CN101417956B - 一种盐酸甲氧明的合成方法 - Google Patents
一种盐酸甲氧明的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101417956B CN101417956B CN2008101363168A CN200810136316A CN101417956B CN 101417956 B CN101417956 B CN 101417956B CN 2008101363168 A CN2008101363168 A CN 2008101363168A CN 200810136316 A CN200810136316 A CN 200810136316A CN 101417956 B CN101417956 B CN 101417956B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- milliliters
- reaction
- minutes
- gram
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- YGRFXPCHZBRUKP-UHFFFAOYSA-N Methoxamine hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 YGRFXPCHZBRUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 229960004269 methoxamine hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 11
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 34
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 12
- -1 hydroximino Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims abstract description 8
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 5
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 12
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- BLLFVUPNHCTMSV-UHFFFAOYSA-N methyl nitrite Chemical compound CON=O BLLFVUPNHCTMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 8
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 claims description 6
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002893 slag Substances 0.000 claims description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 6
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 claims description 6
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 5
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical class Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 claims description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 claims description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- SICOMVQWPQHCBY-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;1,2-xylene Chemical compound CC(C)=O.CC1=CC=CC=C1C SICOMVQWPQHCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical class CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 claims description 3
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 claims description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N D-Maltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004922 Vigna radiata Species 0.000 description 2
- 235000010721 Vigna radiata var radiata Nutrition 0.000 description 2
- 235000011469 Vigna radiata var sublobata Nutrition 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 2
- 244000124209 Crocus sativus Species 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N Methoxamine Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 WJAJPNHVVFWKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N benzene;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1=CC=CC=C1 TXHIDIHEXDFONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
一种盐酸甲氧明的合成新方法，其方法步骤：在氮气保护下，在一定量的碳酸钾的乙腈溶液中，加入液态的对甲苯磺酸甲酯，控至温度为15℃±3℃，缓慢滴入含适量的对苯二酚的乙腈混合液。再搅拌5分钟，升温至83℃剧烈回流反应，出现回流时将氮气关掉，22小时即可反应完全。再依次通过傅克酰基化反应、肟化反应、肟基还原反应、酮胺氢化反应，最终以经济环保的路线合成了目标产物。5步操作的产率分别为：94％、72％、80％、79％及88％。本发明的优点是反应温和、条件简单、稳定易于放大生产，相比传统的盐酸甲氧明的合成，提高了收率。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化学合成方法，尤其涉及一种盐酸甲氧明的合成方法。
背景技术
盐酸甲氧明是调节血管收缩以及改善血压的常用药，国内还尚未有文献对其全合成的报道，国外则多是用经典的一些反应进行研究其条件从而获得较理想的收率，例如利用硫酸二甲酯进行甲基化。虽技术上向前迈出了坚定的一步，但未顾及到其实用现实性。本发明从最易得的原料出发，通过多步反应以及对反应条件的研究合成了目标产物，并且相比于传统盐酸甲氧明的合成提高了反应收率。其中最突出的地方是选取了一种还未曾用做甲基化试剂研究的对甲苯磺酸甲酯。
甲基化反应在国内外文献都曾有过大量报道，归纳起来主要分为两类：一种是依靠化学试剂即甲基化试剂及其反应体系的变更从而达到较好的甲基化产率；另一种是依靠物理化学方法等通过改变反应类型以求得目标产物的产率最大化。前者实用性和应用性广，易于被广大化学工作者所采用和运用；后者对科技水平的提高和深入有着明显的作用，如运用光电反应以及用微波法进行甲基化反应。两者的创新共同推动着社会经济的发展，前者文献报道过用硫酸二甲酯和碘化钾作为甲基化试剂均取得了很好的效果，但它们都是高毒性化学试剂，并且需要经过专门的程序和手续才能应用，从而极大程度上限制了它们的广泛应用。通过前期实验对甲基化试剂的摸索以及条件的选择，探索出了以对甲基苯磺酸甲酯为甲基化试剂，及其相应的体系能够使反应顺利进行。
发明内容
本发明的目的在于提供一种盐酸甲氧明的合成方法，该方法的反应条件温和、工艺简单、环保经济、收率高。
本发明是这样来实现的，其反应式为：
方法步骤如下：
1、通过绿色甲基化反应生成对二甲氧基苯；在氮气保护下，在一个0.5升的洁净无水的四口瓶内加入33.6克碳酸钾、90克工业乙腈，搅拌5分钟后，加入44.5克液态的对甲苯磺酸甲酯，用10克乙腈洗瓶口。搅拌5分钟，控至温度为15℃±3℃，滴入含16.7克对苯二酚的共104.7克的乙腈混合液(约用1小时)。再搅拌5分钟，升温至83℃剧烈回流反应，出现回流时将氮气关掉。此时有气体产生时，体系呈淡黄白色浑浊液。TLC点板(乙酸乙酯：二氯甲烷＝1：30)，直至原料点(绿豆点)消失为止，即反应完全。
2、进行傅克酰基化反应：于室温下将对二甲氧基苯116克溶解于160毫升四氯乙烷中，降温至—10℃，加入96克丙酰氯。搅拌下于—7～5℃下慢慢加入150克三氯化铝，0.5小时内滴完，再于—5～0℃下反应6小时。于0℃下放置1天，在放置过程中，每隔2小时减压一次，以排出HCl气体可加速反应的进行。将反应液倒入800毫升的冰水中，加入20毫升的盐酸搅拌，使之溶解，分层然后分出下层油状液体，将上层水层弃去，于分液漏斗中将油层用水洗至中性，然后用15％的NaOH溶液摇荡洗涤6～9次，每次50毫升，用FeCl3.CH3CH2OH，检测之，不变蓝色为止。
