CN109651385A - 一种吡喃[3,2-a]咔唑类化合物的制备方法 - Google Patents
一种吡喃[3,2-a]咔唑类化合物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种涉及式（I）所示的吡喃[3,2‑a]咔唑类化合物制备方法，包括以下步骤：第一步，以5‑硝基‑苯酚为原料合成3‑(3’,3’‑二甲基丁炔醚)‑硝基苯；第二步，通过末端炔氢与苯环体系的3,3‑σ迁移反应由3‑(3’,3’‑二甲基丁炔醚)‑硝基苯合成吡喃[3,2‑a]硝基苯；第三步，还原吡喃[3,2‑a]硝基苯为吡喃[3,2‑a]苯胺；第四步，由吡喃[3,2‑a]苯胺与卤代芳烃合成吡喃[3,2‑a]二苯胺；第五步，由吡喃[3,2‑a]二苯胺合成吡喃[3,2‑a]咔唑类化合物。本发明的方法合成路线步骤少，反应条件温和，可以有效的降低不良反应，底物普适性好以及可以高收率地合成目标产物。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及一种吡喃[3,2-a]咔唑类化合物及衍生物的制备方法。
背景技术
咔唑类作为一类重要的生物碱，在自然界中存在于植物、动物、微生物和海洋生物中。咔唑生物碱因其结构多样性和广泛的生物活性而引人入胜，目前已从不同的天然来源获得了广泛结构的咔唑生物碱，其中一个重要的结构家族是以咔唑联吡喃为母体骨架的吡喃[3,2-a]咔唑类生物碱，girinimbine是1964年Chakraborty等人分离出的第一个这样的咔唑生物碱。同时该类咔唑生物碱也显示了丰富的生物活性，如girinimbine具有非常强的抗肿瘤促进活性；该化合物还显示出具有强抗氧化活性以及抗血小板活性，Koenimbine具有显着的抗腹泻活性；Claulansine F显示出强烈的神经保护作用等。
吡喃[3,2-a]咔唑类生物碱的药理学潜力引起了人们对它们合成的浓厚兴趣，并诱导了多种合成方法来研究吡喃[3,2-a]咔唑类生物碱。目前，人们已发现了一些制备吡喃[3,2-a]咔唑类化合物的合成方法，其中主要：1）有先构建起具有2位羟基取代的咔唑母核，又进一歩构建吡喃[3,2-a]咔唑类化合物；2）先构建吡喃[3,2-a]苯胺及其衍生物，又进一步构建吡喃[3,2-a]咔唑类化合物两大类方法。
其中以吡喃[3,2-a]苯胺构建吡喃[3,2-a]咔唑类化合物的方法，作为重要的一类合成方法，已开展了多种合成方法研究，具体如下：
1996年，Knölker及其同事使用钼介导的氧化环化第一次完成了girinimbine和murrayacine的全合成（Tetrahedron Letrers, 1996, 37(44) , 7947-7950.）。
2008年Knölkerr报道了以硝基苯酚为前体的吡喃苯胺的合成方法，他们应用一锅Wacker氧化和双芳香C-H键活化的方法完成girinimbine的全合成。这一反应在由吡喃[3,2-a]并二苯胺环合生成咔唑时，吡喃[3,2-a]并环会被氧化为euchrestifoline，需要对其进行还原才能最终生成目标产物吡喃[3,2-a]并咔唑类生物碱girinimbine（Org. Biomol.Chem., 2008,6, 3902–3904.）。
2011年Knölker等人又一次提出了一条经吡喃[3,2-a]苯胺的合成路线。该方法通过Fe介导的分子内氧化偶联反应成功得到目标分子。该方法为吡喃[3,2-a]并咔唑生物碱的合成以及其他咔唑生物碱的合成提供了新的思路，但由于含Fe有机配体的选择性不高，故而难以得到特定位点取代的目标产物（Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 2057–2061.）。
2015年 Shujie Hou等人从易于获得的已知硝基苯酚衍生物出发，经过了八步反应完成了mahanine的全合成，在整个过程中，m-硝基的引入通过诱导效应显着增强了关键的吡喃环化反应（Org. Lett. , 2015, 17, 2298−2301.）。
尽管以吡喃[3,2-a]苯胺构建吡喃[3,2-a]咔唑类化合物的合成方面经过多年研究，但是这些方法中亦存在很多问题，如：大多数方法反应步骤多，总收率低，催化剂用量大、许多原料不易获得，底物的拓展范围小等等。因此，开发有效的合成吡喃[3,2-a]咔唑类化合物的方法具有重大意义。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种吡喃[3,2-a]咔唑类化合物的制备方法。包括以下步骤：
吡喃[3,2-a]二苯胺的构建：
