CN101450951B - 托吡酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种托吡酯的制备方法，包括如下步骤：(1)酯化反应：双丙酮果糖和磺酰氯在甲苯/二氯甲烷组成的混合溶剂中反应生成氯磺酸酯，反应是在0℃～40℃的温度下，在有吡啶、吡啶衍生物或三乙胺存在的弱碱性条件下进行；(2)氨化反应：将步骤(1)得到的氯磺酸酯加入四氢呋喃/二氯甲烷的混合溶剂中，在密闭条件下通入氨气至氨气压力不再降低，反应得到托吡酯粗品；(3)精制：将步骤(2)得到的托吡酯粗品在65～70℃条件下用无水乙醇溶解，无水乙醇体积与托吡酯粗品的体积重量之比为0.8～1.2ml/g；然后滴加环己烷，析出结晶得托吡酯。该方法安全可靠，产率较高；而且原材料易得。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种制备托吡酯的方法。
背景技术
托吡酯具有抗痉挛活性，临床常用来治疗癫痫。托吡酯最早由Johnson&Johnson公司开发，后许可给Ortho-McNeil，1996年FDA首次批准托吡酯作为治疗成人癫痫小发作的辅助用药在美国上市，托吡酯至今已经在全球60多个国家和地区上市，包括阿根廷、澳大利亚、加拿大、中国、德国、爱尔兰、挪威、新西兰、南非、西班牙、瑞典、英国和美国等国家。
①美国专利US4,513,006及J.Med.Chem.1987 30(5)880中均给出了下面的路线制备托吡酯。
双丙酮果糖与氨基磺酰氯在NaH及DMF存在下反应来制备托吡酯。氨基磺酰氯为剧毒试剂且来源受限。另外NaH与DMF化合是一个不可控制的放热反应，因此有发生爆炸的可能。
②上面说到的美国专利US4,513,006及美国专利US4,582,916还提供了下面的一种途径制备托吡酯。
在该路线中，第一步采用二氯甲烷、二乙醚等做溶剂，第二步反应采用二氯甲烷、乙腈等做溶剂。该路线和方法①相比有一定的进步，产率约为1％～60％，但是收率同样低下不适宜工业化生产。
③中国专利ZL92111591.1同样采用了②的路线，但是对两步反应的溶剂做了改进。第一步反应采用甲苯做溶剂，第二步反应采用四氢呋喃做溶剂。改进后的方法，收率有所提高也较适宜工业化生产。由于第一步反应中采用甲苯做溶剂，但是甲苯对双丙酮果糖的溶解性并不是十分好，往往需要加热或者剧烈的搅拌下才能很好溶解。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足，本发明旨在提供一种新的且改进的制备符合药用标准的托吡酯的方法，该方法利用易于得到的原材料，在安全的条件下进行，并得到相对高的产量。为克服已有技术的弊端，本发明采用了②的路线，并对两步反应的溶剂进行了改进，进而形成了本发明的技术方案。
本发明的目的是这样实现的：一种托吡酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)酯化反应：双丙酮果糖和磺酰氯在甲苯/二氯甲烷组成的混合溶剂中反应生成氯磺酸酯，反应是在0℃～40℃的温度下，在有吡啶、吡啶衍生物或三乙胺存在的弱碱性条件下进行；
双丙酮果糖和磺酰氯的物质的量的比为1∶1.0～1.8；吡啶与双丙酮果糖的物质的量的比为1∶1.0～1.5；甲苯/二氯甲烷组成的混合溶剂中，甲苯与二氯甲烷的体积之比为6∶4～9.7∶0.3；
