添加した。室温下で３時間撹拌した後、水を加
えて反応を停止した。得られた液をＨＰＬＣ（２６２ｎ
ｍ）で分析した結果、収率１８．３％で目的とするＵ2
Ｐ4を得た。
塩（ＵＭＰ−ＴＢＡ）（６．２ｍｍｏｌ）にＤＭＡＣ８
ｍＬを加えて撹拌しながらＤＰＣ１．７ｍＬを滴下し
た。室温下で１時間反応させてＵＭＰ−ＤＰＰを生成さ
せた後、ＴＢＡ７．６ｍＬを加え、更に１０分間撹拌し
た。別途、脱水したＴＥＡ−ＰＰｉ（３．０ｍｍｏｌ）
をピリジン１．７ｍＬに溶解しておき、ＵＭＰ−ＤＰＰ
反応液に添加した。室温下で３時間撹拌した後、水を加
えて反応を停止した。得られた液をＨＰＬＣ（２６２ｎ
ｍ）で分析した結果、収率１８．３％で目的とするＵ2
Ｐ4を得た。
【００３９】この結果より、ＵＭＰ−ＤＰＰとＴＥＡ−
ＰＰｉとの反応を塩基（ピリジン）共存下で行なうこと
により、従来法の約２倍弱の収率でＵ２Ｐ４を合成でき
ることが明らかとなった。
ＰＰｉとの反応を塩基（ピリジン）共存下で行なうこと
により、従来法の約２倍弱の収率でＵ２Ｐ４を合成でき
ることが明らかとなった。
【００４０】（２）塩基とアルカリ処理の併用効果 脱水したウリジン５'−モノリン酸のトリブチルアミン
塩（ＵＭＰ−ＴＢＡ）（６．２ｍｍｏｌ）にＤＭＡＣ８
ｍＬを加えて撹拌しながらＤＰＣ１．７ｍＬを滴下し
た。室温下で１時間反応させてＵＭＰ−ＤＰＰを生成さ
せた後、ＴＢＡ７．６ｍＬを加え、更に１０分間撹拌し
た。別途、脱水したＴＥＡ−ＰＰｉ（３．０ｍｍｏｌ）
をピリジン１．７ｍＬに溶解しておき、ＵＭＰ−ＤＰＰ
反応液に添加した。室温下で３時間撹拌した後、水を加
えて反応を停止した。反応液に３０％水酸化ナトリウム
溶液を加えてｐＨ１１．０に調整し、一晩放置した。得
られた液をＨＰＬＣ（２６２ｎｍ）で分析した結果、収
率２９．７％で目的とするＵ 2Ｐ4を得た。
塩（ＵＭＰ−ＴＢＡ）（６．２ｍｍｏｌ）にＤＭＡＣ８
ｍＬを加えて撹拌しながらＤＰＣ１．７ｍＬを滴下し
た。室温下で１時間反応させてＵＭＰ−ＤＰＰを生成さ
せた後、ＴＢＡ７．６ｍＬを加え、更に１０分間撹拌し
た。別途、脱水したＴＥＡ−ＰＰｉ（３．０ｍｍｏｌ）
をピリジン１．７ｍＬに溶解しておき、ＵＭＰ−ＤＰＰ
反応液に添加した。室温下で３時間撹拌した後、水を加
えて反応を停止した。反応液に３０％水酸化ナトリウム
溶液を加えてｐＨ１１．０に調整し、一晩放置した。得
られた液をＨＰＬＣ（２６２ｎｍ）で分析した結果、収
率２９．７％で目的とするＵ 2Ｐ4を得た。
【００４１】この結果より、ＵＭＰ−ＤＰＰとＴＥＡ−
ＰＰｉとの反応を塩基（ピリジン）共存下で行ない、さ
らにアルカリ処理を施すことで、従来法の約３倍の収率
でＵ 2Ｐ4を合成できることが明らかとなった。
ＰＰｉとの反応を塩基（ピリジン）共存下で行ない、さ
らにアルカリ処理を施すことで、従来法の約３倍の収率
でＵ 2Ｐ4を合成できることが明らかとなった。
【００４２】（３）塩基とＵＭＰ−ＤＰＰ複数回添加効
果 脱水したピロリン酸のトリエチルアミン塩（ＴＥＡ−Ｐ
Ｐｉ）（６ｍｍｏｌ）、フォルムアミド１．５ｍＬ及び
ピリジン１．５ｍＬを加えて撹拌した。一方、別の容器
に脱水したウリジン５'−モノリン酸のトリブチルアミ
ン塩（ＵＭＰ−ＴＢＡ）（１２ｍｍｏｌ）にＤＭＡＣ
４．３ｍＬ、ジオキサン４．８ｍＬ及びトリブチルアミ
