BRPI9917911B1 - processo de produção de 5'-tetrafosfato de p1,p4 - di(uridina) ou um de seus sais - Google Patents
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Description
"PROCESSO DE PRODUÇÃO DE 5’-TETRAFOSFATO DE P1,P4-DI(URIDINA) OU UM DE SEUS SAIS” “Dividido do PI 9914453-0, depositado em 01/10/1999” CAMPO DA INVENÇÃO O presente relatório descritivo refere-se a uma patente de invenção para processo de produção de 5'- tetrafosfato de P1,P4 -di (uridina) ou um de seus sais a partir de 5'-monofosfato de uridina (UMP), que serve de matéria-prima, e através da utilização de fosfo-cloridato de difenila (DPC) e um pirofosfato (PPi), com o processo compreendendo pelo menos uma das etapas de tratamento a seguir: (a) adição de UMP e fosfato de difenila (UMP-DPP) em porções divididas durante uma etapa de reação de UMP-DPP com um sal álcali orgânico de PPi; (b) condução de uma etapa de reação de UMP-DDP com um sal álcali orgânico de PPi na presença de uma base; e (c) tratamento adicional do U2P4 sintetizado com um álcali. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A descrição que segue refere-se a um processo eficiente de síntese de U2P4.
Convencionalmente, U2P4 ou um de seus sais foi predominantemente sintetizado partir de 5'-monofosfato de uridina (UMP), que serve de matéria-prima, e através da utilização de um agente de ativação , tal como fosfocloridato de difenila (DPC) e um agente fosfori-lante, tal como um pirofosfato (PPi). Especificamente, DPC e tributi-lamina são adicionados a um sal de tributilamina de UMP, de forma a produzir UMP e fosfato de difenila (UMP-DPP), que serve de in- termediário reativo e que reage com pirofosfato de tributilamina {TBA-PPi), de forma a obter U2P4 ou um de seus sais em rendimento de cerca de 9,6% (Exemplo 4B da Patente Internacional n° WO 99/05155). O processo de acordo com a presente invenção é caracterizado pelo fato de que é conduzida pelo menos uma das etapas de tratamento a seguir: (a) adição de UMP-DPP em porções divididas durante uma etapa convencional de reação de UMP-DPP com um sal álcali orgânico de PPi; (b) condução da reação de UMP-DPP com um sal álcali orgânico de PPi na presença de uma base: e (c) tratamento adicional do U2P4 sintetizado com um álcali. Podem ser combinadas duas ou mais das etapas de tratamento acima. A etapa “(a) adição de UMP-DPP em porções divididas" designa a adição de UMP-DPP, que deve ser fornecido em quantidade molar de pelo menos duas vezes a de um sal álcali orgânico de PPi, em diversas porções, em vez de uma porção única. Um sal álcali orgânico de PPi, por exemplo, reage com uma quantidade equimolar de UMP-DPP e a etapa é repetida. Embora nenhuma limitação específica seja imposta sobre o número de porções de UMP-DPP, são preferidas duas a três porções em vista do aumento do rendimento.
Exemplos dos sais álcali orgânicos de PPi incluem um sai de hexilamina, um sal de dibutilamina, um sal de trietilamina e um sal de tributilamina. Em reação com UMP-DPP, o sal álcali orgânico de PPi pode ser dissolvido em um solvente.
Exemplos dos solventes incluem amidas tais como dioxano e tetraidrofuran; cetonas, tais como acetona; e dimetilimidazolidinona, triamida hexametilfosfòrica, sulfóxido de dimetila, acetonitrila ou uma mistura de dois ou mais destes, Em seguida, adiciona-se UMP-DPP a solução e a mistura é mantida em reação à temperatura ambiente por cerca de trinta minutos a cinco horas. A etapa “(b) condução da reação de UMP-DPP com um sal ál-cali orgânico de PPi na presença de uma base” designa uma reação conduzida na presença de uma base. Exemplos das bases incluem bases de piridina tais como piridina, 2,6-lutidina, 2,4-lutidina, 2,4,6-picolina, 2,4-dimetilaminopiridina e 2,4,6-colidina, com piridina sendo particularmente preferida. Um solvente básico para a reação também é incluído nas bases utilizadas na presente invenção. A concentração da base não é particularmente limitada. A base é preferencialmente adicionada em quantidade de seis equivalentes ou mais com base em UMP, de maior preferência 18 equivalentes ou mais.
Além disso, a etapa “(c) tratamento adicional do U2P4 sintetizado com um álcali” designa o resfriamento de um líquido contendo U2P4 sintetizado com água e tratamento da mistura com uma solução de um álcali orgânico ou inorgânico tal como hidróxido de sódio, amônia, hidróxido de potássio, piridina, trietilamina ou carbonato de sódio.
