CN103483324A

CN103483324A - 拉帕替尼的新制备方法

Info

Publication number: CN103483324A
Application number: CN201210192834.8A
Authority: CN
Inventors: 王学海; 李�杰; 李莉娥; 许勇; 乐洋; 胡斌; 胡虹; 田华; 魏威; 杨仲文; 沈洁; 周欢
Original assignee: WUHAN HUMANWELL HEALTHCARE GROUP CO Ltd
Current assignee: Hubei company limited of Bio-pharmaceutical Industry Institute for Research and Technology
Priority date: 2012-06-12
Filing date: 2012-06-12
Publication date: 2014-01-01
Anticipated expiration: 2032-06-12
Also published as: CN103483324B

Abstract

本发明提出了一种制备拉帕替尼的方法。该方法包括：将式1所示化合物与式2所示化合物接触，生成式3所示化合物；将式3所示化合物进行还原，生成式4所示化合物；将式5所示化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛接触，生成式6所示化合物；将式6所示化合物与式4所示化合物接触，生成式7所示化合物；将式8所示化合物与式9所示化合物在存在酸、碱和NaNH(OAc)₃时进行接触，生成式10所示化合物；以及将式10所示化合物和式11所示化合物在存在催化剂和碱时进行接触，生成过渡中间体，并将所述过渡中间体与式7所示化合物和对甲苯磺酸接触，生成式I所示化合物。利用该方法，能有效制备拉帕替尼。

Description

拉帕替尼的新制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地，本发明涉及拉帕替尼的制备方法。

背景技术

拉帕替尼(式I)是一种能够同时靶向人表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体-2(HER2)的小分子激酶抑制剂，它由GlaxoSmithKline公司开发并已于2007年3月获得美国FDA批准，用于合用Roche公司的卡培他滨(capecitabine/Xeloda)治疗已经接受过包括一种蒽环类药物、一种紫杉烷类药物和曲妥珠单抗(trastuzumab/Herceptin)在内在先疗法治疗且肿瘤过度表达有HER2的进行性或转移性乳腺癌。

然而，目前制备拉帕替尼的方法，仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种能够有效制备拉帕替尼的方法。

根据本发明的实施例，本发明提出了制备式I所示化合物的方法，

根据本发明的实施例，该方法包括：

1）将式1所示化合物与式2所示化合物接触，以便生成式3所示化合物；

2）将式3所示化合物进行还原，以便生成式4所示化合物；

3）将式5所示化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛接触，以便生成式6所示化合物；

4）将式6所示化合物与式4所示化合物接触，以便生成式7所示化合物；

5）将式8所示化合物与式9所示化合物在存在酸、碱和NaNH(OAc)₃时进行接触，以便生成式10所示化合物；以及

6）将式10所示化合物和式11所示化合物在存在催化剂和碱时进行接触，以便生成过渡中间体，并将所述过渡中间体与式7所示化合物和对甲苯磺酸接触，以便生成式I所示化合物，

在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。

在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-13的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。

在本文中所使用的术语“第一”、“第二”等类似描述仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，除非另有说明，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确的限定。

利用根据本发明实施例的方法，能够有效地制备式I所示化合物，即可以有效地制备拉帕替尼。另外，根据本发明实施例的方法，能够使用温和的条件制备溴化合物，同时醛基也先与胺反应起到一个保护的作用，最后做Suzuki偶联反应制得拉帕替尼。与现有技术相比，本发明方法收率高，最终产物纯度高，并且可以克服现有方法中的一种或多种缺点。整条路线操作简单，适合工业化生产。

根据本发明的实施例，在步骤1）中，将式1所示化合物（即2-氯-4-硝基苯酚）与式2所示化合物（即间氟溴苄）进行接触的方式，并不受特别限制。根据本发明的实施例，可以在选自丙酮、乙腈和醚类有机溶剂中至少一种的第一溶剂中进行接触，例如将式1所示化合物、式2所示化合物在第一溶剂中进行混合。根据本发明的实施例，可以在0~80摄氏度下将式1所示化合物、式2所示化合物在第一溶剂中进行混合进行接触。根据本发明的实施例，在生成式3所示化合物之后，还可以对所生成的式3所示化合物进行清洗纯化。由此，可以进一步提高制备式3所示化合物的效率，进而进一步提高制备式I所示化合物（即拉帕替尼）的效率。