ン（ＴＢＡ）５．８ｍＬを加えて撹拌し、その後ＤＰＣ
２．５ｍＬを滴下し室温下で更に一時間撹拌してＵＭＰ
−ＤＰＰを生成させた。ＴＥＡ−ＰＰｉの入った容器に
ＵＭＰ−ＤＰＰ溶液の半分量を滴下し、室温下で１時間
反応させた。再度、ピリジンを１．５ｍＬ添加した後、
残りのＵＭＰ−ＤＰＰ溶液を滴下した。更に室温下で一
時間反応させた後、水を加えて反応を停止した。得られ
た液をＨＰＬＣ（２６２ｎｍ）で分析した結果、収率２
９．５％で目的とするＵ2Ｐ4を得た。
果 脱水したピロリン酸のトリエチルアミン塩（ＴＥＡ−Ｐ
Ｐｉ）（６ｍｍｏｌ）、フォルムアミド１．５ｍＬ及び
ピリジン１．５ｍＬを加えて撹拌した。一方、別の容器
に脱水したウリジン５'−モノリン酸のトリブチルアミ
ン塩（ＵＭＰ−ＴＢＡ）（１２ｍｍｏｌ）にＤＭＡＣ
４．３ｍＬ、ジオキサン４．８ｍＬ及びトリブチルアミ
ン（ＴＢＡ）５．８ｍＬを加えて撹拌し、その後ＤＰＣ
２．５ｍＬを滴下し室温下で更に一時間撹拌してＵＭＰ
−ＤＰＰを生成させた。ＴＥＡ−ＰＰｉの入った容器に
ＵＭＰ−ＤＰＰ溶液の半分量を滴下し、室温下で１時間
反応させた。再度、ピリジンを１．５ｍＬ添加した後、
残りのＵＭＰ−ＤＰＰ溶液を滴下した。更に室温下で一
時間反応させた後、水を加えて反応を停止した。得られ
た液をＨＰＬＣ（２６２ｎｍ）で分析した結果、収率２
９．５％で目的とするＵ2Ｐ4を得た。
【００４３】この結果より、ＵＭＰ−ＤＰＰの添加を２
回に分けて行なうことと、ＵＭＰ−ＤＰＰとＴＥＡ−Ｐ
Ｐｉとの反応を塩基（ピリジン）共存下で行なうことに
より、従来法の約３倍弱の収率でＵ2Ｐ4を合成できるこ
とが明らかとなった。また、上記（１）と比較すると、
ＵＭＰ−ＤＰＰの添加を２回に分けて行なうことによ
り、１８．３％の収率が上記のように収率２９．５％に
なり、収率が約１．６倍向上することが明らかとなっ
た。
回に分けて行なうことと、ＵＭＰ−ＤＰＰとＴＥＡ−Ｐ
Ｐｉとの反応を塩基（ピリジン）共存下で行なうことに
より、従来法の約３倍弱の収率でＵ2Ｐ4を合成できるこ
とが明らかとなった。また、上記（１）と比較すると、
ＵＭＰ−ＤＰＰの添加を２回に分けて行なうことによ
り、１８．３％の収率が上記のように収率２９．５％に
なり、収率が約１．６倍向上することが明らかとなっ
た。
【００４４】（４）アルカリ処理の効果 脱水したピロリン酸のトリエチルアミン塩（ＴＥＡ−Ｐ
Ｐｉ）（６ｍｍｏｌ）、フォルムアミド１．５ｍＬ及び
ピリジン１．５ｍＬを加えて撹拌した。一方、別の容器
に脱水したウリジン５'−モノリン酸のトリブチルアミ
ン塩（ＵＭＰ−ＴＢＡ）（１２ｍｍｏｌ）にＤＭＡＣ
４．３ｍＬ、ジオキサン４．８ｍＬ及びトリブチルアミ
ン（ＴＢＡ）５．８ｍＬを加えて撹拌し、その後ＤＰＣ
２．５ｍＬを滴下し室温下で更に一時間撹拌してＵＭＰ
−ＤＰＰを生成させた。ＴＥＡ−ＰＰｉの入った容器に
ＵＭＰ−ＤＰＰ溶液の半分量を滴下し、室温下で１時間
反応させた。再度、ピリジンを１．５ｍＬ添加した後、
残りのＵＭＰ−ＤＰＰ溶液を滴下した。更に室温下で一
時間反応させた後、水を加えて反応を停止した。反応液
に３０％水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ１１．０に
調整し、一晩放置した。得られた液をＨＰＬＣ（２６２