Convencionalmente, o líquido resfriado como tal é diretamente purificado. Entretanto, o tratamento com um álcali permite a melhoria do rendimento de isolamento de U2P4 em comparação com 0 método convencional.
No tratamento com um álcali, um líquido contendo U2P4 sintetizado é resfriado com água e adiciona-se um álcalli à mistura, de tal forma que o pH da mistura chegue a cerca de 8 a 13, preferencialmente 10 a 12. A mistura é mantida em reação à temperatura ambi- ente por cerca de dez minutos a cinco horas.
Pode-se sintetizar UMP-DPP a partir de UMP através de um método convencional. Um sal de trialqiiilamina de UMP, por exemplo, tal como sal de tributílamina, de UMP preparado através de método convencional, é dissolvido em um solvente. Exemplos dos solventes incluem amidas, tais como DMF e dimetilacetamida (DMAC); éteres cíclicos, tais como dioxano e tetraidrofuran; acetonas, tais como acetona; e dimetilimidazolidinona, triamida hexametilfosfórica ou uma de suas misturas. Em seguida, DPC e, se necessário, uma trialquilamina são adicionados à solução e a mistura é mantida em reação à temperatura ambiente por cerca de trinta minutos a cinco horas, de forma a sintetizar UMP-DPP, que seve de intermediário reativo.
Exemplos: A presente invenção será descrita a seguir com mais detalhes, na forma de exemplos.
Exemplo 1 - Síntese de U2P4 ou um de seus sais: (1) Efeito de uma base: Adicionou-se DMAC (8 ml) a um sal de tributílamina de 5'- mo-nofosfato de uridina desidratado (UMP-TBA) (6,2 mmol) e DPC (1,7 ml) foi adicionado em gotas à mistura mediante agitação. A mistura assim obtida reagiu à temperatura ambiente por uma hora para assim forma UMP-DPP, após o que TBA (7,6 ml) foi adicionado à mistura de reação, que foi agitada por outros dez minutos. Enquanto isso, TEA-PPi desidratado (3,0 mmol) foi dissolvido em piridina (1,7 ml) e a solução assim preparada foi adicionada à mistura de reação de UMP-DPP. Em seguida, a mistura foi agitada à temperatura am- biente por três horas e adicionou-se água à mistura, de forma a paralisar a reação. A mistura de reação obtida foi analisada através de HPLC (a 262 nm), o que demonstrou que o U2P4 objetivo foi obtido em rendimento de 18,3%.
Como é evidente a partir do resultado, quando UMP-DPP é reagido com TEA-PPi na presença de uma base (piridina), pode-se sintetizar U2P4 em cerca de duas vezes 0 rendimento obtido através de um método convencional. (2) Efeito do uso em combinação de tratamento com base e álcaii: Adicionou-se DMAC (8 ml) a um sal de tributilamina de 5'- mo-nofosfato de uridina desidratado (UMP-TBA) (6,2 mmol) e DPC (1,7 ml) foi adicionado em gotas à mistura mediante agitação. A mistura assim obtida reagiu à temperatura ambiente por uma hora, para assim formar UMP-DPP, após o que TBA (7,6 ml) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi agitada por outros dez minutos. Enquanto isso, dissolveu-se TEA-PPi desidratado (3,0 mmol) em piridina (1,7 ml) e a solução assim preparada foi adicionada à mistura de reação de UMP-DPP. Em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por três horas e adicionou-se água à mistura, de forma a paralisar a reação. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio a 30% à mistura de reação obtida acima, de forma a ajustar o pH em 11,0 e a mistura foi mantida em repouso por uma noite. A mistura de reação obtida foi analisada através de HPLC (a 262 nm), o que demonstrou que o U2P4 objetivo foi obtido em rendimento de 29,7%.
