CN102964346A - 一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法,以吡啶二羧酸为原料经过脱水、氨解、环合、吡啶环加氢、酰亚胺还原、手性拆分、氨基酰胺化、加氢脱苄基、脱酰胺基得到目的产物。其中吡啶环加氢反应在低温低压条件下短时间完成;酰亚胺还原反应中采用廉价还原剂,条件温和、产率高、成本低、安全可靠;加氢脱苄基反应在常温常压下进行,避免了副产物的生成,并降低能耗。本发明所提供的制备方法工艺简单、成本低廉、反应条件温和容易控制,生产过程安全可靠、适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域,涉及医药莫西沙星侧链中间体的制备方法,具体涉及一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法。
背景技术
莫西沙星(moxifloxacin)(化学名称:1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-7-[4aS,7aS)-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]-4-氧代-3-喹啉酸)系德国Bayer公司研发的第四代氟喹诺酮类抗生素,具有广泛的抗菌作用,能有效的治疗多种细菌引起的感染,对革兰阳性菌,包括链球菌、黄金色葡萄菌、酿脓链球菌,比司帕沙星和环丙沙星具有更好抗菌活性。式I是莫西沙星的侧链,即合成莫西沙星的关键中间体(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶。
结构如式I化合物的合成方法有以下几种:
美国专利US5770597公布了如下方法:
该方法起始原料廉价易得,但是反应步骤繁多,过程复杂,使用价格昂贵且极易燃的试剂四氢铝锂,要求反应溶剂绝对无水,反应后氢化铝锂的处理会有大量热量放出 同时释放出氢气,随时有爆炸的危险,处理后的铝离子常会形成胶体,增加过滤和萃取的难度。这种方法只适合实验室小批量制备,不易于实现工业化生产。
中国医药工业杂志,2004,35(3)129-131;药物莫西沙星中间体的合成研究(浙江大学硕士论文),徐亮2005;抗菌药物莫西沙星的合成(太原理工大学硕士论文),翟红2007;专利EP0350733、WO201012277大致采用以下路线:
该路线在对吡啶环加氢时有两种方法,一种是先用Ru/C催化剂破坏吡啶的双键结构,再用Pd/C催化剂还原,需要分两次加氢还原,所需时间分别为22小时和7小时,此工艺过程复杂,所需时间也长。另外一种加氢方法是用钯碳作催化剂在8Mpa压力下于85℃加氢14小时,该方法所需温度较高,压力也高,对设备要求苛刻且在高温高压下有副反应发生。该路线在还原酰亚胺为胺的过程中,用到氢化铝锂或红铝,二者不但价格昂贵,而且反应活性高,遇到潮气或溶剂中含有微量水会立即着火甚至发生爆炸,另外淬灭反应时容易形成胶体,后处理非常困难。在最后一步加氢脱去苄基保护基时,仍需要高温高压下反应16小时,对设备要求较高。综上所述该路线也不适合工业化生产。
鉴于以上合成工艺存在的弊端,制备莫西沙星的关键中间体式I化合物依然是本领域技术人员所关注的课题。
发明内容
本发明目的在于提供一种适合工业化生产的莫西沙星医药中间体(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的制备方法。
发明人经过深入细致的研究,提出了以下新工艺路线:以吡啶二羧酸为原料经过脱水、氨解、环合、吡啶环加氢、酰亚胺还原、手性拆分、氨基酰胺化、加氢脱苄基、脱酰胺基得到如式I所示的莫西沙星关键中间体。
本发明的技术方案如下:
一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法,反应式如下:
操作步骤如下:
1).式VIII所示的化合物吡啶二羧酸脱水后与苯胺反应制备式VII所示的化合物6-苄基-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮,在酸性溶剂中、钯碳催化剂存在下催化加氢制备式VI所示的化合物6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮;
2).以金属硼氢化物的复配物为还原剂还原化合物VI中的酰亚胺基团,制备式V所示的化合物6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶;所述的金属硼氢化物的复配物选自金属硼氢化物与碘、酸或甲醇的复配物;
3).将化合物V进行手性拆分得到式IV所示的化合物(S,S)-6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶;
4).在溶剂和缚酸剂存在下、利用酰氯或酸酐将化合物IV上的亚胺酰胺化,制备式III所示的化合物;
5).在有机溶剂中常温、常压钯碳催化氢解脱去化合物III的苄基,制备式II所示的化合物;
6).在强碱或强酸作用下脱去化合物II的酰胺基团,得到式I所示的(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶。