(2)氨化反应：将步骤(1)得到的氯磺酸酯加入四氢呋喃/二氯甲烷的混合溶剂中，在密闭条件下通入氨气至氨气压力不再降低，反应得到托吡酯粗品；反应在15℃～25℃的条件下进行；四氢呋喃/二氯甲烷的混合溶剂中，四氢呋喃与二氯甲烷的体积比为6∶4～9.7∶0.3；所述四氢呋喃/二氯甲烷混合溶剂的体积与双丙酮果糖的体积重量之比为9～15(ml/g)；
(3)精制：将步骤(2)得到的托吡酯粗品在65～70℃条件下用无水乙醇溶解，无水乙醇体积与托吡酯粗品的体积重量之比为0.8～1.2ml/g；然后滴加环己烷，析出结晶，经冷却、过滤即可得托吡酯；环己烷的用量为无水乙醇体积的0.5～5倍。
相比现有技术，本发明使用非爆炸性和易得到的磺酰氯为原料，以经济和/或安全的方法得到了较高的产率。具有如下主要优点：
1、较现有技术中采用具有潜在爆炸性的NaH/DMF化合的方法要安全得多，另外本发明使用了磺酰氯和氨气来代替了高毒性和腐蚀性的氨基磺酰氯，在安全的条件下进行，并得到相对高的产量；而且磺酰氯在市场也易得到，价格比氨基磺酰氯便宜很多。
2、由于反应的每一步都选择了特定的溶剂体系，使本发明方法的产率高达90％以上。
3、本发明采用的混合溶剂使得反应的选择性提高，并对双丙酮果糖的溶解性大大增加使得反应更易于操作。
4、本发明在氨气参与反应的时候以较低的压力，0.1atm~0.5atm即使得反应完成。
具体实施方式
按照本发明方法，托吡酯通过两步法合成。第一步是双丙酮果糖与磺酰氯在一定比例混合的甲苯/二氯甲烷组成的混合溶剂中，最好是甲苯/二氯甲烷＝9∶1(体积)的混合溶剂中反应生成氯磺酸酯。生成的磺酸酯继续与氨气在四氢呋喃/二氯甲烷组成的混合溶剂中，最好是四氢呋喃/二氯甲烷＝9∶1(体积)的混合溶剂中反应生成托吡酯粗品。托吡酯粗品采用无水乙醇和环己烷重结晶得到符合药用标准的托吡酯。
具体地说，本发明使双丙酮果糖和磺酰氯反应，反应是在有吡啶、吡啶衍生物或三乙胺，特别是吡啶叔胺或杂环胺存在的碱性条件下，在约0℃～40℃的温度下，在甲苯/二氯甲烷组成的混合溶剂中(甲苯/二氯甲烷＝6∶4～9.7∶0.3)，特别是在甲苯/二氯甲烷＝9∶1(体积)的混合溶剂中反应生成氯磺酸酯。
然后再使磺酸酯和氨气反应，反应温度约为15℃～25℃，反应在四氢呋喃/二氯甲烷组成的混合溶剂中(四氢呋喃/二氯甲烷＝6∶4～9.7∶0.3)，特别是在四氢呋喃/二氯甲烷＝9∶1(体积)的混合溶剂中反应生成托吡酯粗品。
得到的托吡酯粗品可以在加热下用无水乙醇溶解，然后滴加环己烷析出结晶。冷却，过滤即可得到符合药用标准的托吡酯。
实施例1：
1、酯化：
在装有搅拌、温度计、氮气保护、尾气吸收装置的5000ml三口烧瓶中依次加入磺酰氯196g，甲苯/二氯甲烷(9∶1)1600ml，在流动氮气保护下，降温至-5～0℃，滴加313.2g双丙酮果糖和116g吡啶的1600ml甲苯/二氯甲烷(9∶1)溶液，控制滴加温度在-5～0℃，约2.0小时内滴毕，尾气用碱水吸收。滴毕，自然升温搅拌，约1小时后，温度升高到12～15℃，开始计时反应，控制反应温度在15～20℃。反应3小时后，停止氮气保护，反应液用含柠檬酸96g的800ml水溶液洗涤一次，再用含柠檬酸48g、柠檬酸三钠38.4g的1600ml水溶液分两次洗涤，最后再用800ml纯化水分两次洗涤。洗涤后的有机层减压浓缩至干，得到氯磺酸酯。
2、氨化
将上步所得氯磺酸酯投入到5L反应釜中，加入四氢呋喃/二氯甲烷(9∶1)3200ml，密闭反应釜，开启搅拌。外接低温冷却循环，内温降至10以下，开始缓慢间歇通入氨气，保持内温10℃以下，内压0.5atm以内，约2小时后，通入氨气压力不再明显降低，关闭外冷却循环，自然升温，其间保持内压0.5atm以内。直到内温20℃，开始计时，保持内温20±2℃，反应6小时以上。
