CN103755578B - 一种赤式结构盐酸甲氧明的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种赤式结构盐酸甲氧明的制备方法，该方法包括以下步骤：（1）将初始原料2，5-二甲基苯丙酮溶于有机溶剂中，在通入干燥氯化氢气体的条件下，滴加亚硝酸正丁酯溶液进行肟化反应，得到中间体I；（2）在酸性条件下，以甲醇溶液作为溶剂，以钯碳作为催化剂，采用氢气使中间体I中的肟基还原，得到中间体II；（3）中间体II进行氢化还原反应，得到赤式结构盐酸甲氧明。本发明方法的操作简单，经济环保，反应条件温和，同时产品质量优良，产率高，能得到单独的赤式结构盐酸甲氧明。

Description

一种赤式结构盐酸甲氧明的制备方法

技术领域

本发明涉及化学药物领域，具体涉及一种赤式结构盐酸甲氧明的制备方法。

背景技术

盐酸甲氧明(MethoxamineHydrochloride)的化学名为：α-(1-氨基乙基)-2，5-二甲氧基苯甲醇盐酸盐，是一种α受体激动剂，有明显的血管收缩作用，它能通过提高外周阻力，使收缩压和舒张压均升高，从而对心脏无兴奋作用。它适用于大出血、创伤、外科手术所引起的低血压，以及脊髓麻醉前预防低血压症、室上性阵发性心动过速；也可用于手术后的循环衰竭和因周围循环衰竭所引起的低血压休克。

据RichardBaltzly(J.Am.Chem.Soc.，1942，64(12)，p3040，J.Med.Chem.，1968，11(4)，pp833–844)报道盐酸甲氧明主要药理活性物质为外消旋赤式-2-氨基-1-(2，5-二甲氧基苯基)-1-丙醇盐酸盐，因此在选择制备路线时必须加以考虑。根据文献报道盐酸甲氧明的制备路线主要有以下几条：

A)、制备路线

B)、制备路线

C)、制备路线

AlanE(J.Am.Chem.Soc.，1946，68(4)，pp591–595)等人采用路线a)制备盐酸甲氧明，但在制备过程中使用了溴素，有大量的溴化氢气体产生，并且溴素有毒、易挥发，容易对人体及环境产生不良影响。

美国专利US5962737及MarkA.(J.Chem.，1990，43，79-86)曾报道采用路线b)制备盐酸甲氧明，但此路线生成的是苏式、赤式混合物，要制备单独的赤式结构还需要柱层析分离中间体或用化学方法进行结构转换，操作较为繁琐，且收率较低，产品质量还有待进一步考察，不利于工业生产。

美国专利US7414153曾报道采用路线c)制备盐酸甲氧明，但其原料不易获取，且进行还原时还有少量苏式异构体产生。

发明内容

本发明的目的在于提出一种赤式结构盐酸甲氧明的制备方法，该方法的操作简单，经济环保，反应条件温和，同时产品质量优良，产率高，能得到单独的赤式结构盐酸甲氧明。

为了解决现有技术问题，本发明通过以下技术方案实现：

一种赤式结构盐酸甲氧明的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将初始原料2，5-二甲基苯丙酮溶于有机溶剂中，在通入干燥氯化氢气体的条件下，滴加亚硝酸正丁酯溶液进行肟化反应，得到中间体I，中间体I的结构式为：

(2)在酸性条件下，以甲醇溶液作为溶剂，以钯碳作为催化剂，采用氢气使中间体I中的肟基还原，得到中间体II，中间体II的结构式为：

(3)中间体II进行氢化还原反应，得到赤式结构盐酸甲氧明。

步骤(1)中肟化反应的温度为0～30℃。

步骤(1)中有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳或乙醚。

步骤(2)中的肟基还原温度为20～80℃。

步骤(3)中以氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂为还原剂进行氢化还原，或以钯碳、Raney镍为催化剂加氢气进行催化氢化还原。