本发明的制备方法具体包括如下步骤:
1、结构如式VIII的吡啶二羧酸,在醋酸酐中于回流温度下脱水,然后与苄胺反应,制备结构如式VII的6-苄基-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮(具体操作条件是本领域的技术人员所熟悉的);将制备的化合物VII于高压釜中催化加氢制得如式VI的6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮;所述的催化加氢过程中催化剂选自5%的钯碳或10%的钯碳(有 市售),催化剂的用量相对于6-苄基-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的质量比为1∶10~100。加氢反应压力为1~10MPa,优选为2~4MPa。反应温度为20~100℃,优选为20~40℃;反应时间为1~10小时,优选为1~4小时。所述的酸性溶剂中含有质量浓度为1~100%的有机酸或浓度为1~20%的无机酸,余量为水或有机溶剂;所述的有机酸选自三氟乙酸、乙酸、丙酸或丁酸;所述的无机酸选自盐酸、硫酸或磷酸;所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚、二氧六环等。溶剂用量相对于6-苄基-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的质量比为5~100∶1,优选为5~20∶1。
2、在溶剂中,利用复配技术增强金属硼氢化物的还原性,还原化合物VI中的酰亚胺基团,得到式V所示的化合物6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶。所述的溶剂选自无水乙醇、无水甲醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合物,溶剂用量相对于式VI所示的化合物6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的质量比为1~50∶1;优选1~10∶1。所述的金属硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙、氰基硼氢化钠或其混合物;金属硼氢化物用量相对于式VI所示的化合物的摩尔比为1~10∶1;优选1~5∶1。金属硼氢化物的复配物中金属硼氢化物与作为复配剂的碘、酸或甲醇的摩尔比为1∶1~5,在反应过程中依次加入即可。当采用酸作复配剂时,所述的酸选自醋酸、三氟乙酸、稀硫酸或路易斯酸。路易斯酸的选择是本领域的技术人员所熟悉的,例如可以是氯化锌、三氯化铝、三氯化铁、氯化镁、氯化钙、氯化钴、硫酸铁、四氯化钛、三氟化硼乙醚或其任意混合物。反应条件为:反应温度-10~100℃;反应时间1~24小时。具体操作方式如下:先将化合物VI加入到溶剂中,然后于-10~30℃下依次加入硼氢化物及复配剂,加入完毕于30~100℃反应1~24小时。
3、将式V所示的化合物6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶在极性溶剂中与手性拆分剂成盐,形成非对应异构体,进而拆分得到式IV所示的化合物(S,S)-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶;所述的手性拆分剂选自(S)-扁桃体酸、(R)-扁桃酸、(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸、(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸、L-古龙酸、D-古龙酸、L-(+)-酒石酸或D-(-)-酒石酸,优选(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸、L-古龙酸、D-古龙酸、L-(+)-酒石酸或D-(-)-酒石酸;拆分剂用量相对于式V所示的化合物的摩尔比为1~3∶1;所述的极性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或上述溶剂的混合物,溶剂用量相对于式V所示的化合物的质量比为5~10∶1。
4、在敷酸剂作用下,利用酰氯或酸酐保护结构如式IV的(S,S)-6-苄基-八氢吡咯并 [3,4-b]吡啶上的亚胺得到结构如式III的化合物;所述的酰氯选自甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、乙酰氯或苯甲酰氯;所述的酸酐选自醋酸酐或BOC酸酐(二碳酸二叔丁酯);酰氯或酸酐的用量相对于式IV所示的化合物(S,S)-6-苄基-八氢-吡咯的摩尔比为1~3∶1;所述的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜;所述的缚酸剂选自三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。