根据本发明的具体示例，将式1所示化合物、式2所示化合物在第一溶剂中进行反应，以便生成式3所示化合物的步骤优选地包括：

称取100g化合物1于反应容器（2L的三口瓶）中，随着搅拌，加入1000mLCH₃CN和76g K₂CO₃，室温反应，反应半小时后再缓慢滴加104g化合物2，加完后，加热回流反应4小时。反应完后，冷却至室温，往反应瓶中加入水，搅拌，抽滤，固体用乙醇洗涤，得化合物3。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员可以根据需要进行同比例放大，而不会影响反应效率。

根据本发明的实施例，在步骤2）中，对式3所示化合物进行还原的方法并不受特别限制。根据本发明的实施例中，可以通过将式3所示化合物与还原金属、酸和醇混合，以便将式3所示化合物进行还原。根据本发明的实施例，可以在50~100摄氏度下进行接触。根据本发明的实施例，可以采用的还原金属的类型不受特别限制，只要其具有还原活性即可。根据本发明的具体示例，可以采用的还原金属为选自铁和锌的至少一种。根据本发明的实施例，可以使用的酸为选自有机酸和无机酸的至少一种，优选所述酸为冰醋酸。根据本发明的实施例，可以采用的醇为选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和乙二醇的至少一种。由此，可以进一步提高制备式4所示化合物的效率，进而进一步提高制备式I所示化合物（即拉帕替尼）的效率。

根据本发明的具体示例，将式3所示化合物进行还原，以便生成式4所示化合物优选地包括：

将10g化合物3置于反应容器（例如1L三口瓶）中，加入300mL乙醇，10g铁粉搅拌，加热至70℃，待化合物3溶解后，缓慢加入12N HCl 3mL，反应3小时，停止反应，热过滤，旋干，加入EA和水，分层，萃取。有机相用水洗三次，饱和食盐水洗三次，旋掉一部分溶剂，加入6N~12N HCl使得产物成盐析出，过滤，然后将固体和水相，调节pH到碱性，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得到化合物4。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员可以根据需要进行同比例放大，而不会影响反应效率。

根据本发明的实施例，在步骤3）中，可以在0~80摄氏度下，将式5所示化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行接触。由此，可以进一步提高生成式6所示化合物的效率。根据本发明的具体示例，将式5所示化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛接触，以便生成式6所示化合物优选地包括：

在反应容器（例如2L三口瓶）中加入100g化合物5和200mL DMF-DMA，搅拌，加热至60℃回流反应1小时，点板观测原料消失，将反应液旋干，加入2L石油醚搅拌，滤出固体，得化合物6。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员可以根据需要进行同比例放大，而不会影响反应效率。

根据本发明的实施例，在步骤4）中，将式6所示化合物与式4所示化合物在选自酰胺类有机溶剂、醇类有机溶剂、醚类有机溶剂中的至少一种的第二溶剂中进行接触。根据本发明的实施例，第二溶剂还可以进一步含有水，即该溶剂可以为前面所示有机溶剂与水的混合物。优选所述醚类有机溶剂为选自甲醚、乙醚、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环和苯甲醚中至少一种，更优选所述醚类有机溶剂为选自石油醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和二氧六环中的至少一种。另外，根据本发明的实施例，可以在0~80摄氏度下将式6所示化合物与式4所示化合物进行接触。由此，可以进一步提高制备式7所示化合物的效率，进而进一步提高制备式I所示化合物（即拉帕替尼）的效率。根据本发明的具体示例，将式6所示化合物与式4所示化合物接触，以便生成式7所示化合物优选地包括：

在反应容器（例如2L三口瓶）中加入冰醋酸1000mL，然后分别加入化合物6(82g)和化合物4(82g)，反应加热至90℃反应1.5小时。点板观测原料消失，反应冷却至室温，然后加入2000mL的水，有大量固体产生，过滤，滤渣加入乙酸乙酯，搅拌，过滤得到化合物7。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员可以根据需要进行同比例放大，而不会影响反应效率。