Como é evidente a partir do resultado, quando UMP-DPP reage com TEA -Ppi na presença de uma base (piridina) e realiza-se tratamento adicional com álcalis, U2P4 pode ser sintetizado em cer- ca de três vezes o rendimento obtido através de um método convencional. (3) Efeito de base e adição de UMP-DPP em diversas porções;
Formamida (1,5 ml) e piridina (1,5 ml) foram adicionadas a um sa! de trietilamina de ácido pirofosfórico desidratado (TEA-PPi) (6 mmol) e a mistura foi agitada em um recipiente. Enquanto isso, em outro recipiente, DMAC (4.3 ml), dioxano (4,8 ml) e tributilamina (TBA) (5,8 ml) foram adicionados a um sal de tributilamina de 5'-monofosfato de uridina desidratado (UMP-TB) (12 mmol) e a mistura foi agitada. Em seguida, adicionou-se DPC (2,5 ml) em gotas à mistura e a mistura assim obtida foi adícíonalmente agitada à temperatura ambiente por uma hora, para assim formar UMP-DPP. Metade da mistura de reação de UMP-DPP foi adicionada em gotas ao recipiente contendo TEA-PPi e a reação foi mantida para proceder-se à temperatura ambiente por uma hora. Em seguida, adicionou-se piridina (1,5 ml) à mistura e a mistura de reação de UMP-DPP remanescente foi adicionada em gotas ao recipiente. A mistura de reação assim obtida foi adicionalmente reagida à temperatura ambiente por uma hora e adicionou-se água à mistura, de forma a paralisar a reação. A mistura de reação obtida foi analisada através de HPLC (a 262 nm), o que demonstrou que o U2P4 objetivo foi obtido em rendimento de 29,5%.
Como é evidente a partir do resultado, quando UMP-DPP é a-dicionado em duas porções e UMP-DPP é reagido com TEA-PPi na presença de uma base (piridina), U2P4 pode ser produzido em cerca de três vezes o rendimento obtido através de um método convencional. É também evidente a partir do resultado que a adição de UMP- DPP em duas porções proporciona rendimento de 29,5%, que é cerca de 1,6 vezes o rendimento obtido em (1) acima (18,3%). (4) Efeito do tratamento com álcalis: Formamida (1,5 ml) e piridina (1,5 ml) foram adicionados a um sal de trietilamiona de ácido pirofosfórico desidratado (TEA-PPi) (6 mmol) e a mistura foi agitada em um recipiente. Enquanto isso, em outro recipiente, DMAC (4,3 ml), dioxano (4,8 ml) e tributilamina (TBA) (5,8 ml) foram adicionados a um sal de tributilamina de 5'-monofosfato de uridina desidratado (UMP-TBA) (12 mmol) e a mistura foi agitada. Em seguida, adicionou-se DPC (2,5 ml) em gotas à mistura e a mistura assim obtida foi adicionalmente agitada à temperatura ambiente por uma hora, para assim formar UMP-DPP. Metade da mistura de reação de UMP-DPP foi adicionada em gotas ao recipiente contendo TEA-PPi e a reação foi mantida para processar-se à temperatura ambiente por uma hora. Em seguida, adicionou-se piri-dina (1,5 ml) à mistura e a mistura de reação de UMP-DPP remanescente foi adicionada em gotas ao recipiente. A mistura de reação assim obtida foi adicionalmente reagida à temperatura ambiente por uma hora e adicionou-se água à mistura, de forma a paralisar a reação. Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio a 30% à mistura de reação obtida acima, de forma a ajustar o pH em 11,0, e a mistura foi mantida em repouso por uma noite. A mistura de reação obtida foi analisada através de HPLC (a 262 nm),o que demonstrou que o U2P4 objetivo foi obtido em rendimento de 32,2%.
Como é evidente a partir do resultado, ao adicionar-se o tratamento com álcalis ao (3) descrito acima, o rendimento é aumentado em cerca de 10%; ou seja, de 29,5% para 32,2%.
Claims (2)
1. ” PROCESSO DE PRODUÇÃO DE 5' -TETRAFOSFATO DE P\ P4-D! (URiDINA) OU UM DE SEUS SAIS” a partir de 5’ -monofosfato de uridina (UMP) que serve de material de partida e utilizando fosfocloridrato de difenila (DPC) e um pirofosfato (PPi), caracterizado por compreender etapa: (b) condução de uma etapa de reação de UMP-DPP com um sal orgânico de PPi na presença de uma base de piridina, ou um de seus sais, tais como: piridina, 2,6-lutidina, 2,4-lutidina, 2,4,6-picolina, 2,4-dimetilaminopiridina e 2,4,6-colidina; e opcíonalmente as etapas de tratamento: (a) adição de difenilfosfato de UMP (UMP-DPP) em porções divididas durante uma etapa de reação de UMP-DPP com um sal orgânico de PPi; ou (c) resfriamento de líquido que contém U2P4 sintetizado por meio da etapa (b) com água, seguido por tratamento com uma solução de um álcali orgânico ou inorgânico tal como hidróxido de sódio, amônia, hidróxido de potássio, piridina, trietilamina ou carbonato de sódio
2. ” PROCESSO DE PRODUÇÃO DE 5' -TETRAFOSFATO DE P1, P4-DI (URIDINA) OU UM DE SEUS SAIS", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender as etapas (b), (a) e (c) conforme definido na reivindicação 1.
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