ｎｍ）で分析した結果、収率３２．２％で目的とするＵ
2Ｐ4を得た。
Ｐｉ）（６ｍｍｏｌ）、フォルムアミド１．５ｍＬ及び
ピリジン１．５ｍＬを加えて撹拌した。一方、別の容器
に脱水したウリジン５'−モノリン酸のトリブチルアミ
ン塩（ＵＭＰ−ＴＢＡ）（１２ｍｍｏｌ）にＤＭＡＣ
４．３ｍＬ、ジオキサン４．８ｍＬ及びトリブチルアミ
ン（ＴＢＡ）５．８ｍＬを加えて撹拌し、その後ＤＰＣ
２．５ｍＬを滴下し室温下で更に一時間撹拌してＵＭＰ
−ＤＰＰを生成させた。ＴＥＡ−ＰＰｉの入った容器に
ＵＭＰ−ＤＰＰ溶液の半分量を滴下し、室温下で１時間
反応させた。再度、ピリジンを１．５ｍＬ添加した後、
残りのＵＭＰ−ＤＰＰ溶液を滴下した。更に室温下で一
時間反応させた後、水を加えて反応を停止した。反応液
に３０％水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ１１．０に
調整し、一晩放置した。得られた液をＨＰＬＣ（２６２
ｎｍ）で分析した結果、収率３２．２％で目的とするＵ
2Ｐ4を得た。
【００４５】上記（３）と比較すると、アルカリ処理を
追加することにより、２９．５％の収率が上記のように
収率３２．２％になり、収率が約１割向上することが明
らかとなった。
追加することにより、２９．５％の収率が上記のように
収率３２．２％になり、収率が約１割向上することが明
らかとなった。
【００４６】実施例２ Ｕ2Ｐ4・４Ｎａ結晶の製造 脱水したピロリン酸のトリエチルアミン塩（ＴＥＡ−Ｐ
Ｐｉ）（４０．５ｍｍｏｌ）、フォルムアミド１０ｍＬ
及びピリジン１５ｍＬを加えて撹拌した。一方、別の容
器に脱水したウリジン５' −モノリン酸のトリブチルア
ミン塩（ＵＭＰ−ＴＢＡ）（８０ｍｍｏｌ）にＤＭＡＣ
５０ｍＬ、ジオキサン３４ｍＬ及びトリブチルアミン
（ＴＢＡ）３０ｍＬを加えて撹拌し、その後、ＤＰＣ１
７．８ｍＬを滴下し室温下で更に一時間撹拌してＵＭＰ
−ＤＰＰを生成させた。ＴＥＡ−ＰＰｉの入った容器に
ＵＭＰ−ＤＰＰ溶液の半分量を滴下し、室温下で１時間
反応させた。再度、ピリジンを１５ｍＬと４−ジメチル
アミノピリジン（ＤＭＡＰ）５０ｍｇを添加した後、残
りのＵＭＰ−ＤＰＰ溶液を滴下した。更に室温下で二時
間反応させた後、水を加えて反応を停止した。合成液を
７００ｍＬまで水で希釈した後、水酸化ナトリウム溶液
を用いてｐＨを１０に調整した。２００ｍＬ程度まで濃
縮した後、撹拌しながらエタノール２５０ｍＬを添加し
た。４℃で一晩静置した後、上澄みをデカントにより除
去した。得られた液を水で２５０ｍＬまで希釈し、ＨＰ
ＬＣ（２６２ｎｍ）で分析した結果、収率３０．０％で
Ｕ2Ｐ4を得た。
Ｐｉ）（４０．５ｍｍｏｌ）、フォルムアミド１０ｍＬ
及びピリジン１５ｍＬを加えて撹拌した。一方、別の容
器に脱水したウリジン５' −モノリン酸のトリブチルア
ミン塩（ＵＭＰ−ＴＢＡ）（８０ｍｍｏｌ）にＤＭＡＣ
５０ｍＬ、ジオキサン３４ｍＬ及びトリブチルアミン
（ＴＢＡ）３０ｍＬを加えて撹拌し、その後、ＤＰＣ１
７．８ｍＬを滴下し室温下で更に一時間撹拌してＵＭＰ
−ＤＰＰを生成させた。ＴＥＡ−ＰＰｉの入った容器に
ＵＭＰ−ＤＰＰ溶液の半分量を滴下し、室温下で１時間
反応させた。再度、ピリジンを１５ｍＬと４−ジメチル
アミノピリジン（ＤＭＡＰ）５０ｍｇを添加した後、残