根据本发明的实施例，在步骤5）中，可以在选自酰胺类有机溶剂、醇类有机溶剂和醚类有机溶剂的至少一种的第三溶剂中，将式8所示化合物与式9所示化合物进行接触。根据本发明的实施例，第三溶剂可以进一步含有水，即该溶剂可以为前面所示有机溶剂与水的混合物。优选所述醚类有机溶剂为选自甲醚、乙醚、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环和苯甲醚中至少一种，更优选所述醚类有机溶剂为选自石油醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和二氧六环中的至少一种。另外，根据本发明的实施例，可以在0~80摄氏度下将式8所示化合物与式9所示化合物进行接触。根据本发明的实施例，可以采用的酸为任意一种或者多种有机酸或者无机酸，优选采用的酸为冰醋酸。根据本发明的实施例，可以采用的碱为任意一种或者多种有机碱或者无机碱，优选采用的碱为二异丙基乙胺。由此，可以进一步提高制备式10所示化合物的效率，进而进一步提高制备式I所示化合物（即拉帕替尼）的效率。

根据本发明的具体示例，将式8所示化合物与式9所示化合物在存在酸、碱和NaNH(OAc)₃时进行接触，以便生成式10所示化合物优选地包括：

在反应容器（例如100mL茄形瓶）中，加入化合物8(3.73g)和化合物9(5.84g)，冰醋酸(3.6mL 3.00eq)以及三乙胺(14.7mL 4.00eq)，并加入40mL THF，搅拌，加热到35℃反应1小时，点板，看到原料消失，冷却到室温，加入硼氢化钠3个当量，反应过夜，点板，原料消失，没有其他副产物。先加入10mL的饱和碳酸氢钠溶液，然后在加入EA萃取，水相乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，柱层析分离得到化合物10。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员可以根据需要进行同比例放大，而不会影响反应效率。

根据本发明的实施例，在步骤6）中，可以将式10所示化合物和式11所示化合物在0~80摄氏度下进行接触。根据本发明的实施例，可以采用的催化剂的类型并不受特别限制。根据本发明的实施例，可以采用的催化剂为钯催化剂，优选Pd(PPh₃)₂Cl₂和Pd(dppf)₂Cl₂的至少之一。根据本发明的实施例，可以在选自酰胺类有机溶剂、醇类有机溶剂和醚类有机溶剂的至少一种的第四溶剂中，将式10所示化合物与式11所示化合物进行接触。根据本发明的实施例，第四溶剂可以进一步含有水，即该溶剂可以为前面所示有机溶剂与水的混合物。优选所述醚类有机溶剂为选自甲醚、乙醚、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙基丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二氧六环和苯甲醚中至少一种，更优选所述醚类有机溶剂为选自石油醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和二氧六环中的至少一种。根据本发明的具体示例，步骤6）优选地包括：

称取20g化合物10于反应容器（1L茄形瓶）中，加500mL(THF∶EtOH=2∶1)，搅拌溶解，加入联频那醇硼酸酯和醋酸钾，通入N₂，十分钟后加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.02当量)，N₂保护下回流（80℃）反应16小时，冷却，点板，原料点消失。在上述反应瓶里加入化合物7，相同温度继续反应16小时，冷却，过滤，旋干，乙酸乙酯溶解，然后水洗。然后用2mol/L的盐酸溶液成盐。柱层析分离得到式I所示化合物，即拉帕替尼。需要说明的是，在该优选实施例中，所描述的用量是相对的，本领域技术人员可以根据需要进行同比例放大，而不会影响反应效率。

利用根据本发明实施例的方法，能够有效地制备式I所示化合物，即可以有效地制备拉帕替尼。另外，根据本发明实施例的方法，能够使用温和的条件制备溴化合物，同时醛基也先与胺反应起到一个保护的作用，最后通过Suzuki偶联反应制得拉帕替尼。与现有技术相比，本发明方法收率高，最终产物纯度高，并且可以克服现有方法中的一种或多种缺点。整条路线操作简单，适合工业化生产。

本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照本文或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。

一般方法

合成路线为：

制备拉帕替尼的方法包括以下步骤：

步骤1）在第一温度下，将化合物1（2-氯-4-硝基苯酚，如前所述即为式1所示化合物，下同）与化合物2（间氟溴苄）在溶剂中反应得到化合物3；

步骤2）将化合物3与还原金属、酸和醇类混合，加热至第二温度，反应后得到化合物4；

步骤3）在第三温度下，将2-氰基-4-溴苯胺（化合物5）与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应生成化合物6；