5、结构如式III的化合物在有机溶剂中利用钯碳催化氢解得到结构如式II的化合物;所述的钯碳催化剂选自5%钯碳或10%钯碳,催化剂的用量与原料的质量比为1∶10~100;所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃或上述溶剂的混合物;用以氢解苄基的氢源选自氢气、甲酸、甲酰胺、甲酸铵或环己二烯;反应温度为20~40℃;反应压力1~2MPa;反应时间8~10小时。
6、结构如式II的化合物在溶剂中与强碱或者强酸作用脱去保护剂得到结构如式I的化合物。所述的强碱选自氢氧化钠或氢氧化钾,所述的强酸选自浓盐酸或三氟乙酸;强碱的用量相对于式II所示的化合物的摩尔比为1~3∶1;强酸的用量相对于式II所示的化合物的为1~5∶1;反应温度0~100℃,优选30~100℃。
本发明解决了现有制备方法中存在的三大难题:(1)吡啶环加氢时能够在低温低压下短时间内完成,条件缓和,避免了高温高压所产生的副产物;(2)用廉价的还原剂在温和条件下将酰亚胺还原为胺,产率高、成本低、安全可靠;(3)氢化脱苄基时在常温常压下进行,避免了高温高压副产物的生成,降低了能耗。本发明所提供的制备方法工艺简单、成本低廉、反应条件温和容易控制,生产过程安全可靠、适合于工业化生产。
具体实施方式
以下具体实例来进一步说明本发明,但本发明并不受其限制。实施例中所用原料均可以购得。
实例1、6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成
在反应器中加入76.44g吡啶二羧酸和170ml醋酐,搅拌下回流反应应4.5小时,减压脱溶,向残余物中加入200ml二氧六环,开启搅拌器,室温下滴加20.5ml苄胺,加入完毕后保温反应1.5小时,减压脱溶,残余物中加入190ml醋酐和5.54g醋酸钠,于125℃反应3.5小时,降温到室温,过滤,得到100g 6-苄基-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮。
向高压反应釜中加入10%稀盐酸800ml,100g 6-苄基-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮,10g 钯碳催化剂(5%),然后用氮气置换掉高压釜中的氧气,通入氢气置换高压釜中的氮气,开启搅拌器,于20~40℃,3~4Mpa下反加氢反应4小时,取样TLC薄层色谱分析原料消失,此时即为反应终点,过滤减压浓缩得到101g6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮,浅黄色粘稠液体。HPLC分析含量98.5%,收率99.01%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.55(2H,dt,J=11.85,5.9Hz),1.68(1H,dt,J=6.8,13.4Hz),1.94(1H,dt,J=5.9,13.4Hz),2.66(1H,dt,J=11.8,5.9Hz),2.78(1H,dt,J=11.8,5.9Hz),2.84(1H,dd,J=6.8,7.3Hz),3.83(1H,d,J=7.3),4.66(2H,s),7.26-7.36(5H,m)。
实例2、6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成
向高压反应釜中加入15%的稀硫酸500ml,100g 6-苄基-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮,10g钯碳(5%),然后用氮气置换掉高压釜中的氧气,通入氢气置换高压釜中的氮气,开启搅拌器,于30~40℃,3.5~4.5Mpa下反加氢反应6小时,取样TLC薄层色谱分析原料消失,此时即为反应终点,过滤减压浓缩得到98.5g 6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮,浅黄色粘稠液体。HPLC分析含量97.85%,收率96.50%。
实例3、6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的合成
向高压反应釜中加入5%的醋酸甲醇溶液800ml,100g 6-苄基-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮,6g钯碳(10%),然后用氮气置换掉高压釜中的氧气,通入氢气置换高压釜中的氮气,开启搅拌器,于20~30℃,3~5Mpa下反加氢反应8小时,取样TLC薄层色谱分析原料消失,此时即为反应终点,过滤减压浓缩得到96.5g 6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮,浅黄色粘稠液体。HPLC分析含量97.12%,收率94.50%。
实例4、6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的合成