3、进行肟化反应：将97克二甲基苯丙酮搅拌下于400毫升的甲苯中，于20℃以下通入大量干燥的HCl气体，30分钟后，然后调节HCl的通气速度(每分钟10～14个气泡)。打开亚硝酸甲酯的发生器开关，以每分钟2～4滴的速度滴加稀硫酸(60毫升浓硫酸配置的50％的稀硫酸)，使亚硝酸甲酯的气体缓慢通入反应器，控制温度21～30℃之间，反应6～7小时，亚硝酸甲酯通完后，再继续通入HCl气体20～30分钟。将反应液冷冻放置过夜，用水泵抽出大量的HCl气体，过滤抽干，于研缽中加入适量的水，研细，滤干，用水洗至中性，即得肟化物。
4、继而进行肟基还原反应：将120克肟化物于60℃下溶于500毫升的无水乙醇中，搅拌让其充分溶解，加入活性炭6小勺，搅拌10分钟，趁热过滤，滤液为橙黄色，用100毫升无水乙醇分三次洗滤渣。再将回收钯碳用乙醇搅匀，抽滤，滤饼用蒸馏水250毫升洗3至4次直至滤液为无色为止。然后把反应器用乙醇擦净，依次投入原料，最后用凡士林将接口润滑以防漏气。上好导气管，用水泵抽去反应器及管道中的空气，抽5～6分钟，真空表为0.08兆帕，关气阀，停止抽气。放气至正压，约1.5～2米水柱高，检测不漏气(水柱2至3分钟内不下降)，开搅拌，加热，进行反应。温度控制在45-55℃。反应6小时左右，直至半小时内水柱基本不降即可停止反应。
5、进行酮胺氢化反应：将100克酮胺于60℃下溶于350毫升的无水乙醇中，搅拌让其充分溶解，加入活性炭6小勺，搅拌10分钟，趁热过滤，滤液为橙黄色，用100毫升无水乙醇分三次洗滤渣。再将料液搅拌下冰浴冷却至0℃以下，分批加入硼氢化钠，温度不得超过10℃，当温度降低后再次加入硼氢化钠。缓慢加入硼氢化钠于4小时内加完，温度一定不能超过15℃。加完硼氢化钠后，仍保持低温(0～10℃)，搅拌6～7小时即可反应完全。
本发明的技术效果是：先进行绿色甲基化反应生成对二甲氧基苯，再依次通过傅克酰基化反应、肟化反应、肟基还原反应、酮胺氢化反应，最终以经济环保的路线合成了目标产物盐酸甲氧明，反应温和、条件简单、环保经济、收率高，稳定易于放大生产。
具体实施方式
1.对二甲氧基苯的制备：在氮气保护下，在一个0.5升的洁净无水的四口瓶内加入33.6克碳酸钾、90克工业乙腈，搅拌5分钟后，加入44.5克液态的对甲苯磺酸甲酯，用10克乙腈洗瓶口。搅拌5分钟，控至温度为15℃±3℃，滴入含16.7克对苯二酚的共104.7克的乙腈混合液(约用1小时)。再搅拌5分钟，升温至83℃剧烈回流反应，出现回流时将氮气关掉。此时有气体产生时，体系呈淡黄白色浑浊液。TLC点板(乙酸乙酯：二氯甲烷＝1：30)，直至原料点(绿豆点)消失为止，即反应完全。约经过22小时后反应完毕，然后降温至20℃进行抽滤，滤饼用200克乙腈打浆后抽滤，合并滤液和洗液，控温T低于50℃减压蒸馏回收乙腈，蒸干后加入50克甲醇，控温35℃搅拌溶解半小时，再用冰水降温至5～10℃搅拌半小时(有白色片状晶体析出)，然后剧烈搅拌下慢慢加入210克冰水，控温至0～5℃搅拌3小时后进行抽滤，滤饼用50克冰水洗涤几次(直到滴下的水pH＝7，滤液倒掉)，再用10克冰甲醇洗涤滤饼一次后，放入真空干燥箱35℃避光干燥，得18.5g产品(白色晶状，51℃，LC＝11.3，GC＝22min)，收率为94％。
2.对二甲氧基苯丙酮的制备：于室温下将对二甲氧基苯116克溶解于160毫升四氯乙烷中，降温至—10℃，加入96克丙酰氯。搅拌下于—7～5℃下慢慢加入150克三氯化铝，0.5小时内滴完，再于—5～0℃下反应6小时。于0℃下放置1天，在放置过程中，每隔2小时减压一次，以排出HCl气体可加速反应的进行。将反应液倒入800毫升的冰水中，加入20毫升的盐酸搅拌，使之溶解，分层然后分出下层油状液体，将上层水层弃去，于分液漏斗中将油层用水洗至中性，然后用15％的NaOH溶液摇荡洗涤6～9次，每次50毫升，用FeCl3.CH3CH2OH，检测之，不变蓝色为止。然后再用水洗至中性，用氯化钙脱水，滤去氯化钙，减压蒸出四氯乙烷，然后于6mmHg，140～145℃减压蒸出对二甲氧基苯，即得淡黄色油状物。113g～124g，收率72％。
3.α-(N-羟基)亚胺-2，5-二甲氧基苯丙酮的制备：将97克二甲基苯丙酮搅拌下于400毫升的甲苯中，于20℃以下通入大量干燥的HCl气体，30分钟后，然后调节HCl的通气速度(每分钟10～14个气泡)。打开亚硝酸甲酯的发生器开关，以每分钟2～4滴的速度滴加稀硫酸(60毫升浓硫酸配置的50％的稀硫酸)，使亚硝酸甲酯的气体缓慢通入反应器，控制温度21～30℃之间，反应6～7小时，亚硝酸甲酯通完后，再继续通入HCl气体20～30分钟。将反应液冷冻放置过夜，用水泵抽出大量的HCl气体，过滤抽干，于研缽中加入适量的水，研细，滤干，用水洗至中性，即得肟化物92g。淡黄色粉末，收率为80％，熔点94℃。