步骤4）在第四温度下，将化合物6和化合物4在溶剂中反应得到化合物7；

步骤5）在第五温度下，化合物8、化合物9、酸、碱、NaNH(OAc)₃在溶剂中反应制得化合物10；

步骤6）在第六温度下，将化合物10与化合物11及催化剂、碱在有机溶剂中反应生成过渡中间体，再将此中间体与化合物7及对甲苯磺酸反应制得拉帕替尼。

实施例1

称取100g化合物1于2L的三口瓶中，机械搅拌，加入1000mL丙酮和76gK₂CO₃，加热至20℃。反应半小时后再缓慢滴加104g化合物2，加完后，60℃反应4小时。反应完后，冷却至室温，往反应瓶中加入水，搅拌，抽滤，固体用乙醇洗涤，得化合物3，质量132g，产率94%。

实施例2

称取100g化合物1于2L的三口瓶中，机械搅拌，加入1000mL CH₃CN和76g K₂CO₃，室温反应，反应半小时后再缓慢滴加104g化合物2，加完后，加热回流反应4小时。反应完后，冷却至室温，往反应瓶中加入大量的水，搅拌，抽滤，固体用少量乙醇洗涤，得化合物3，质量134g，产率95%。¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.25(s,2H),7.00~7.07(m,2H),7.17~7.23(m,1H),7.26(s,1H),7.36~7.41(m,1H),8.11~8.14(m,1H),8.29(d,J=3.2HZ,1H).¹³C-NMR(CDCl₃)δ：70.45(d,J=6.8HZ),112.43,113.85(d,J=88.8HZ),115.38(d,J=83.6HZ),122.41(d,J=12HZ),123.83(d,J=40HZ),126.16,130.47(d,J=32.8HZ),137.48(d,J=29.2HZ),141.53,158.89,161.82,164.27.MS(m/z):280.0[M-H]^-.

实施例3

将132g化合物3置于2L三口瓶中，加入50mL水及1000mL冰醋酸，搅拌，加热至50℃，待化合物3溶解后，分批缓慢加入131g铁粉，加完之后保持50℃反应30min，降低温度到25℃点板观察到原料消失，停止反应，加入EA和水，分层，萃取。有机相用水洗三次，饱和食盐水洗三次，干燥，浓缩后加入6N~12N的浓盐酸使得产物成盐析出，过滤，然后将固体和水相，调节pH到碱性，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得到化合物4，质量82g，产率70%。

实施例4

将8.7g化合物3置于1L三口瓶中，加入300mL乙醇，10.1g锌粉搅拌，加热至60℃，待化合物3溶解后，将3.3g氯化铵溶解于30mL水中缓慢滴加，反应3小时，停止反应，热过滤，旋干，加入EA和水，分层，萃取。有机相用水洗三次，饱和食盐水洗三次，旋干，柱层析分离，到得化合物4，质量4g，产率44%。

实施例5

将10g化合物3置于1L三口瓶中，加入300mL乙醇，10g铁粉搅拌，加热至70℃，待化合物3溶解后，缓慢加入12N HCl 3mL，反应3小时，停止反应，热过滤，旋干，加入EA和水，分层，萃取。有机相用水洗三次，饱和食盐水洗三次，浓缩，加入6N~12N HCl使得产物成盐析出，过滤，然后将固体和水相，调节pH到碱性，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干得到得化合物4，质量8.1g，产率89%。¹H-NMR(CDCl₃)δ：3.49(s,2H),5.01(s,2H),6.46~6.49(m,1H),6.74(t,J=7.2HZ,1H),6.77(s,1H),6.96~7.01(m,1H),7.17~7.20(m,1H),7.24(s,1H),7.29~7.34(m,1H).¹³C-NMR(CDCl₃)δ：71.44(d,J=6.4HZ),114.20(t,J=87.6HZ),114.63(d,J=84HZ),116.95,117.18,122.66(d,J=11.6HZ),124.51,130.00(d,J=32.4HZ),139.70(d,J=29.2HZ),141.62,146.85,161.75,164.19.MS(m/z):250.9[M-H]^-.

