ES2203645T3 - Procedimiento para la preparacion de levobupivacaina y analogos de losmismos. - Google Patents

Abstract

SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE LEVOBUPIVACAINA, BUPIVACAINA RACEMICA, U OTRO N-ALQUIL ANALOGO DE LA MISMA, QUE COMPRENDE LA CLORACION DE HIDROCLORURO DE ACIDO PIPECOLICO; LA AMIDACION DEL HIDROCLORURO DE PIPECOLILO RESULTANTE EN UN DISOLVENTE, SIN AISLAMIENTO, CON 2,6-DIMETILANILINA; Y LA ALQUILACION DEL 2,6-XILIDURO DE ACIDO PIPECOLICO RESULTANTE. ALTERNATIVAMENTE, LA ALQUILACION PUEDE ESTAR SEGUIDA POR LA AMIDACION.

Description

Procedimiento para la preparación de levobupivacaína y análogos de los mismos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la fabricación de bupivacaína racémica o levobupivacaína, y de sus análogos, a partir del ácido pipecólico.

Antecedentes de la invención

La bupivacaína (fórmula I en el Esquema 1) y la ropivacaína son anestésicos locales bien conocidos. Se describen en las patentes US-A-4695576, GB-A-1166802 y PCT/NO83/00029. Los correspondientes compuestos N-metil y

\hbox{N-ciclopropil}

también tienen tal actividad. Sin embargo, la producción de tal material a gran escala a partir del ácido pipecólico, presenta varias dificultades.

El pentacloruro de fósforo se ha utilizado como un agente de cloración. A gran escala, su utilización es problemática, porque es factible que el PCl_{5} reaccione con la humedad atmosférica y genere desechos, cuya separación del intermediario cloruro ácido (II) es dificultosa. Además, las corrientes de desechos de fosfato que se generan son difíciles de tratar o descartar de otro modo.

La utilización de cloruro de acetilo como el solvente del procedimiento para la producción del cloruro ácido (II), da lugar a dificultades similares.

Mientras que el aislamiento del cloruro ácido intermediario (II) tal como se describe en la técnica, puede llevarse a cabo a escala de laboratorio, su aislamiento a gran escala no es práctico. Esto se debe al hecho de que el intermediario es una sustancia muy lábil y puede descomponerse después de exponerla a la humedad atmosférica.

El lavado del cloruro ácido aislado (II) con acetona de grado comercial, tal como se describe en la técnica, conducirá a su descomposición, pues la cetona comercial contiene habitualmente algo de agua.

La reacción del cloruro ácido (II) con 2,6-dimetilanilina en una mezcla de acetona y N-metilpirrolidona (NMP), tal como se aboga en la técnica, conduce a la formación del ácido pipecólico 2,6-xilidida (III), el cual es difícil de aislar a partir del medio de reacción.

La alquilación del intermediario (III) con 1-bromobutano y carbonato de potasio en n-butanol permite comparativamente un escaso rendimiento de la bupivacaína deseada, ya que la reacción tiene lugar muy lentamente y habitualmente no llega a completarse.

Sumario de la invención

La presente invención describe un procedimiento con un crisol de arcilla refractaria fusiforme, procedimiento que es práctico, económico y viable para utilizarlo a gran escala. Además, la presente invención puede utilizarse para sintetizar bupivacaína racémica, levobupivacaína, o cualquier material N-alquilado correspondiente tal como la ropivacaína (Pr mejor que Bu) en forma racémica o enantiomérica.

Según la presente invención, un procedimiento para preparar una 1-alquil-N-(2,6-dimetilfenil)-2-piperidincarboxamida, como base libre o una sal suya, comprende las etapas siguientes:

(i) reacción del clorhidrato del ácido pipecólico en un solvente, con un exceso de un agente de cloración libre de P, y destilación del agente de cloración, opcionalmente junto con HCl;

(ii) amidación del clorhidrato cloruro de pipecolilo en solvente, sin aislamiento, con la 2,6-dimetilanilina;

(iii) aumento del pH y separación, por tanto, del ácido pipecólico 2,6-xilidida resultante a partir de la 2,6-dimetilanilina;

(iv) alquilación de dicha xilidida;

si se desea, (v) conversión del producto básico libre resultante a una sal suya; y

(vi) aislamiento del producto a partir de la mezcla reactiva.

Descripción de las formas de realización preferidas

Como una etapa preliminar, el ácido pipecólico puede hacerse reaccionar con cloruro de hidrógeno en un solvente apropiado, dando lugar a la sal clorhidrato del ácido pipecólico. Este compuesto no se aísla del medio de reacción, pero se trata directamente con cloruro de tionilo, produciéndose después de lo cual clorhidrato cloruro del ácido pipecólico (II). Pueden utilizarse otros agentes de cloración, con tal de que no tengan fósforo, por ejemplo, cloruro de oxalilo.

Una vez más, este intermediario no es aislado y se trata convenientemente con (2 equivalentes de) 2,6-dimetilanilina. Esta operación genera la sal HCl del intermediario (III) que se aísla más tarde, después de conseguirlo. Controlando el pH, puede obtenerse la base libre esencialmente no contaminada con 2,6-dimetilanilina (que es liberada pues el pH ha aumentado).