第一步，以5-硝基-苯酚以及3,3-二甲基氯丁炔为原料合成3-(3’,3’-二甲基丁炔醚)-硝基苯；第二步，通过末端炔氢与苯环体系的3,3-σ迁移反应由3-(3’,3’-二甲基丁炔醚)-硝基苯合成吡喃[3,2-a]硝基苯；第三步，还原吡喃[3,2-a]硝基苯为吡喃[3,2-a] 苯胺；第四步，加入苯胺、卤代芳烃、碱类化合物、钯催化剂、配体和有机溶剂，由不同取代吡喃[3,2-a]苯胺与不同取代卤代芳烃合成吡喃[3,2-a]二苯胺，反应在无水、无氧的惰性气氛中进行；以上反应可以通过参考文献(Tetrahedron Letrers,1996, 37(44), 7947-7950.、Org.Biomol.Chem.,2008,6, 3902–3904.、Org. Biomol. Chem., 2011,9,2057–2061.、Org.Lett., 2015,17,2298−2301.、Eur. J. Org. Chem.,2015, 5655–5662.等)的方法或其它相关报道的方法合成，具体反应路线如下：
。
二、吡喃[3,2-a]咔唑类化合物的制备：
本发明第五步反应是制备吡喃[3,2-a]咔唑类化合物的关键步骤，具体为：在氮气保护下向微波合成管中依次加入上述一至四步反应所得到的吡喃[3,2-a]二苯胺类化合物、铜催化剂、钯催化剂，以无水DMF作为溶剂进行混合，应用微波辅助完成反应，经纯化得到产物吡喃[3,2-a]咔唑类化合物。
包括以下步骤：
(I)将吡喃[3,2-a]二苯胺、催化剂加入微波合成管中；
(Ⅱ)加入无水DMF与反应物充分混合
(Ⅲ)在MW 100-200W，温度65-95℃的条件下反应1-2小时（依据底物不同而不同）；
(Ⅳ)经纯化得到吡喃[3,2-a]咔唑化合物及衍生物。
反应方程式如下：
本发明第五步的制备方法中，所述DMF为无水四氢呋喃作为反应关键溶剂。
本发明第五步的制备方法中，所涉及的微波辅助反应，依据底物不同，微波功率为100W-200W。
本发明第五步的制备方法中，所述金属催化剂为醋酸铜和醋酸钯催化剂与所述吡喃[3,2-a]二苯胺类化合物的摩尔比为1.2:0.4:1.0。
本发明第五步的制备方法中，所述加热温度和时间，依据底物不同，反应温度为65-95℃，反应时间为1-2h。
本发明合成吡喃[3,2-a]咔唑类化合物（式I）的方法中，反应所用的各种原料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的；或者，是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的；本案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以做适当改变的；或者，本领域技术人员也可以根据本发明方法合成本发明未具体列举的其他式I化合物。
借由上述方案，本发明至少具有以下优点：
1、本发明以无水DMF作为专属反应，可以一步反应由吡喃[3,2-a]二苯胺类化合物，通过C-C偶联直接合成吡喃[3,2-a]咔唑类化合物；避免了2008年Knölker所报道方法中需要经被子氧化为euchrestifoline，又还原才能生成吡喃[3,2-a]并咔唑类生物碱girinimbine的问题；缩短了反应步骤，提高了反应产率（Org. Biomol. Chem., 2008,6,3902–3904.）。
2、利用微波辅助促进反应，加快了反应速度，提高了收率。
3、本发明反应条件温和、反应物普适性广、产物分离纯化简便。
4、本发明溶剂使用量低，有利于环境保护。
5、本发明方法还具有催化剂用量少、反应的适应性强、底物普适性好的特点。
具体实施方式：
下面将结合实施实例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施实例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
制备实施例1：叔丁基二甲基氯硅烷保护-2-甲氧基苯酚1a的合成。
将2-甲氧基苯酚(1.0 mmol)，咪唑 (1.2 mmol)加入1号圆底烧瓶中，用DMF溶解并搅拌。然后在2号圆底烧瓶中将叔丁基二甲基氯硅烷(1.2 mmol)溶解于DMF中，带两烧瓶中的物质充分溶解后，将2号烧瓶中的溶液滴加入1号烧瓶，室温下反应5h。反应完后将反应液转入分液漏斗中，加入等体积的水和乙酸乙酯萃取三次，取乙酸乙酯相，合并乙酸乙酯相，收集有机相，加入无水Na2SO4干燥，旋蒸仪蒸干乙酸乙酯层，使用硅胶柱层析分纯化得到目标产物1a ，得白色晶体258mg，收率90％。
目标产物1a的结构式：
目标产物1a的谱图数据：1H NMR(300MHz, CDCl3)δ: 0.25(6H, s), 1.03(9H, s),6.81(1H, m), 7.10(3H, m). 13C NMR(75MHz, CDCl3)δ: -4.4(CH3×2), 18.2(C), 25.6(CH3×3), 118.8(CH), 122.5(C), 123.6(CH), 124.5(CH), 130.4 (CH), 156.6(C).
