JP4118946B2 - レボブピバカインとその類似体の製造法 - Google Patents
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Description
この発明はレボブピバカイン(ラセミブピバカイン)とその類似体をピペコール酸から製造する新規な方法に関する。
発明の背景
後述の反応式1の式(I)で表されるブピバカインおよびロピバカインは周知の局部麻酔剤である。これらの化合物は米国特許US−A−4695576号および英国特許GB−A−1166802号各明細書並びに国際特許出願PCT/NO83/00029号明細書に記載されている。しかしながら、ピペコール酸からこの種の化合物を大規模に製造する場合には種々の難点がある。
塩素化剤としては五塩化リンが使用されている。大規模製造においては、PCl5は大気中の水分と反応し、酸クロリド中間体(II)からの分離が困難な廃棄物を生成するという問題がある。さらに、生成するホスフェート廃棄物流の処理または処分は困難である。
酸クロリド(II)を製造するためのプロセス溶剤として塩化アセチルを用いる場合にも同様の問題がある。
当該分野で知られているように、酸クロリド中間体(II)の単離は実験室規模でおこなうことはできるが、大規模な単離は非実用的である。これは、該中間体(II)が非常に不安定なために大気中の水分にさらされると分解することに起因する。
また、当該分野で知られているように、単離された酸クロリド中間体(II)は商業用グレードのアセトンを用いて洗浄すると分解するが、これはこの種のアセトンが通常は少量の水を含有していることに起因する。
当該分野で推奨されているように、酸クロリド中間体(II)と2,6−ジメチルアニリンの反応をアセトンとN−メチルピロリドン(NMP)との混合物中でおこなうと、ピペコール酸2,6−キシリジド(III)が得られるが、該生成物を反応媒体から単離することは困難である。
1−ブロモブタンと炭酸カリウムを用いる中間体(III)のアルキル化をn−ブタノール中でおこなうと、所望のブピバカインの収率は比較的低い。これは、このような条件下ではこの反応が非常にゆっくりと進行し、通常は反応が完結しないことに起因する。
発明の概要
この発明は経済的でスケールアップが可能な簡素化された実用的なワンポット法を提供する。さらに、この発明はラセミブピバカイン(レボブピバカイン)または対応するN−アルキル化誘導体、例えばラセミ体形態または鏡像体形態のロピバカイン(BuよりもPrが好ましい)の製造に適用してもよい。
本発明によれば、最初にピペコール酸を適当な溶剤中で塩化水素と反応させてピペコール酸ヒドロクロリド塩を得る。
この生成物を反応媒体から単離せずに塩化チオニルと直接反応させてピペコール酸クロリドヒドロクロリド(II)を得る。リンを含有しない他の塩素化剤、例えば塩化オキサリルを用いてもよい。
この中間体も単離せずに2当量の2,6−ジメチルアニリンと反応させるのが便利である。この反応によって中間体(III)のHCl塩が生成し、該HCl塩は反応終了後に単離する。pHを調整することによって、2,6−ジメチルアニリン(この化合物はpHの増加に伴って生成する)をよって実質的に汚染されていない遊離塩基を得ることができる。
中間体(III)の遊離塩基のアルキル化は、1−ブロモブタンのようなアルキル化剤を用いて適当な溶剤[例えば、アセトニトリル(ACN)中でおこなうか、あるいはジメチルホルムアミド(DMF)中において適当な塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下でおこなうの有効である。この反応は迅速に進行し、得られる遊離塩基、例えばブピバカインの遊離塩基は溶剤の除去後に単離される。
次いで、この遊離塩基を適当な溶剤(例えば、イソプロパノール)に溶解させた後、塩化水素で処理することによって、例えばブピバカインのHCl塩を得る。該HCl塩は濾取する(反応式1参照)。
この新規な製造法においては有意なラセミ化はおこらない。従って、例えばこの方法において鏡像体的に純粋な(S)−ピペコール酸を用いることによってレボブピバカインが得られる。
発明の説明
本発明方法は前述の工程に従っておこなうことができるが、所望により、アルキル化をアミド化に先行させてもよい。遊離塩基(III)の別の製造法は本件出願人による国際特許出願PCT/GB95/02385号明細書に開示されている。
以下の実施例は本発明を例示的に説明する。