りのＵＭＰ−ＤＰＰ溶液を滴下した。更に室温下で二時
間反応させた後、水を加えて反応を停止した。合成液を
７００ｍＬまで水で希釈した後、水酸化ナトリウム溶液
を用いてｐＨを１０に調整した。２００ｍＬ程度まで濃
縮した後、撹拌しながらエタノール２５０ｍＬを添加し
た。４℃で一晩静置した後、上澄みをデカントにより除
去した。得られた液を水で２５０ｍＬまで希釈し、ＨＰ
ＬＣ（２６２ｎｍ）で分析した結果、収率３０．０％で
Ｕ2Ｐ4を得た。
【００４７】上記反応液１１０ｍＬを水で２０００ｍＬ
まで希釈し、弱陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ
Ａ−６７）（Ｃｌ型）２００ｍＬにかけた。水洗後、副
生成物を０．１８Ｍ塩酸で溶出し、０．３５Ｍの食塩を
含む０．００５Ｍ塩酸溶液で目的とするＵ2Ｐ4を溶出し
た（回収率８２．７％）。
まで希釈し、弱陰イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ
Ａ−６７）（Ｃｌ型）２００ｍＬにかけた。水洗後、副
生成物を０．１８Ｍ塩酸で溶出し、０．３５Ｍの食塩を
含む０．００５Ｍ塩酸溶液で目的とするＵ2Ｐ4を溶出し
た（回収率８２．７％）。
【００４８】得られた溶出液を水酸化ナトリウム溶液で
ｐＨ２．５に調整した。その後、活性炭カラム（太閤Ｓ
ＧＰ）４００ｍＬにかけ、水洗した後、０．０５Ｍ水酸
化ナトリウム溶液で溶出した（回収率８４．９％）。溶
出液のｐＨを７．６に調整した後、３８ｍＬまで濃縮し
た。濃縮液にエタノール５７ｍＬを加えて結晶化し、
３．１ｇのＵ2Ｐ4・４Ｎａ結晶（水分７．８％）を得た
（単離収率１８．４％）。
ｐＨ２．５に調整した。その後、活性炭カラム（太閤Ｓ
ＧＰ）４００ｍＬにかけ、水洗した後、０．０５Ｍ水酸
化ナトリウム溶液で溶出した（回収率８４．９％）。溶
出液のｐＨを７．６に調整した後、３８ｍＬまで濃縮し
た。濃縮液にエタノール５７ｍＬを加えて結晶化し、
３．１ｇのＵ2Ｐ4・４Ｎａ結晶（水分７．８％）を得た
（単離収率１８．４％）。
【００４９】〔Ｕ2Ｐ4・４Ｎａ結晶の物性〕実施例２で
調製したＵ2Ｐ4・４Ｎａ結晶を約６０℃で約４時間通風
乾燥後、機器分析等に供した。また、ＷＯ９９／０５１
５５の実施例１記載の方法と同じ方法でＵ2Ｐ4・４Ｎａ
の凍結乾燥品を調製し、結晶品との物性を比較した。
調製したＵ2Ｐ4・４Ｎａ結晶を約６０℃で約４時間通風
乾燥後、機器分析等に供した。また、ＷＯ９９／０５１
５５の実施例１記載の方法と同じ方法でＵ2Ｐ4・４Ｎａ
の凍結乾燥品を調製し、結晶品との物性を比較した。
【００５０】（１）機器分析 純度検定 実施例２で得られたＵ2Ｐ4・４Ｎａ結晶及び各クロマト
グラフィー処理による精製後のＵ2Ｐ4画分の純度を高速
液体クロマトグラフィー法で分析した結果を表１に示
す。なお、高速液体クロマトグラフィー法は、以下の条
件で行った。 カラム：ＨＩＴＡＣＨＩＧＥＬ＃3013−Ｎ（日立計測器
サービス株式会社製） 溶出液：10％ＣＨ3ＣＮ、0.18M ＮＨ4Ｃｌ、0.03ＭＫＨ
2ＰＯ4、0.03ＭＫ2ＨＰＯ4 検出法：ＵＶ２６２ｎｍによる検出
グラフィー処理による精製後のＵ2Ｐ4画分の純度を高速
液体クロマトグラフィー法で分析した結果を表１に示
