CN107641080B - 一种含螺环结构的二氢萘酮类衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含螺环结构的二氢萘酮类衍生物及其制备方法，步骤为：1)以氢化钠为催化剂，将丙二酸酯与炔丙基溴在无水乙腈溶剂中，冰水浴中反应，得到化合物a；2)在无水无氧条件下，将化合物a与苯基溴乙炔类化合物在催化剂和有机碱的作用下，在无水乙腈溶剂中反应，反应结束，得到化合物b；3)在无水无氧条件下，将化合物b与二苯基环丙烯酮在无水甲苯溶剂中，反应，即得含螺环结构的二氢萘酮类衍生物。与现有技术相比，本发明克服了以往反应中路线过长，底物和反应条件要求苛刻，取代官能团扩展有限的等缺点，合成简单、成本低，并且具有高原子经济性、绿色环保的得到目标分子。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物领域，具体涉及一种含螺环结构的二氢萘酮类衍生物及其制备方法。
背景技术
螺环化合物和二氢萘酮类化合物是非常重要的有机单元并在自然界中广泛存在，很多这类化合物具有特殊的生理活性。其中螺环化合物因具有不同的生物活性如杀菌、抗肿瘤、抗癌等，从而引起人们对这类化合物的广泛兴趣并进行了深入研究。特别是由拜耳公司新近开发的螺螨酯(化合物1)和螺甲螨酯(化合物2)具有良好的杀卵和杀幼螨效果，生物活性高，用药量低，低残留。
二氢萘酮类衍生物(化合物3)是抗抑郁药盐酸舍曲林(sertalinehydrochloride)的关键中间体。
因此，合成具有这些结构单元化合物的新方法、新策略和新反应成为有机合成化学研究领域的热点和挑战。
发明内容
本发明提供了一种含螺环结构的二氢萘酮类衍生物，具有多环存在，结构更复杂，有广阔的应用前景。
本发明还提供了一种含螺环结构的二氢萘酮类衍生物的制备方法，简便、绿色、高原子经济性。
本发明提供的一种含螺环结构的二氢萘酮类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)以氢化钠为催化剂，将丙二酸酯与炔丙基溴在无水乙腈溶剂中，冰水浴中反应，分离纯化后，得到化合物a；
2)在无水无氧条件下，将步骤1)得到的化合物a与苯基溴乙炔类化合物在催化剂和有机碱的作用下，在无水乙腈溶剂中反应，反应结束，分离纯化后，得到化合物b；
3)在无水无氧条件下，将步骤2)得到的化合物b与二苯基环丙烯酮在无水甲苯溶剂中，反应，分离纯化后，即得含螺环结构的二氢萘酮类衍生物。
步骤1)中所述的反应，时间为5～8小时。
步骤1)中，所述丙二酸酯、炔丙基溴与氢化钠物质的量之比为1：2.2～3.2：4～5，丙二酸酯在无水乙腈中的浓度为0.8～1.5mol/L。
步骤1)中所述丙二酸酯的通式为：R为直链烷基、支链烷基或芳香烃类基团，优选的，R优选为乙基。
步骤1)中所述化合物a结构式为R为直链烷基、支链烷基或芳香烃类基团，优选的，R优选为乙基。
步骤2)中所述反应是指在20～35℃反应10～14小时。
步骤2)中所述苯基溴乙炔类化合物结构式为R1为氢、卤素、直链烷基以及其相应的衍生物；R1处于苯环的任意位置。优选的，R1优选为氢。
步骤2)中所述化合物b结构式为：R为直链烷基、支链烷基或芳香烃类基团，R1为氢、卤素、直链烷基以及其相应的衍生物；R1处于苯环的任意位置。
步骤2)中，所述催化剂为Pd(PPh3)2Cl2和CuI的混合物，Pd(PPh3)2Cl2和CuI之间的物质的量之比为3：1。
步骤2)中，所述有机碱为三乙胺。
步骤2)中，化合物a、苯基溴乙炔类化合物、催化剂和有机碱的物质的量之比为1：2.2～3.2：0.03～0.05：4～5，化合物a在无水乙腈中的浓度为0.5～0.8mol/L。
步骤2)采取的分离纯化方法为：将产物用乙酸乙酯和水萃取分离，浓缩后，用体积比为1：40～60的乙酸乙酯：石油醚为洗脱剂进行柱层析分离纯化。
步骤3)中所述反应是指110-120℃反应10～12小时。
步骤3)中，所述化合物b与二苯基环丙烯酮均在手套箱中称量，实验过程要保持无水无氧状态。所用甲苯溶剂必须经重蒸后方可使用；否则溶剂中少许水溶液会与苯炔中间体发生亲核加成反应，故而影响目标产物产率。
步骤3)中，所述化合物b与二苯基环丙烯酮的物质的量之比为1：2.0～2.5；化合物b在无水甲苯中的浓度为0.1～0.3mol/L。
步骤3)所述分离纯化，方法为：将粗产物用乙酸乙酯和水萃取分离，浓缩后，用体积比为1：20～40的乙酸乙酯：石油醚为洗脱剂进行柱层析分离纯化。
采用上述方法制备得到含螺环结构的二氢萘酮类衍生物结构式为：
其中，R为直链烷基、支链烷基或芳香烃类基团；
R1为氢、卤素、直链烷基以及其相应的衍生物；R1可处于苯环的任意位置。
进一步地，R优选为乙基；R1优选为氢。
与现有技术相比，本发明提供了一系列新的含螺环结构的二氢萘酮类衍生物。以不同的多重炔烃底物通过串联反应构筑含螺环结构的二氢萘酮类衍生物，该反应克服了以往反应中路线过长，底物和反应条件要求苛刻，取代官能团扩展有限的等缺点，该反应不但底物合成简单、试剂比较便宜，并且具有高原子经济性、绿色环保的得到目标分子。
相对于普通含螺环结构的二氢萘酮类衍生物，本发明制备的二氢萘酮类衍生物有多环的存在，其结构更加复杂多样，在化工生产、临床医药中也将表现出更加广阔的用途前景。并且，本发明提供的制备方法简便、高效，反应时间短，效率高。
附图说明
图1为含螺环结构的二氢萘酮类衍生物的结构通式；
图2为含螺环结构的二氢萘酮类衍生物的合成路线图；
图3为实施例1制备的含螺环结构的二氢萘酮类衍生物的合成路线图；
图4为实施例1制备的含螺环结构的二氢萘酮类衍生物的核磁共振氢谱；