実施例1 ピペコール酸2,6−キシリジド
ピペコール酸130gをトルエン2リットルに懸濁させた懸濁液を周囲温度で撹拌し、HCl(40g)を30分間かけてゆっくりと添加した。
この混合物を55℃まで加熱し、DMFを1g添加し、次いで塩化チオニル(120g)を1.5時間かけて添加した。この温度での撹拌は、ガスが発生しなくなるまで続行した。
2,6−ジメチルアニリン242gをトルエン250mlに溶解させた溶液をこの混合物に添加した(この場合、混合物の温度が60℃以下に維持されるように添加速度を調整した)。2時間後、反応混合物を濾過処理に付し、次いでトルエン(200ml)を用いて洗浄した。得られた固体を水2.5リットルに溶解させ、該水溶液をNaOH水溶液を用いてpHが4.5〜5.5になるまで処理した。遊離した2,6−ジメチルアニリンをトルエンを用いて抽出除去した。
水性層のpHをさらに11〜12に高めることによってピペコール酸−2,6−キシリジド(III)を遊離させた。この中間体はトルエンで抽出した後、トルエンを除去することによって結晶性固体として151g得た(収率:65%)。
実施例2 N−n−ブチルピペコール酸2,6−キシリジド
1−ブロモブタン90gを、ピペコール酸−2,6−キシリジド140gと炭酸カリウム100gをDMF330mlに加えた懸濁液に添加した。この混合物を80℃で90分間加熱撹拌した後、35℃まで放冷させた。固体を濾去し、DMF溶液を冷水1.5リットルに添加することによってN−n−ブチルピペコール酸2,6−キシリジドを淡いクリーム色の固体として159g得た(収率:92%)。
実施例3 N−n−ブチルピペコール酸2,6−キシリジドHCl塩
HCl25gを、N−n−ブチルピペコール酸2,6−キシリジド145gをイソプロパノール250mlに溶解させた溶液中へ周囲温度において撹拌下でゆっくりと導入した。生じた白色生成物を濾取し、イソプロパノールを用いて洗浄した後、恒量になるまで真空下で乾燥させることによって標記化合物を161g得た(収率:99%)。
本発明方法によってレボブピバカインを製造するための第一のルートにはラセミブピバカインを調製した後、これを分割する方法が含まれ(ラセミ化法は国際特許出願PCT/GB95/02247号明細書に記載されている)、また第二のルートには適当なペピコレート鏡像体を出発原料にする方法が含まれる。
Claims (11)
- 下記の工程を含む、遊離塩基または塩としての1−アルキル−N−(2,6−ジメチルフェニル)−2−ピペリジンカルボキサミドの製造法:
(i)ピペコール酸ヒドロクロリドを過剰のP不含塩素化剤と溶剤中で反応させ、次いで塩素化剤を留去する;
(ii)単離をおこなわずに、2当量の2,6−ジメチルアニリンを用いて、生じたピペコリルクロリドヒドロクロリドを溶剤中でアミド化する;
(iii)pHを4.5〜5.5に上げ、遊離した2,6−ジメチルアニリンを除去し、次いで、pHをさらに11〜12に上げ、遊離したピペコール酸2,6−キシリジドを分離する;
(iv)該キシリジドをアルキル化する;および、
(v)生成物を反応混合液から単離する。 - 工程(i)において、塩素化剤と共にHClを留去する、請求項1記載の方法。
- 工程(iv)の後かつ工程(v)の前に、工程(iv)で生じた遊離塩基生成物をその塩へ変換する工程をおこなう、請求項1または2記載の方法。
- 工程(i)および(ii)における溶剤が炭化水素、ハロゲン化炭化水素またはエーテルである請求項1〜3いずれかに記載の方法。
- 溶剤がトルエン、メチルt−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランである、請求項4に記載の方法。
- アルキル化を、K2CO3を溶媒和する水混和性溶剤中でおこなう、請求項1〜5いずれかに記載の方法。
- 水混和性溶剤がDMFまたはアセトニトリルである、請求項6記載の方法。
- (S)−ピペコール酸をレボブピバカインに変換するものである、請求項1〜7いずれかに記載の方法。
- 生成物がラセミ体のブピバカインである、請求項1〜7いずれかに記載の方法。
- 生成物がラセミ形態または光学的に濃縮された形態の1−プロピル−N−(2,6−ジメチルフェニル)−2−ピペリジンカルボキサミドである、請求項1〜7いずれかに記載の方法。
- 塩素化剤がSOCl2または塩化オキサリルである、請求項1〜10いずれかに記載の方法。
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