本发明的合成路线如下：

本发明使用亚硝酸正丁酯代替亚硝酸甲酯等试剂进行肟化反应，避免了亚硝酸甲酯或亚硝酸乙酯沸点较低，容易挥发，不易计量等缺点；使用极性更强的甲醇做溶剂代替乙醇等溶剂，不仅氢化速度大为提高，收率也有所提高，此外，本发明采用价格更低的钯碳代替铂碳，减少了生产成本，且对产品的质量没有影响。本发明方法的原材料易得，操作简单，经济环保，反应条件温和，同时产品质量优良，产率高，能得到单独的赤式结构盐酸甲氧明。

具体实施方式

本发明揭示了一种赤式结构盐酸甲氧明的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将初始原料2，5-二甲基苯丙酮溶于有机溶剂中，有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳或乙醚，通入干燥氯化氢气体，至溶剂中氯化氢饱和状态更佳，然后滴加亚硝酸正丁酯溶液进行肟化反应，亚硝酸正丁酯溶液的滴加过程中保持温度为5～30℃，滴加完全后，在0～30℃温度下反应至结束，得到中间体I，中间体I的结构式为：

(2)在酸性条件下，以甲醇溶液作为溶剂，以钯碳作为催化剂，采用氢气使中间体I中的肟基还原，肟基还原温度为20～80℃，得到中间体II，中间体II的结构式为：

(3)采用还原剂氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂对中间体II进行氢化还原，或以钯碳、Raney镍为催化剂加氢气对中间体II进行催化氢化还原，得到赤式结构盐酸甲氧明。

上述反应步骤中所得的中间体I为2，5-二甲氧基-α-异亚硝基苯丙酮，中间体II为2，5-二甲氧基-α-氨基苯丙酮盐酸盐。

本发明的合成路线如下：

本发明使用亚硝酸正丁酯代替亚硝酸甲酯等试剂进行肟化反应，避免了亚硝酸甲酯或亚硝酸乙酯沸点较低，容易挥发，不易计量等缺点；使用极性更强的甲醇做溶剂代替乙醇等溶剂，不仅氢化速度大为提高，收率也有所提高；此外，本发明采用价格更低的钯碳代替铂碳，减少了生产成本，且对产品的质量没有影响。本发明方法操作简单，原材料易得，经济环保，反应条件温和，产率高，且得到的是单独赤式结构的盐酸甲氧明。

为了本领域技术人员的理解，以下通过具体实施例对本发明做进一步详细的描述。

实施例1

(1)2，5-二甲氧基-α-异亚硝基苯丙酮(中间体Ⅰ)的制备：

在10L三口烧瓶中，加入3500ml无水乙醚，搅拌，冰水浴冷却至20℃以下，通入干燥的氯化氢气体，再加入700g2，5-二甲氧基苯丙酮，待反应液中氯化氢气体饱和，向反应液中缓慢滴加的525ml亚硝酸正丁酯，继续通入氯化氢气体直至溶液饱和，撤去冰水浴，反应完全停止搅拌，抽滤，滤饼用少量乙醚淋洗，得到淡黄色固体2，5-二甲氧基-α-异亚硝基苯丙酮(中间体Ⅰ)603g，经计算，其收率为86.14％。

(2)2，5-二甲氧基-α-氨基苯丙酮盐酸盐(中间体II)的制备：

在10L三口烧瓶中分别加入10％钯碳244g、中间体Ⅰ600g、3.05L氯化氢甲醇溶液、3.05L甲醇，真空抽气，打开氢气计量开关，开始搅拌，室温反应至氢气吸收至108L，停止反应，反应液抽滤，滤液减压蒸馏至干，然后加入1500ml无水乙醇并加热至固体全部溶解，趁热过滤，滤液放置室温，在-10℃以下连续冷冻12小时，抽滤，滤饼在50～60℃真空干燥4小时，得白色或类白色固体2，5-二甲氧基-α-氨基苯丙酮盐酸盐(中间体II)521g，经计算，其收率为86.83％