4.α-氨基-2，5-二甲氧基苯丙酮盐酸盐的制备：将120克肟化物于60℃下溶于500毫升的无水乙醇中，搅拌让其充分溶解，加入活性炭6小勺，搅拌10分钟，趁热过滤，滤液为橙黄色，用100毫升无水乙醇分三次洗滤渣。再将回收钯碳用乙醇搅匀，抽滤，滤饼用蒸馏水250毫升洗3至4次直至滤液为无色为止。然后把反应器用乙醇擦净，依次投入原料，最后用凡士林将接口润滑以防漏气。上好导气管，用水泵抽去反应器及管道中的空气，抽5～6分钟，真空表为0.08兆帕，关气阀，停止抽气。放气至正压，约1.5～2米水柱高，检测不漏气(水柱2至3分钟内不下降)，开搅拌，加热，进行反应。温度控制在45-55℃。反应6小时，直至半小时内水柱基本不降即可停止反应。取料，将反应液过滤，钯碳用乙醇洗至滤液基本无色，将漏斗转移至另一抽滤瓶，用回收洗液洗1～2次，再用蒸馏水洗2～3次，直到洗液无色。取出钯碳，用含酸乙醇搅匀，密封放置，待下次投料用。接着将过滤后的反应液，减压蒸去乙醇，至糖稀状，分次加入约20毫升乙醇.盐酸，磁力搅拌至冷，缓慢加入150毫升乙醚，即有浅黄色固体析出，搅拌2小时，过滤，母液留下待处理。固体刮入圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯，搅拌1小时，过滤，滤液待回收乙酸乙酯。固体于50℃烘干，即得浅黄色针状晶体105g，收率79％，熔点179℃。
5.盐酸甲氧明的制备：将100克酮胺于60℃下溶于350毫升的无水乙醇中，搅拌让其充分溶解，加入活性炭6小勺，搅拌10分钟，趁热过滤，滤液为橙黄色(或橘黄色)，用100毫升无水乙醇分三次洗滤渣。再将料液搅拌下冰浴冷却至0℃以下，分批加入硼氢化钠，温度不得超过10℃，当温度降低后再次加入硼氢化钠。缓慢加入硼氢化钠于4小时内加完，温度一定不能超过15℃。加完硼氢化钠后，仍保持低温(0～10℃)，搅拌6～7小时即可反应完全。然后将反应液摇匀，过滤，滤饼用50毫升甲醇洗，得白色滤饼。滤液用浓盐酸调节pH至2.5左右，有浑浊出现，搅拌，澄清，还有少量不溶解物，将其滤去。再把过滤后的滤液，减压蒸去甲醇，至糊状，加入丙酮并搅拌，磁力搅拌冷至室温，放于冰箱中1～2小时，过滤，即得粗品甲氧明89g，熔点205℃，收率88％，纯度98.5％。
Claims (1)
1.一种盐酸甲氧明的合成方法，其特征是方法步骤如下：
1)通过甲基化反应生成对二甲氧基苯；在氮气保护下，在一个0.5升的洁净无水的四口瓶内加入33.6克碳酸钾、90克工业乙腈，搅拌5分钟后，加入44.5克液态的对甲苯磺酸甲酯，用10克乙腈洗瓶口，搅拌5分钟，控至温度为15℃±3℃，滴入含16.7克对苯二酚的共104.7克的乙腈混合液，滴入时间为1小时，再搅拌5分钟，升温至83℃剧烈回流反应，出现回流时将氮气关掉，此时有气体产生时，体系呈淡黄白色浑浊液，TLC点板，乙酸乙酯∶二氯甲烷＝1∶30，直至原料点消失为止，即反应完全；
2)进行傅克酰基化反应：于室温下将对二甲氧基苯116克溶解于160毫升四氯乙烷中，降温至-10℃，加入96克丙酰氯，搅拌下于-7～5℃下慢慢加入150克三氯化铝，0.5小时内滴完，再于-5～0℃下反应6小时，于0℃下放置1天，在放置过程中，每隔2小时减压一次，以排出HCl气体可加速反应的进行，将反应液倒入800毫升的冰水中，加入20毫升的盐酸搅拌，使之溶解，分层然后分出下层油状液体，将上层水层弃去，于分液漏斗中将油层用水洗至中性，然后用15％的NaOH溶液摇荡洗涤6～9次，每次50毫升，用FeCl3.CH3CH2OH，检测之，不变蓝色为止；
3)进行肟化反应：将97克二甲基苯丙酮搅拌下于400毫升的甲苯中，于20℃以下通入大量干燥的HCl气体，30分钟后，然后调节HCl的通气速度，其速度为每分钟10～14个气泡，打开亚硝酸甲酯的发生器开关，以每分钟2～4滴的速度滴加稀硫酸，60毫升浓硫酸配置的50％的稀硫酸，使亚硝酸甲酯的气体缓慢通入反应器，控制温度21～30℃之间，反应6～7小时，亚硝酸甲酯通完后，再继续通入HCl气体20～30分钟，将反应液冷冻放置过夜，用水泵抽出大量的HCl气体，过滤抽干，于研缽中加入适量的水，研细，滤干，用水洗至中性，即得肟化物；
4)继而进行肟基还原反应：将120克肟化物于60℃下溶于500毫升的无水乙醇中，搅拌让其充分溶解，加入活性炭6小勺，搅拌10分钟，趁热过滤，滤液为橙黄色，用100毫升无水乙醇分三次洗滤渣，再将回收钯碳用乙醇搅匀，抽滤，滤饼用蒸馏水250毫升洗3至4次直至滤液为无色为止，然后把反应器用乙醇擦净，依次投入原料，最后用凡士林将接口润滑以防漏气，上好导气管，用水泵抽去反应器及管道中的空气，抽5～6分钟，真空表为0.08兆帕，关气阀，停止抽气，放气至正压，约1.5～2米水柱高，检测不漏气，水柱2至3分钟内不下降，开搅拌，加热，进行反应，温度控制在45-55℃，反应6小时左右，直至半小时内水柱基本不降即可停止反应；
5)进行酮胺氢化反应：将100克酮胺于60℃下溶于350毫升的无水乙醇中，搅拌让其充分溶解，加入活性炭6小勺，搅拌10分钟，趁热过滤，滤液为橙黄色，用100毫升无水乙醇分三次洗滤渣，再将料液搅拌下冰浴冷却至0℃以下，分批加入硼氢化钠，温度不得超过10℃，当温度降低后再次加入硼氢化钠，缓慢加入硼氢化钠于4小时内加完，温度一定不能超过15℃，加完硼氢化钠后，仍保持低温0～10℃，搅拌6～7小时即可反应完全。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008101363168A CN101417956B (zh) | 2008-12-01 | 2008-12-01 | 一种盐酸甲氧明的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008101363168A CN101417956B (zh) | 2008-12-01 | 2008-12-01 | 一种盐酸甲氧明的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101417956A CN101417956A (zh) | 2009-04-29 |