す。なお、高速液体クロマトグラフィー法は、以下の条
件で行った。 カラム：ＨＩＴＡＣＨＩＧＥＬ＃3013−Ｎ（日立計測器
サービス株式会社製） 溶出液：10％ＣＨ3ＣＮ、0.18M ＮＨ4Ｃｌ、0.03ＭＫＨ
2ＰＯ4、0.03ＭＫ2ＨＰＯ4 検出法：ＵＶ２６２ｎｍによる検出
【００５１】
【表１】
【００５２】水分 カールフィッシャー法により測定した結果、乾燥の程度
により変動するものの、５〜１５重量％の水分で安定化
し、計算によりＵ2Ｐ4１分子に対し３〜８分子の水分子
が結合又は付着していることが明らかとなった。
により変動するものの、５〜１５重量％の水分で安定化
し、計算によりＵ2Ｐ4１分子に対し３〜８分子の水分子
が結合又は付着していることが明らかとなった。
【００５３】融点 常法により融点を測定した結果、分解点は約２２３℃で
あった。なお、凍結乾燥品の分解点は約２２０℃であ
る。
あった。なお、凍結乾燥品の分解点は約２２０℃であ
る。
【００５４】Ｘ線回析 理学電機製Ｘ線回折装置ＲＩＮＴ２５００Ｖ型を用い、
下記の測定条件で測定したＸ線回折スペクトルを図１
に、そのピークデータを表２に示す。
下記の測定条件で測定したＸ線回折スペクトルを図１
に、そのピークデータを表２に示す。
【００５５】（測定条件） Ｘ線管球：Ｃｕ−Ｋα Ｘ線出力：５０ｋＶ−３００ｍＡ 走査速度：４．０°／分 走査間隔：０．０２° 測角範囲：２〜４０° スリット：ＤＳ−０．５°，ＲＳ−０．１５ｍｍ，ＳＳ
−０．５° 前処理 ：メノウ乳鉢にて粉砕
−０．５° 前処理 ：メノウ乳鉢にて粉砕
【００５６】
【表２】
【００５７】なお、図１及び表２はＵ2Ｐ4・４Ｎａ結晶
の８水和物のデータである。また、参考として凍結乾燥
品のＸ線回折スペクトルを図２に示す。
の８水和物のデータである。また、参考として凍結乾燥
品のＸ線回折スペクトルを図２に示す。
【００５８】吸湿性 水分約１４％のＵ2Ｐ4・４Ｎａ結晶（８水和物）を
（ア）温度２５℃、相対湿度５７％、（イ）温度２５
℃、相対湿度７５％、（ウ）温度４０℃、相対湿度７５
％のそれぞれの条件下で９日間保存した場合、分解、重
量変化とも観察されず、安定で吸湿性を有しないことが
確認された。また、水分約８％のＵ2Ｐ4・４Ｎａ結晶
（４水和物）を温度４０℃、相対湿度７５％の条件下で
９日間保存した場合、水分含量が１４〜１５％まで増加
したが、それ以上の増加は観察されず、安定化した。こ
れに対し、凍結乾燥品（初発水分含量：約１％）を温度
４０℃、相対湿度７５％の条件下で９日間保存すると、
水分含量が徐々に増加し、７日目には潮解し、どろどろ
の状態となった。
（ア）温度２５℃、相対湿度５７％、（イ）温度２５
℃、相対湿度７５％、（ウ）温度４０℃、相対湿度７５
％のそれぞれの条件下で９日間保存した場合、分解、重
量変化とも観察されず、安定で吸湿性を有しないことが
確認された。また、水分約８％のＵ2Ｐ4・４Ｎａ結晶
（４水和物）を温度４０℃、相対湿度７５％の条件下で
９日間保存した場合、水分含量が１４〜１５％まで増加
したが、それ以上の増加は観察されず、安定化した。こ
れに対し、凍結乾燥品（初発水分含量：約１％）を温度
４０℃、相対湿度７５％の条件下で９日間保存すると、
水分含量が徐々に増加し、７日目には潮解し、どろどろ
の状態となった。