(3)α-(1-氨基乙基)-2，5-二甲氧基苯甲醇盐酸盐(盐酸甲氧明)的制备：

在10L三口烧瓶中分别加入10％钯碳147g、中间体II510g、3.68L纯化水，真空抽气。打开氢气计量开关，开始搅拌，室温反应至氢气吸收至30L，停止反应。反应液抽滤，滤液减压蒸馏至干，后加入1000ml无水乙醇并加热至固体全部溶解，趁热过滤，滤液放置室温，在-10℃以下连续冷冻12小时，抽滤，滤饼在50～60℃干燥4小时，得白色或类白色固体α-(1-氨基乙基)-2，5-二甲氧基苯甲醇盐酸盐(盐酸甲氧明)453.9g，经计算，其收率为89％。

实施例2

(1)2，5-二甲氧基-α-异亚硝基苯丙酮(中间体Ⅰ)的制备：

在10L三口烧瓶中，加入3500ml四氯化碳，通入干燥的氯化氢气体，再加入500g2，5-二甲氧基苯丙酮，待反应液中氯化氢气体饱和，向反应液中缓慢滴加400ml亚硝酸正丁酯(约需1h)，并维持温度在30℃，滴加完毕，停止通入氯化氢气体并在室温下继续搅拌6小时，停止搅拌，室温放置14小时，抽滤，滤饼用少量乙醚淋洗，得淡黄色固体2，5-二甲氧基-α-异亚硝基苯丙酮(中间体Ⅰ)455，经计算，其收率为91％。

(2)2，5-二甲氧基-α-氨基苯丙酮盐酸盐(中间体II)的制备：

在10L三口烧瓶中分别加入10％Raney镍279g、中间体Ⅰ450g、3.05L氯化氢甲醇溶液、3.05L甲醇，真空抽气。打开氢气计量开关，开始搅拌，80℃下反应至氢气吸收至100L，停止反应。反应液抽滤，滤液减压蒸馏至干，然后加入2000ml无水乙醇加热至固体全部溶解，趁热过滤，滤液放置室温，在-10℃以下连续冷冻12小时，抽滤，滤饼在70～80℃真空干燥4小时，得白色或类白色固体2，5-二甲氧基-α-氨基苯丙酮盐酸盐(中间体II)396g，经计算，收率为88％。

(3)α-(1-氨基乙基)-2，5-二甲氧基苯甲醇盐酸盐(盐酸甲氧明)的制备：

在10L三口烧瓶中分别加入10％Raney镍200g、中间体II350g、3.68L纯化水，真空抽气，打开氢气计量开关，开始搅拌，室温反应至氢气吸收至25L，停止反应，关闭氢气开关。反应液抽滤，滤液减压蒸馏至干，然后加入1000ml无水乙醇加热至固体全部溶解，趁热过滤，滤液放置室温，在-10℃以下连续冷冻12小时，抽滤，滤饼在50～60℃干燥4小时，得白色或类白色固体α-(1-氨基乙基)-2，5-二甲氧基苯甲醇盐酸盐(盐酸甲氧明)326g，经计算，收率为93.14％。

上述实施例中提到的内容并非是对本发明的限定，在不脱离本发明的发明构思的前提下，任何显而易见的替换均在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种赤式结构盐酸甲氧明的制备方法，该方法包括以下步骤：

(1)将初始原料2，5-二甲氧基苯丙酮溶于有机溶剂中，在通入干燥氯化氢气体的条件下，滴加亚硝酸正丁酯溶液进行肟化反应，得到中间体I，中间体I的结构式为：

且肟化反应的温度为0～30℃，且有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、三氯甲烷、二氯甲烷、四氯化碳或乙醚；

(2)在酸性条件下，以甲醇溶液作为溶剂，以钯碳作为催化剂，采用氢气使中间体I中的肟基还原，得到中间体II，中间体II的结构式为：且肟基还原温度为80℃；

(3)中间体II以氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂为还原剂进行氢化还原反应，或以钯碳为催化剂加氢气进行催化还原，得到赤式结构盐酸甲氧明。