Una preparación alternativa de la base libre (III) se describe en la patente WO-A-96/11181.

La alquilación de la base libre del intermediario (III) se lleva a cabo con un agente alquilante tal como el 1-bromobutano en un solvente apropiado tal como acetonitrilo (ACN) o ventajosamente, en dimetilformamida (DMF) en presencia de una base apropiada, tal como carbonato potásico. La reacción se realiza rápidamente, y la base libre resultante de, digamos, bupivacaína, es aislada después de eliminación del solvente.

La base libre puede disolverse entonces en un solvente apropiado tal como el isopropanol y tratarse con cloruro de hidrógeno, proporcionando la sal HCl de, digamos, la bupicavaína, que se recupera mediante filtración (véase el esquema 1).

Se constata que, durante este nuevo procedimiento, no tiene lugar una racemización significativa. Por lo tanto, por ejemplo, utilizando ácido (S)-pipecólico enantioméricamente puro en este procedimiento, puede producirse la levobupivacaína. Alternativamente, puede producirse bupivacaína y entonces resolverse, para dar levobupivacaína.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.

Ejemplo 1 Ácido pipecólico 2,6-xilidida

Se suspendió el ácido pipecólico (130 g) en 2 l de tolueno y se agitó a temperatura ambiente. Se añadió lentamente cloruro de hidrógeno (40 g) durante 30 minutos.

La mezcla se calentó hasta 55ºC y se añadió 1 g de DMF, seguido por la adición de cloruro de tionilo (120 g) durante 1,5 horas. La agitación a esta temperatura se continuó hasta que cesó la evolución de los gases.

Se añadió 2,6-dimetilanilina (242 g) en tolueno (250 ml) a la mezcla a un ritmo tal (o a una tasa tal) que la temperatura de la mezcla se mantuvo por debajo de 60ºC. Después de 2 horas, se filtró la mezcla y se lavó con tolueno (200 ml). El sólido resultante se disolvió en agua (2,5 l) y se trató con NaOH acuoso hasta que su pH aumentó hasta 4,5-5,5. La 2,6-imetilanilina liberada se extrajo con tolueno.

El pH de la capa acuosa todavía aumentó posteriormente hasta 11-12, después de lo cual se liberó el ácido pipecólico-2,6-xilidida (III). Este intermediario se extrajo con tolueno y se obtuvo después de eliminación del solvente como un sólido cristalino (151 g, teóricamente 65%).

Ejemplo 2 Ácido N-n-butilpipecólico 2,6-xilidida

Se añadió 1-bromobutano (90 g) a una suspensión de ácido pipecólido-2,6-xilidida (140 g) y carbonato de potasio (100 g) en DMF (330 ml). La mezcla se agitó y calentó a 80ºC durante 90 minutos y se dejó entonces enfriar hasta 35ºC. Los sólidos se filtraron y la solución de DMF se añadió para enfriar agua (1,5 l), después de lo cual precipitó el ácido N-n-butilpipecólico 2,6-xilidida como una crema pálida sólida (159 g, teóricamente 92%).

Ejemplo 3 Sal HCl del ácido N-n-butilpipecólico 2,6-xilidida

Se introdujo lentamente cloruro de hidrógeno (25 g) en una solución de ácido N-n-butilpipecólico 2,6-xilidida (145 g) en isopropanol (250 ml) con agitación, a temperatura ambiente. El producto blanco resultante se filtró, se lavó con isopropanol y se secó al vacío hasta obtener un peso constante (161 g, teóricamente 99%).

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Esquema 1

Nuevo procedimiento para la síntesis de bupivacaína

1

Claims (10)

1. Procedimiento para la preparación de una 1-alquil-N-(2,6-dimetilfenil)-2-piperidincarboxamida, como base libre o una sal de la misma, que comprende las etapas siguientes:

(i) reacción del clorhidrato del ácido pipecólico en un solvente, con un exceso de un agente de cloración libre de P, y destilación del agente de cloración, opcionalmente junto con HCl;

(ii) amidación del clorhidrato cloruro de pipecolilo en solvente, sin aislamiento, con la 2,6-dimetilanilina;

(iii) aumento del pH y consiguiente separación del ácido pipecólico 2,6-xilidida resultante a partir de la 2,
6-dimetilanilina;

(iv) alquilación de dicha xilidida;

si se desea, (v) conversión del producto básico libre resultante a una sal del mismo; y

(vi) aislamiento del producto a partir de la mezcla reactiva.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el solvente en las etapas (i) y (ii) es un hidrocarburo, un hidrocarburo halogenado o un éter.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el solvente es tolueno, metil tert-butil éter o tetrahidrofurano.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la alquilación se lleva a cabo en un solvente que produce la solvatación de K_{2}CO_{3} y que es miscible en agua.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que dicho solvente miscible en agua es DMF o acetonitrilo.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, por medio del cual el ácido (S)-pipecólico se convierte en levobupivacaína.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el producto es bupivacaína racémica.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el producto es 1-propil-N-(2,6-dimetilfenil)-2-piperidincarboxamida, en forma racémica o enriquecida ópticamente.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la amidación comprende la utilización de 2 equivalentes de 2,6-dimetilanilina.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente de cloración es SOCl_{2} o cloruro de oxalilo.