【００５９】安定性 Ｕ2Ｐ4・４Ｎａ結晶（８水和物）と凍結乾燥品をビンに
密封し、６０℃で１３日間保存した（加速試験）。その
結果、結晶品の分解は全く観察されなかったが、凍結乾
燥品は約１．４％のＵ2Ｐ4・４Ｎａ純度の減少が観察さ
れ、一部が分解していることが明らかであった。
密封し、６０℃で１３日間保存した（加速試験）。その
結果、結晶品の分解は全く観察されなかったが、凍結乾
燥品は約１．４％のＵ2Ｐ4・４Ｎａ純度の減少が観察さ
れ、一部が分解していることが明らかであった。
【００６０】結晶型 Ｕ2Ｐ4・４Ｎａ結晶（８水和物）の代表的な結晶の写真
を図３に示す。
を図３に示す。
【００６１】実施例３ Ｕ2Ｐ4・４Ｎａ・８水和物結晶
の製造 実施例２のカラム処理で得られたＵ2Ｐ4画分を濃縮して
スラリーを調製後、ｐＨ７．０に調整し、攪拌しながら
徐々にメタノールを添加し、さらに１０℃に冷却しなが
らスラリーを攪拌してＵ2Ｐ4・４Ｎａ結晶を晶析させ
た。
の製造 実施例２のカラム処理で得られたＵ2Ｐ4画分を濃縮して
スラリーを調製後、ｐＨ７．０に調整し、攪拌しながら
徐々にメタノールを添加し、さらに１０℃に冷却しなが
らスラリーを攪拌してＵ2Ｐ4・４Ｎａ結晶を晶析させ
た。
【００６２】得られたＵ2Ｐ4・４Ｎａ結晶を乾燥後、カ
ールフィッシャ―法で水分を測定した結果、８水和物で
あることが明らかとなった。この結晶のＸ線回折スペク
トルを図４に、そのピークデータを表３に示す。
ールフィッシャ―法で水分を測定した結果、８水和物で
あることが明らかとなった。この結晶のＸ線回折スペク
トルを図４に、そのピークデータを表３に示す。
【００６３】
【表３】
【００６４】
【発明の効果】本発明方法により得られたＵ2Ｐ4又はそ
の塩の結晶は、高純度であるとともに、凍結乾燥品に比
べて吸湿性もなく極めて安定であり、医薬品原料として
有用である。また、本発明のＵ2Ｐ4又はその塩の製造法
によれば、高収率でＵ2Ｐ4又はその塩を製造することが
でき、Ｕ2Ｐ4又はその塩の大量合成を可能とする。
の塩の結晶は、高純度であるとともに、凍結乾燥品に比
べて吸湿性もなく極めて安定であり、医薬品原料として
有用である。また、本発明のＵ2Ｐ4又はその塩の製造法
によれば、高収率でＵ2Ｐ4又はその塩を製造することが
でき、Ｕ2Ｐ4又はその塩の大量合成を可能とする。
【図１】 エタノールを用いて晶析させたＵ2Ｐ4・４Ｎ
ａ結晶の８水和物のＸ線回折スペクトルを示したもので
ある。
ａ結晶の８水和物のＸ線回折スペクトルを示したもので
ある。
【図２】 Ｕ2Ｐ4の凍結乾燥品のＸ線回折スペクトルを
示したものである。
示したものである。
【図３】 エタノールを用いて晶析させたＵ2Ｐ4・４Ｎ
ａ結晶の８水和物の結晶構造を示す写真である。該写真
は偏光顕微鏡（倍率４４０倍）を用いて撮影したもの
で、１ｃｍは２３μｍに相当する。
ａ結晶の８水和物の結晶構造を示す写真である。該写真
は偏光顕微鏡（倍率４４０倍）を用いて撮影したもの
で、１ｃｍは２３μｍに相当する。
【図４】 メタノールを用いて晶析させたＵ2Ｐ4・４Ｎ
ａ結晶の８水和物のＸ線回折スペクトルを示したもので
ある。
ａ結晶の８水和物のＸ線回折スペクトルを示したもので
ある。
Claims (2)
- 【請求項１】 ウリジン５'−モノリン酸（ＵＭＰ）を
出発原料とし、ジフェニルホスホクロリデート（ＤＰ