反应毕，排氨，开釜，反应液过滤后，减压浓缩母液近干，所得固体加入400ml95％乙醇，70℃外温加热，溶清后滴加400ml纯化水，保持内温65～70℃。滴毕，加入20g活性炭，保持内温65～70℃，脱色30分钟后，趁热过滤，用40ml热乙醇洗涤。母液保持在45±3℃，用20％氢氧化钠溶液调节pH≈7-8后，缓慢滴加200ml纯化水，滴毕后自然冷却析晶。降温至25±5℃析晶2小时，冰浴，降温至0～5℃保温析晶1小时后过滤，用500ml纯化水洗涤。所得湿品减压45℃约6小时烘干。收烘得粗品(yield：90±3％)。
3、精制：
取粗品100g，加入100ml的无水乙醇，70℃溶清后，保持内温67±3℃滴加150ml的环己烷，滴毕，自然降温析晶，然后缓慢降温至约25℃，保持25±5℃析晶2小时后，冰浴，在0～5℃析晶1小时后过滤，用100ml纯化水洗涤。所得湿品减压并在45℃条件下进行6小时的烘干，即得托吡酯精品(yield：94±3％)。
本发明方法由双丙酮果糖在适当的溶剂体系中与硫酰氯反应得到氯磺酸酯，氯磺酸酯继续在另一溶剂体系中与氨气作用得到托吡酯，并以经济和安全的方法得到了较高的产率。
Claims (7)
1.一种托吡酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)酯化反应：双丙酮果糖和磺酰氯在甲苯/二氯甲烷组成的混合溶剂中反应生成氯磺酸酯，反应是在0℃～40℃的温度下，在有吡啶或三乙胺存在的弱碱性条件下进行；
双丙酮果糖和磺酰氯的物质的量的比为1∶1.0～1.8；吡啶与双丙酮果糖的物质的量的比为1∶1.0～1.5；甲苯/二氯甲烷组成的混合溶剂中，甲苯与二氯甲烷的体积之比为6∶4～9.7∶0.3；
(2)氨化反应：将步骤(1)得到的氯磺酸酯加入四氢呋喃/二氯甲烷的混合溶剂中，在密闭条件下通入氨气至氨气压力不再降低，反应得到托吡酯粗品；反应在15℃～25℃的条件下进行；四氢呋喃/二氯甲烷的混合溶剂中，四氢呋喃与二氯甲烷的体积比为6∶4～9.7∶0.3；所述四氢呋喃/二氯甲烷混合溶剂的体积与双丙酮果糖的体积重量之比为9～15(ml/g)；
(3)精制：将步骤(2)得到的托吡酯粗品在65～70℃条件下用无水乙醇溶解，无水乙醇体积与托吡酯粗品的体积重量之比为0.8～1.2ml/g；然后滴加环己烷，析出结晶，经冷却、过滤即可得托吡酯；环己烷的用量为无水乙醇体积的0.5～5倍。
2.根据权利要求1所述的托吡酯的制备方法，其特征在于步骤(1)中，甲苯与二氯甲烷的体积之比为9∶1。
3.根据权利要求1所述的托吡酯的制备方法，其特征在于步骤(2)中，四氢呋喃与二氯甲烷的体积比为为9∶1。
4.根据权利要求1所述的托吡酯的制备方法，其特征在于步骤(2)中，氨化反应的压力为：0.1atm-3atm。
5.根据权利要求1所述的托吡酯的制备方法，其特征在于步骤(3)中，环己烷的用量为无水乙醇体积的1～3倍。
6.根据权利要求4所述的托吡酯的制备方法，其特征在于步骤(2)中，氨化反应的压力为0.1atm-1atm。
7.根据权利要求5所述的托吡酯的制备方法，其特征在于步骤(3)中，环己烷的用量为无水乙醇体积的1.5倍。
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