实施例6

在2L三口瓶中加入10g化合物5和20ml DMF-DMA，机械搅拌，加热至60℃回流反应1小时，点板观测原料消失，将反应液旋干，加入2L（石油醚：乙二醇二甲醚=3∶1）混合溶剂搅拌，滤出固体，得化合物6，质量8g，产率64.7%。

实施例7

在2L三口瓶中加入100g化合物5和200mL DMF-DMA，机械搅拌，加热至60℃回流反应1小时，点板观测原料消失，将反应液旋干，加入2L石油醚搅拌，滤出固体，得化合物6，质量110g，产率89%。¹H-NMR(CCl₃D)δ：3.08(s,6H),6.81(d,J=6.57HZ,1H),7.50(m,1H),7.61(t,J=9.15HZ,2H).

实施例8

在2L三口瓶中加入冰醋酸1000mL，然后分别加入化合物6(82g)和化合物4(82g)，反应加热至90℃反应1.5小时。点板观测原料消失，反应冷却至室温，然后加入2000mL的水，有大量固体产生，过滤，滤渣加入乙酸乙酯，搅拌，过滤得到化合物7，质量134g，产率90%。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：5.26(s,2H),7.16~7.21(m,1H),7.27~7.35(m,3H),7.45~7.51(m,1H),7.71~7.76(m,2H),7.97(t,J=8.8HZ,1H),8.04(d,J=2.4HZ,1H),8.63(s,1H),8.81(s,1H),9.85(s,1H).¹³C-NMR(DMSO-d₆)δ：69.86,114.60(t,J=158.8HZ),115.06(d,J=82.8HZ),116.82,119.22,121.53,122.59,123.76,124.43,125.78,130.54,130.98(d,J=24.4HZ),133.40,136.46,140.06(d,J=29.6HZ),148.95,150.26,155.33,157.13161.46,163.88.MS(m/z):458.0[M-H]^-.

实施例8

在100ml茄形瓶中，加入8(3.73g)和化合物9(5.84g)，冰醋酸(3.6mL，3.00eq)以及三乙胺(14.7mL，4.00eq)，并加入40mL THF，搅拌，加热到35℃反应1小时，点板，看到原料消失，冷却到20℃，加入NaBH(OAc)₃一个当量，一个小时后再加入一个当量，室温反应16小时，加入K₂CO₃饱和水溶液和乙酸乙酯，分液后，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干。再加入6N~12N浓盐酸，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤2次。所得固体溶于水，调pH值到9，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相。饱和食盐水洗涤2次，干燥，减压蒸去溶剂得到化合物10，质量3.1g，产率52%。

实施例9

在100mL茄形瓶中，加入化合物8(3.73g)和化合物9(5.84g)，冰醋酸(3.6mL3.00eq)以及三乙胺(14.7mL 4.00eq)，并加入40mL THF，搅拌，加热到35℃反应1小时，点板，看到原料消失，冷却到室温，加入硼氢化钠3个当量，反应过夜，点板，原料消失，没有其他副产物。先加入10mL的饱和碳酸氢钠溶液,然后在加入EA萃取，水相乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，旋干，柱层析分离得到化合物10（4.2g），产率72%.¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：2.88(t,J=10.05HZ,2H),3.00(s,3H),3.22(t,J=10.02HZ,2H),3.68(s,2H),6.48(d,J=2.43HZ,2H).

实施例10

称取20g化合物10于1L茄形瓶中，加500mL DMSO，搅拌溶解，加入21.5g化合物11（联频那醇硼酸酯）和13.8g醋酸钾，通入N₂，10分钟后加入1.5g Pd(PPh₃)₂Cl₂，N₂保护下75℃反应5小时，冷却，点板，原料点消失。在上述反应瓶里加入14.7g化合物7，75摄氏度下继续反应16小时，冷却，过滤。滤液加入水和乙酸乙酯。分出有机相，然后用水洗涤有机相3次。再向有机相中加入2N的盐酸。过滤。所得固体用氨水调pH到8-9，然后过滤得产物拉帕替尼（式I所示化合物）8.9g，产率47%。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ:3.02(t,J=14.28HZ,5H),3.29(t,J=10.02HZ,2H),3.87(s,2H),5.28(s,2H),6.52(t,J=2.19HZ,1H),7.07(d,J=2.31HZ,1H),7.21(m,1H),7.33(m,3H),7.47(m,2H),7.74(d,J=1.74HZ,1H),7.80(t,J=17.31HZ,1H),8.02(d,J=1.68HZ,1H),8.15(d,J=6.6HZ,1H),8.56(s,1H),8.75(s,1H),9.94(s,1H).