Ｃ）とピロホスフェート（ＰＰｉ）を用いてＰ 1，Ｐ4−
ジ（ウリジン５'−）テトラホスフェート（Ｕ2Ｐ4）又
はその塩を製造する方法において、下記（ａ）〜（ｃ）
のいずれか１つ以上の処理を行うことを特徴とする
Ｐ1，Ｐ4−ジ（ウリジン５'−）テトラホスフェート又
はその塩の製造法。 （ａ）ＵＭＰジフェニルホスフェート（ＵＭＰ−ＤＰ
Ｐ）とＰＰｉ−有機アルカリ塩を反応させる工程におい
て、ＵＭＰ−ＤＰＰとを複数回に分けて添加すること、 （ｂ）ＵＭＰ−ＤＰＰとＰＰｉ−有機アルカリ塩を反応
させる工程において、塩基を共存させること、 （ｃ）Ｕ2Ｐ4合成反応後にアルカリ処理すること。 - 【請求項２】 処理（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を組み合
わせて行うものである請求項１記載のＰ1，Ｐ4−ジ（ウ
リジン５'−）テトラホスフェート又はその塩の製造
法。
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| US6818629B2 (en) | 1997-02-10 | 2004-11-16 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation comprising P1-(2'-deoxycytidine 5'-)P4-(uridine 5'-) tetraphosphate |
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| CZ303172B6 (cs) * | 1999-06-30 | 2012-05-09 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Krystalická forma P1-(2'-deoxycytidin-5'-)P4-(uridin-5'-)tetrafosfátu |
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| CN100363376C (zh) * | 2006-06-12 | 2008-01-23 | 南京工业大学 | 一种5’-核苷三磷酸钠盐的结晶方法 |
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| KR20180091689A (ko) * | 2017-11-06 | 2018-08-16 | 주식회사 종근당 | 무정형 디뉴클레오사이드 폴리포스페이트 화합물의 제조방법 |
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| US6319908B1 (en) * | 1996-07-03 | 2001-11-20 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Method for large-scale production of di(uridine 5′-tetraphosphate) and salts thereof |
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