在氮气保护下,向500ml的三口烧瓶中加入200ml甲苯,冰水浴冷却到0℃,开启搅拌器,加入14.8g硼氢化钠固体,然后缓慢加入15.21g三氟乙酸,有气体放出,并伴随放热现象。将6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮24.4g用30ml甲苯溶解后加入到滴液漏斗中,缓慢滴加到反应体系中,反应剧烈,有气体生产,并伴随放热现象。在滴加过程中保持反应温度不超过30℃,半小时滴加完毕,加入完毕后升温到60℃反应3小时。取样TLC薄层色谱分析原料消失,此时即为反应终点。向反应体系加入100ml饱和食盐水,冷却至室温,过滤出不溶物,分出有机相,水相用100ml甲苯萃取,合并有机相,干燥脱溶得19.3g 6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶,棕色油状物。收率89.7%,HPLC分析含量97.8%。
GC-MS(m/e,216,M+),(m/e,173,PhCH2(C4H6N)CH2),(m/e,118,PhCH2NHCH),(m/e,91,PhCH2 ),(m/e,42,CHCH2NH)。
实例5、6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的合成
在氮气保护下,向500ml的三口烧瓶中加入200ml甲苯,冰水浴冷却到0℃,开启搅拌器,加入14.8g硼氢化钠固体,然后加入10g醋酸,有气体放出,并伴随放热现象。将6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮24.4g用30ml甲苯溶解后加入到滴液漏斗中,缓慢滴加到反应体系中,反应剧烈,有气体生产,并伴随放热现象。在滴加过程中保持反应温度不超过30℃,半小时滴加完毕,加入完毕后升温到60℃反应3小时。取样TLC薄层色谱分析原料消失,此时即为反应终点。向反应体系加入100ml饱和食盐水,冷却至室温,过滤出不溶物,分出有机相,水相用100ml甲苯萃取,合并有机相,干燥脱溶得18.2g 6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶,棕色油状物。收率84.5%,HPLC分析纯度98.5%。
实例6、6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的合成
在氮气保护下,向500ml的三口烧瓶中加入200ml甲苯,冰水浴冷却到0℃,开启搅拌器,加入14.8g硼氢化钠固体,然后缓慢加入10.1g碘,有气体放出,并伴随放热现象。将6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮24.4g用40ml甲苯溶解后加入到滴液漏斗中,缓慢滴加到反应体系中,反应剧烈,有气体生产,并伴随放热现象。在滴加过程中保持反应温度不超过30℃,半小时滴加完毕,加入完毕后升温到60℃反应5小时。取样TLC薄层色谱分析原料消失,此时即为反应终点。向反应体系加入150ml饱和食盐水,冷却至室温,过滤出不溶物,分出有机相,水相用200ml甲苯萃取,合并有机相,干燥脱溶得16.53g 6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶,棕色油状物。收率76.6%,HPLC分析纯度98.12%。
实例7、(S,S)-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶合成
向250ml圆底三口烧瓶中加入125ml丁醇,50g 6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶,于室温搅拌2小时。升温到50℃,在搅拌下滴加50%的L-(+)-酒石酸水溶液50g,滴加完毕后保温搅拌2小时,然后缓慢降至室温静置过夜,有大量无色晶体析出,过滤,滤饼依次用丁醇、乙醇洗涤,然后在丁醇与水的混合溶液中重结晶得到38.1g(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的酒石酸盐。
将所得38.1g酒石酸盐溶于60ml水中,搅拌下加入30%氢氧化钠水溶液20ml,室温搅拌0.5小时,用环己烷(200ml×3)萃取,干燥脱溶,得到22g(S,S)-八氢-6H-吡 咯并[3,4-b]吡啶,黄色粘液。收率44%,ee=99.2%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32-1.42(2H,m),1.47-1.67(2H,m),2.02(1H,br,s),2.13-2.2(1H,m),2.48-2.57(2H,m),2.56-2.70(2H,dd J=8.8Hz),2.79(1H,dd,J=5.4,10.3Hz),2.92(1H,dt,J=12.7,3.9Hz),3.16(1H,dt,J-8.8Hz),2.76(1H,dd,J=5.4,10.3Hz),2.93(1H,dt,J=12.7Hz),3.16(1H,dt,J=5.4,2.0Hz),3.64-3.69(2H,m),7.26-7.34(5H,m)。
实例8、(S,S)-2-乙酰基-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶合成
