CN102558030A - 1-n-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的合成 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的合成方法，由2-哌啶甲酸与浓盐酸成盐后经减压回流分水，与卤化剂卤化后再与2，6-二甲基苯胺酰胺化，最后用碱中和并强力搅拌直接得到本品。本工艺产品收率可达85％以上，熔点为118～120℃，收率高，质量好，可显著降低成本，本工艺可用于1-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其是1-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的合成。
背景技术
本品是布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因等侧链为N-取代的哌啶甲酰胺类化合物的主体，而布比卡因、罗哌卡因、甲哌卡因是一种新型长效的酰胺类局部麻醉药，该类麻醉药一般用于神经阻滞麻醉、局部浸润麻醉和硬膜外麻醉，尤其适用于局麻时间长的手术，如产科、手足及直肠手术等。作为一种新型局部麻醉药的中间体，其自身有不可替代的医药价值。
随着这种新型麻醉药的需求量不断增大，预计该产品有很好的发展前景。并对于满足国内外市场的需求有着非常重要的意义，预期可以获得可观的经济效益。
《盐酸罗哌卡因和盐酸布比卡因的合成工艺研究》与《三光气法合成盐酸甲哌卡因的工艺改进》中使用的均是通HCl气体1小时，在量上无法精确控制，本法对其进行改进，通过滴加一定比例的浓盐酸使成盐，然后减压回流分出其中的水分，确保后续反应体系在无水条件下进行；且上述文献最后均是用甲苯萃取，蒸干溶液得1-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺，本法不经过此步操作，在水相调解pH值后，直接强力搅拌而得1-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺。《盐酸罗哌卡因和盐酸布比卡因的合成工艺研究》中1-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的收率为55％，m.p.116～118℃；《三光气法合成盐酸甲哌卡因的工艺改进》中1-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的收率为73.9％，m.p.116～118℃；本法1-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的收率在85％以上，m.p.118～120℃。本法既减少了对环境的污染，又提高了收率、降低了成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简单易控、成本低、收率高的适用于大规模工业化生产制备药物中间体1-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的合成工艺。
本发明的技术方案为：
(1)室温下在适宜溶剂中加入2-哌啶甲酸，搅拌0.5～1.0小时，滴加浓盐酸，调至pH1～2；
(2)将上述溶液进行减压回流分水，保持压力为200Pa～500Pa，温度不超过80℃，直至无水分出；
(3)分水结束后使温度在20～60℃范围内，加入DMF，搅拌1～2小时，滴加卤化剂，2～3小时加完，于40～80℃保温3～5小时；
(4)保温结束后降温至40℃，于30～70℃滴加适宜溶剂与2，6-二甲基苯胺的混合液，约1.0～1.5小时滴完，滴加完毕于40～70℃保温2～3小时；
(5)保温结束后降温至20℃以下，抽滤；
(6)室温下滤饼加水溶解，加碱调pH4.5～5.0，适宜溶剂萃取，温度不超过30℃下，水层加碱，快速搅拌调pH13～14，并快速搅拌3～5小时；
(7)抽滤，水洗至中性，所得白色颗粒状固体即为本品1-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺。
实施方案
实施例1：室温下将300ml甲苯加入1000ml三颈瓶中，搅拌状态加入2-哌啶甲酸23.4g，搅拌45分钟，滴加浓盐酸调PH1～2，减压回流分水至无水分出；降温至35℃，加入DMF1.8ml，搅拌1小时，滴加三氯化磷28.9g，2.5小时滴完，于60～65℃保温4小时；降温至40℃，滴加2，6-二甲苯胺50g与等体积甲苯的混合液，约1小时滴完，于60～65℃保温3小时，降温至15℃，抽滤，滤饼加450ml水溶解，加30％氢氧化钾溶液调pH5，用30ml×3甲苯萃取，水层快速搅拌下加30％氢氧化钾溶液调pH13～14，并快速搅拌4小时，抽滤，水洗至中性，即得本品37.5g。收率为89.1％。m.p.118～120℃(文献值m.p.116～118℃)。
实施例2：室温下将400ml二甲苯加入1000ml三颈瓶中，搅拌状态加入2-哌啶甲酸31.2g，搅拌50分钟，滴加浓盐酸调PH1～2，减压回流分水至无水分出；降温至30℃，加入DMF2.4ml，搅拌2小时，滴加氯化亚砜33.3g，3小时滴完，于60～65℃保温5小时；降温至40℃，滴加2，6-二甲苯胺66.7g与等体积二甲苯的混合液，约1.5小时滴完，于60～65℃保温3小时，降温至10℃，抽滤，滤饼加600ml水溶解，加30％氢氧化钠溶液调pH5，用40ml×3二甲苯萃取，水层快速搅拌下加30％氢氧化钠溶液调pH13～14，并快速搅拌5小时，抽滤，水洗至中性，即得本品49.2g。收率为87.7％。m.p.118～120℃(文献值m.p.116～118℃)。
Claims (6)
1.1-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺的合成：室温下在适宜溶剂中加入2-哌啶甲酸，搅拌0.5～1.0小时，滴加浓盐酸，调至适宜pH值；将上述溶液进行减压回流分水，分水结束后使温度在20～60℃范围内，加入DMF，搅拌1～2小时，滴加卤化剂，2～3小时加完，于40～80℃保温3～5小时；之后降温至40℃，于30～70℃滴加适宜溶剂与2，6-二甲基苯胺的混合液，约1.0～1.5小时滴完，滴加完毕于40～70℃保温2～3小时；之后降温至20℃以下，抽滤；室温下滤饼加水溶解，加碱调pH4.5～5.0，适宜溶剂萃取，温度不超过30℃，水层加碱，快速搅拌调pH13～14，并快速搅拌3～5小时；抽滤，水洗至中性，所得白色颗粒状固体即为1-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺。
2.根据权利要求1的方法，其中，适宜溶剂是指甲苯、二甲苯。
3.根据权利要求1的方法，其中，适宜pH值是指1～2。
4.根据权利要求1所述的减压回流分水，其特征在于压力为200Pa～500Pa，温度不超过80℃，直至无水分出。
5.根据权利要求1的方法，其中，卤化剂是指氯化亚砜、三氯化磷。
6.根据权利要求1的方法，其中，碱是指5％～40％氢氧化钠、5％～35％氢氧化钾、氨水。
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