图5为实施例1制备的含螺环结构的二氢萘酮类衍生物的核磁共振碳谱；
图6为实施例1制备的含螺环结构的二氢萘酮类衍生物的XRD单晶衍射图。
具体实施方式
实施例1
一种含螺环结构的二氢萘酮类衍生物，所述的含螺环结构的二氢萘酮类衍生物结构式为：
一种含螺环结构的二氢萘酮类衍生物的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
(1)以830mmol氢化钠为催化剂，将200mmol丙二酸二乙酯与440mmol炔丙基溴加入到210mL无水乙腈中冰水浴，搅拌反应8小时，产物加水洗涤，用乙酸乙酯萃取，减压旋干，得到白色固体产物，即化合物a；
(2)将80mmol化合物a与200mmol苯乙炔基溴混合在Pd(PPh3)2Cl2/CuI的无水无氧催化体系中(2.56mmol/0.85mmol)，摩尔比Pd(PPh3)2Cl2：CuI＝3：1，以336mmol三乙胺作碱，以150mL无水乙腈为溶剂，20℃搅拌反应12小时，产物用水洗涤，用乙酸乙酯和水萃取分离，然后减压旋干，用体积比为1：40的乙酸乙酯：石油醚柱层析分离，得到黄绿色固体产物，即化合物b。
(3)在110℃，无水无氧条件下，步骤(2)所制备的1.0mmol化合物b在4mL无水甲苯溶剂中与2.2mmol二苯基环丙烯酮反应12小时，得化合物c，即含螺环结构的二氢萘酮类衍生物的粗产物；将制备的含螺环结构的二氢萘酮类衍生物的粗产物用水洗涤，用乙酸乙酯和水萃取分离，减压旋干，用体积比乙酸乙酯：石油醚＝1：20柱层析分离，得到白色固体产物，即含螺环结构的二氢萘酮类衍生物c，柱层析产率约为65％。
产物结构通过1H NMR、13C NMR来测定，结果如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.07(d，J＝6.0Hz，2H)，7.63(d，J＝9.0Hz，2H)，7.50-7.39(m，10H)，7.29-7.18(m，7H)，7.03-6.97(m，5H)，6.89-6.85(m，4H)，5.33(d，J＝9.0Hz，1H)，4.27(q，J＝6.0Hz，2H)，4.15(q，J＝6.0Hz，2H)，3.77(s，1H)，3.62(dd，J1＝42.0Hz，J2＝15.0Hz，4H)，1.30(t，J＝6.0Hz，3H)，1.18(t，J＝6.0Hz，3H)。
13C NMR(126MHz，CDCl3)δ194.3，189.0，171.9，171.8，157.6，149.9，146.5，140.1，136.2，134.8，133.1，131.6，131.4，130.5，130.3，130.2，130.1，130.0，129.9，129.5，129.0，128.8，128.5，128.3，128.1，127.9，127.8，127.6，127.4，127.1，127.0，123.7，121.1，119.6，119.5，113.8，96.1，86.5，74.1，70.1，62.4，62.3，59.3，42.2，38.4，14.5，14.3。
上述参照实施例对含螺环结构的二氢萘酮类衍生物及其制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种含螺环结构的二氢萘酮类衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
1)以氢化钠为催化剂，将丙二酸酯与炔丙基溴在无水乙腈溶剂中，冰水浴中反应，分离纯化后，得到化合物a；
2)在无水无氧条件下，将步骤1)得到的化合物a与苯基溴乙炔类化合物在催化剂和有机碱的作用下，在无水乙腈溶剂中反应，反应结束，分离纯化后，得到化合物b；
3)在无水无氧条件下，将步骤2)得到的化合物b与二苯基环丙烯酮在无水甲苯溶剂中，反应，分离纯化后，即得含螺环结构的二氢萘酮类衍生物；
所制备的含螺环结构的二氢萘酮类衍生物结构式为：其中，R为直链烷基、支链烷基或芳香烃类基团；
R1为氢、卤素或直链烷基；R1可处于苯环的任意位置。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述丙二酸酯、炔丙基溴与氢化钠物质的量之比为1：2.2～3.2：4～5，丙二酸酯在无水乙腈中的浓度为0.8～1.5mol/L。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述的反应，时间为5～8小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述反应是指在20～35℃反应10～14小时。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，化合物a、苯基溴乙炔类化合物、催化剂和有机碱的物质的量之比为1：2.2～3.2：0.03～0.05：4～5，化合物a在无水乙腈中的浓度为0.5～0.8mol/L。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述反应是指110-120℃反应10～12小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述化合物b与二苯基环丙烯酮的物质的量之比为1：2.0～2.5；化合物b在无水甲苯中的浓度为0.1～0.3mol/L。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，
R为乙基；R1为氢。
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