将10g(S,S)-八氢-6-苄基-吡咯并[3,4-b]吡啶溶解在100ml二氯甲烷中,开启搅拌器,加入10ml三乙胺,在冰浴冷却下滴加溶有4.76g醋酸酐的二氯甲烷溶液12ml,滴加完毕后冰浴冷却搅拌2小时,TLC检测原料完全消失即为反应终点,加入50ml水分出有机相,干燥脱溶得到11.2g(S,S)-2-乙酰基-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶,浅黄色油状液体,收率94.11%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.68-1.85(4H,m),1.93(3H,s),2.21(1H,br),2.58-2.87(5H,m),3.68-3.73(2H,m),3.87(1H,br),4.65(1H,br),7.26-7.34(5H,m)。
实例9、(S,S)-2-乙酰基-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶合成
将10g(S,S)-八氢-6-苄基-吡咯并[3,4-b]吡啶溶解在50ml甲苯中,开启搅拌器,加入8ml三乙胺,在冰浴冷却下滴加溶有3.6g乙酰氯的甲苯溶液15ml,滴加完毕后冰浴冷却搅拌1小时,TLC检测原料完全消失即为反应终点,加入60ml水分出有机相,干燥脱溶得到10.15g(S,S)-2-乙酰基-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶,浅黄色油状液体,收率82.5%。
实例10、(S,S)-2-叔丁氧羰基-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶合成
将10g(S,S)-八氢-6-苄基-吡咯并[3,4-b]吡啶溶解在100ml二氯甲烷中,开启搅拌器,加入10ml三乙胺,在冰浴冷却下滴加溶有10.07g二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液20ml,滴加完毕后冰浴冷却搅拌2小时,TLC检测原料完全消失即为反应终点,加入50ml水分出有机相,干燥脱溶得到15.10g(S,S)-2-叔丁氧羰基-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶,浅黄色油状液体,收率95.02%。
例11、制备(S,S)-2-乙酰基-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶
将11.2g(S,S)-2-乙酰基-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶溶于100ml甲醇中,加入11g钯碳(5%),开启搅拌器于室温下滴加10ml甲酸,立即有气体放出,2小时滴加完毕,然后于室温搅拌反应过夜,TLC检测原料消失完毕,即为反应终点。过滤,回收钯碳, 滤液减压脱溶得到7.0g(S,S)-2-乙酰基-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶,浅黄色粘稠状液体,收率96.25%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.66-1.72(2H,m),2.03(3H,s),2.11-2.22(2H,m),2.42-2.88(2H,m),3.10-3.74(5H,m),3.88-3.99(1H,br),4.51-4.66(1H,m)。
实例12、(S,S)-2-叔丁氧羰基-6H-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶合成
将15.10g(S,S)-2-叔丁氧羰基-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶溶于100ml甲醇中,加入1.1g钯碳(10%),开启搅拌器,于室温下滴加10ml甲酸,立即有气体放出,2小时滴加完毕,然后于室温搅拌反应过夜,TLC检测原料消失,即为反应终点。过滤,回收钯碳,滤液减压脱溶得到10.43g(S,S)-2-叔丁氧羰基-6H-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶,浅黄色粘稠状液体,收率93.54%。
例13、制备(S,S)-2-乙酰基-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶
在高压釜中加入11.2g(S,S)-2-乙酰基-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶,加入100ml甲醇,11g钯碳(5%)。通入氮气置换出釜内空气,然后于室温下通入氢气,于1Mpa下反应5小时,TLC检测原料消失即为反应终点。过滤,回收钯碳,滤液减压脱溶得到7.15g(S,S)-2-乙酰基-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶,浅黄色粘稠状液体,收率98.35%,ee=98.2%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.64-1.70(2H,m),2.01(3H,s),2.01-2.21(2H,m),2.40-2.87(2H,m),3.08-3.73(5H,m),3.87-3.99(1H,br),4.50-4.65(1H,m)。