实施例11

称取20g化合物10于1L茄形瓶中，加500mL二氧六环，搅拌溶解，加入联频那醇硼酸酯和醋酸钾，通入N₂，10分钟后加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.02当量)，N₂保护下80℃反应16小时，冷却，点板，原料点消失。在上述反应瓶里加入14.7g化合物7,相同温度继续反应16小时，冷却，过滤。旋干，乙酸乙酯溶解，然后水洗。柱层析分离得到产物7.8g，产率41%。

实施例12

称取20g化合物10于1L茄形瓶中，加500ml二氧六环，搅拌溶解，加入联频那醇硼酸酯和醋酸钾，通入N₂，10分钟后加入Pd(dppf)₂Cl₂(0.02当量)，N₂保护下80℃反应16小时，冷却，点板，原料点消失。在上述反应瓶里加入化合物7,相同温度继续反应16小时，冷却，过滤，旋干，乙酸乙酯溶解，然后水洗。柱层析分离得到产物拉帕替尼（式I所示的化合物）8.9g，产率47%。

实施例13

称取20g化合物10于1L茄形瓶中，加500mL(THF∶EtOH=2∶1)，搅拌溶解，加入联频那醇硼酸酯和醋酸钾，通入N₂，十分钟后加入Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.02当量)，N₂保护下回流（80℃）反应16小时，冷却，点板，原料点消失。在上述反应瓶里加入化合物7,Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.01当量)，相同温度继续反应16小时，冷却，过滤，旋干，乙酸乙酯溶解，然后水洗。然后用2mol/L的盐酸溶液成盐，注意控制杂质成盐，过滤。柱层析分离得到8.7g产物拉帕替尼（式I所示化合物），产率46%。

实施例14

称取化合物10于100ml茄形瓶中，加20ml DMSO，搅拌溶解，加入化合物11（联频那醇硼酸酯）和醋酸钾，通入N₂，10分钟后加入Pd(PPh₃)₂Cl₂，N₂保护下75℃反应5小时，冷却，点板，原料点消失。在上述反应瓶里加入488mg(按完全反应的60%加)化合物7，90摄氏度下继续反应6小时，水和EA萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，柱层析分离，得产物拉帕替尼（式I所示化合物），质量200mg，产率19.5%。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims

1.一种制备式I所示化合物的方法，

其特征在于，包括：

2）将式3所示化合物进行还原，以便生成式4所示化合物；

2.根据权利要求1所述的方法，在步骤1）中，将式1所示化合物与式2所示化合物在选自丙酮、乙腈和醚类有机溶剂中至少一种的第一溶剂中进行接触，任选地，在0~80摄氏度下进行接触。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤2）中，通过将式3所示化合物与还原金属、酸和醇混合，以便将式3所示化合物进行还原，任选地，在50~100摄氏度下进行接触，任选地，所述还原金属为选自铁和锌的至少一种，任选地，所述酸为冰醋酸，任选地，所述醇为选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇和乙二醇的至少一种。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤3）中，在0~80摄氏度下，将式5所示化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行接触。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤4）中，将式6所示化合物与式4所示化合物在选自酰胺类有机溶剂、醇类有机溶剂、醚类有机溶剂中的至少一种的第二溶剂中进行接触，任选地，所述第二溶剂进一步含有水，任选地，在0~80摄氏度下进行接触。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤5）中，在选自酰胺类有机溶剂、醇类有机溶剂和醚类有机溶剂的至少一种的第三溶剂中，将式8所示化合物与式9所示化合物进行接触，任选地，所述第三溶剂进一步含有水，任选地，在0~80摄氏度下进行接触，任选地，所述酸为冰醋酸，任选地，所述碱为二异丙基乙胺。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤6）中,将式10所示化合物和式11所示化合物在0~80摄氏度下进行接触，任选地，所述催化剂为钯催化剂，任选地，在选自酰胺类有机溶剂、醇类有机溶剂和醚类有机溶剂的至少一种的第四溶剂中，将式10所示化合物与式11所示化合物进行接触，任选地，所述第四溶剂进一步含有水。