| CN101417956B true CN101417956B (zh) | 2011-12-28 |
Family
ID=40628977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008101363168A Expired - Fee Related CN101417956B (zh) | 2008-12-01 | 2008-12-01 | 一种盐酸甲氧明的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101417956B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102993032B (zh) * | 2012-12-20 | 2014-08-27 | 山东阿如拉药物研究开发有限公司 | 一种盐酸甲氧明的合成方法 |
| CN102976961B (zh) * | 2012-12-24 | 2014-09-24 | 武汉武药制药有限公司 | 盐酸甲氧明的制备方法 |
| CN103755578B (zh) * | 2013-12-04 | 2016-07-06 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种赤式结构盐酸甲氧明的制备方法 |
| CN112574048A (zh) * | 2020-12-24 | 2021-03-30 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种盐酸丁氧明及其制备方法 |
| CN114181097B (zh) * | 2021-12-10 | 2024-05-14 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种盐酸甲氧明的合成方法 |
-
2008
- 2008-12-01 CN CN2008101363168A patent/CN101417956B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101417956A (zh) | 2009-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106167449B (zh) | 一种对羟基苯乙酮的合成方法 | |
| CN101417956B (zh) | 一种盐酸甲氧明的合成方法 | |
| CN109232178B (zh) | 制备高纯度羟基酪醇的新方法 | |
| CN105585454A (zh) | 受阻双酚型抗氧剂的制备方法 | |
| CN103483324B (zh) | 拉帕替尼的新制备方法 | |
| CN101531654B (zh) | 一种卢帕他定的制备方法 | |
| CN110950746A (zh) | 一种生产吐纳麝香的微连续流工艺 | |
| CN105348101A (zh) | 一种对氯肉桂酸甲酯的制备方法 | |
| CN102276426A (zh) | 白藜芦醇的一种新型合成方法 | |
| CN112851560B (zh) | 一种顺式-d-羟脯氨酸的制备方法 | |
| CN102476991B (zh) | 邻甲基苯乙酸的制备方法 | |
| CN115010638A (zh) | 一种奈玛特韦中间体的合成方法 | |
| CN100506832C (zh) | 一种制备乙酰甲胺磷的方法 | |
| CN104761548B (zh) | 一种稳定同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法 | |
| CN101088999A (zh) | 3－氨基奎宁二盐酸盐的合成方法 | |
| CN110028466B (zh) | 双吗啉基二乙基醚的生产方法 | |
| CN114315833A (zh) | 咖啡因的合成方法 | |
| CN102010325A (zh) | 一种对羟基苯乙酸的合成方法 | |
| CN109499618A (zh) | 一种用于制备苯甲酰甲酸及其酯类化合物的催化剂及其制备方法与应用 | |
| CN101362678A (zh) | 一种甲基化反应的方法 | |
| CN102675087B (zh) | 一种新的α-酮缬氨酸钙的制备方法 | |
| CN106957235B (zh) | 一种他莫昔芬的制备方法 | |
| CN110128246A (zh) | 一种羟基酪醇的制备方法 | |
| CN102363598A (zh) | 高纯度加巴喷丁的制备方法 | |
| CN103709092B (zh) | 米格列奈钙的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20111228 |