例14、制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶
将7.0g(S,S)-2-乙酰基-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶加入到100ml三口烧瓶中,加入10%氢氧化钠20ml,在搅拌下回流5小时。取样TLC分析,茚三酮显色,原料完全消失,冷却至室温,用100ml二氯甲烷分三次萃取,干燥脱溶得到4.8g(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶,棕黄色液体,收率89.5%。[α]D 20=-2.23。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.64-1.70(2H,m),2.01-2.21(2H,m),2.40-2.87(2H,m),3.08-3.73(5H,m),3.87-3.99(1H,br),7.24-8.03(1H,m),8.50(1H,s)。
例15、制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶
将7.0g(S,S)-2-乙酰基-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶加入到100ml三口烧瓶中,加入35%浓盐酸20ml,在搅拌下回流反应3小时。取样TLC分析,原料完全消失,冷却至室温,用15%氢氧化钠调节pH=12,二氯甲烷100ml分三次萃取,干燥脱溶得到4.8g(S,S)- 八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶,棕黄色液体,收率85.5%。[α]D 20=-2.30。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.64-1.70(2H,m),2.01-2.21(2H,m),2.40-2.87(2H,m),3.08-3.73(5H,m),3.87-3.99(1H,br),7.24-8.03(1H,m),8.50(1H,s)。
例16、制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶
将实例7所得10.43g(S,S)-2-叔丁氧羰基-6H-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶加入到50ml二氯甲烷中,开启搅拌器,室温下滴加5.0g三氟乙酸,滴加完毕于室温反应0.5小时,取样TLC分析,原料完全消失即为反应终点。向反应溶液中滴加15%氢氧化钠水溶液调节pH=12,二氯甲烷100ml分三次萃取,然后用正己烷100ml萃取,合并有机相干燥脱溶得到5.86g(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶,棕黄色液体,收率99.5%。
Claims (10)
1.一种制备(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶的方法,反应式如下:
操作步骤如下:
1).式VIII所示的化合物吡啶二羧酸脱水后与苯胺反应制备式VII所示的化合物6-苄基-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮,在酸性溶剂中、钯碳催化剂存在下催化加氢制备式VI所示的化合物6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮;
2).以金属硼氢化物的复配物为还原剂还原化合物VI中的酰亚胺基团,制备式V所示的化合物6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶;所述的金属硼氢化物的复配物选自金属硼氢化物与碘、酸或甲醇的复配物;
3).将化合物V进行手性拆分得到式IV所示的化合物(S,S)-6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶;
4).在溶剂和缚酸剂存在下、利用酰氯或酸酐将化合物IV上的亚胺酰胺化,制备式III所示的化合物;
5).在有机溶剂中常温、常压钯碳催化氢解脱去化合物III的苄基,制备式II所示的化合物;
6).在强碱或强酸作用下脱去化合物II的酰胺基团,得到式I所示的(S,S)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤1)所述的催化剂选自5%钯碳或10%钯碳,催化剂的用量相对于式VII化合物6-苄基-吡咯[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的质量比为1∶10~100;所述的酸性溶剂中含有质量浓度为1~100%的有机酸或1~20%的无机酸,余量为水或有机溶剂;所述的有机酸选自三氟乙酸、乙酸、丙酸或丁酸;所述的无机酸选自盐酸、硫酸或磷酸;所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、甲苯、乙二醇二甲醚或二氧六环;溶剂用量相对于式VII化合物的质量比为5~100∶1;反应压力1~10MPa;反应温度20~100℃;反应时间1~10小时。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:所述的酸性溶剂选自三氟乙酸、乙酸、丙酸、丁酸、盐酸、硫酸或磷酸的水溶液,溶剂用量相对于式VII化合物的质量比为5~20∶1;反应压力2~4MPa;反应温度20~40℃;反应时间1~4小时。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤2)所用的溶剂选自无水乙醇、无水甲醇、异丙醇、四氢呋喃或其混合物,溶剂用量相对于式VI所示的化合物6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的质量比为1~50∶1;所述的金属硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化钙、氰基硼氢化钠或其混合物;金属硼氢化物用量相对于式VI所示的化合物的摩尔比为1~10∶1;金属硼氢化物的复配物中金属硼氢化物与复配剂碘、酸或甲醇的摩尔比为1∶1~5;当采用酸作复配剂时,所述的酸选自醋酸、三氟乙酸、稀硫酸或路易斯酸。
5.根据权利要求4所述的方法,其特征在于:步骤2)中溶剂用量相对于式VI所示的化合物的质量比为1~10∶1;金属硼氢化物用量相对于式VI所示的化合物的摩尔比为1~5∶1。反应温度为-10~100℃;反应时间为1~24小时。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤3)中将式V所示的化合物6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶在极性溶剂中与手性拆分剂成盐,形成非对应异构体,进而拆分得到式IV所示的化合物(S,S)-6-苄基-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶;所述的手性拆分剂选自(S)-扁桃体酸、(R)-扁桃酸、(1R)-(-)-樟脑-10-磺酸、(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸、L-古龙酸,D-古龙酸、L-(+)-酒石酸或D-(-)-酒石酸;拆分剂用量相对于式V所示的化合物的摩尔比为1~3∶1;所述的极性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丁酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或上述溶剂的混合物,溶剂用量相对于式V所示的化合物的质量比为5~10∶1。
7.根据权利要求6所述的方法,其特征在于:步骤3)中所述的手性拆分剂选自(1S)-(+)-樟脑-10-磺酸、L-古龙酸、D-古龙酸、L-(+)-酒石酸或D-(-)-酒石酸。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤4)中所述的酰氯选自甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯、乙酰氯或苯甲酰氯;所述的酸酐选自醋酸酐或BOC酸酐;酰氯或酸酐的用量相对于式IV所示的化合物(S,S)-6-苄基-八氢-吡咯的摩尔比为1~3∶1;所述的溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜;所述的缚酸剂选自三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤5)中所述的钯碳催化剂选自5%钯碳或10%钯碳,催化剂的用量与原料的质量比为1∶10~100;所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、甲苯、二氧六环或上述溶剂的混合物;用以氢解苄基的氢源选自氢气、甲酸、甲酰胺、甲酸铵或环己二烯;反应温度为20~40℃;反应压力1~2MPa;反应时间8~10小时。
10.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤6)中所述的强碱选自氢氧化钠或氢氧化钾,所述的强酸选自浓盐酸或三氟乙酸;强碱的用量相对于式II所示的化合物的摩尔比为1~3∶1;强酸的用量相对于式II所示的化合物的为1~5∶1;反应温度0~100℃。
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