制备实施例2： 叔丁基二甲基氯硅烷保护5-溴-2-甲氧基苯酚1b的合成。
将5-溴-2-甲氧基苯酚(1.0 mmol)，咪唑 (1.2 mmol)加入1号圆底烧瓶中，用DMF溶解并搅拌。然后在2号圆底烧瓶中将叔丁基二甲基氯硅烷(1.2 mmol)溶解于DMF中，带两烧瓶中的物质充分溶解后，将2号烧瓶中的溶液滴加入1号烧瓶，室温下反应5h。反应完后将反应液转入分液漏斗中，加入等体积的水和乙酸乙酯萃取三次，取乙酸乙酯相，合并乙酸乙酯相，收集有机相，加入无水Na2SO4干燥，旋蒸仪蒸干乙酸乙酯层，使用硅胶柱层析分纯化得到目标产物1b，得白色晶体276mg，收率87％。
目标产物1b的结构式：
。
目标产物1b的谱图数据：1H NMR(300MHz, CDCl3)δ: -0.00(6H,s), 0.84(9H,s),3.60(3H,s), 6.52(NH, d, J=8.4Hz), 6.83(2H, d, J=9Hz); 13C NMR(75MHz, CDCl3) δ:-4.6(CH3×2), 18.5(C), 25.3(CH3×3), 55.5(CH3), 112.3(C), 113.1(CH), 124.1(CH), 124.5(CH), 145.9(C), 150.4(C). 。
制备实施例3：3-(1’, 1’-二甲基-3’-丁炔)醚-4-甲基-硝基苯2a的合成。
将5-硝基-2-甲基苯酚(1.0 mmol)，3,3-二甲基氯丁炔(1.2 mmol)，K2CO3(1.2mmol)，TBAB(0.5 mmol)依次圆底烧瓶中，乙腈为溶剂，升温度至70℃的条件下反应过夜后TLC分析，反应完后将反应液蒸干，加入少许乙酸乙酯溶液后将溶液全部转入分液漏斗中，加入等体积的水，萃取三次，取乙酸乙酯相，合并乙酸乙酯相，收集有机相，加入无水Na2SO4干燥，旋蒸仪蒸干乙酸乙酯层，使用硅胶柱层析分纯化得到目标产物2a ，得白色晶体175.4mg，收率80%。
目标产物2a的结构式：
。
目标产物2a的谱图数据：1H NMR(300MHz, CDCl3)δ: 1.68 (s, 2×CH3), 2.21(s,CH3), .21(s, CH), 7.21(d, J=6Hz, CH), 7.74(dd, J=9Hz, J=0Hz), 8.30(d, J=3Hz);13C NMR(75MHz, CDCl3)δ: 17.2(CH3), 29.6(2×CH3), 73.0(C), 75.2(CH), 84.8(C),112.8(CH), 116.9(CH), 130.7(CH), 138.1(C), 146.5(C), 152.2(C).
制备实施例4：(3’, 3’-二甲基)吡喃[3,2-a] - 4-甲基硝基苯2b的合成。
将化合物2a用二甲苯溶解后直接升温至150℃反应过夜，将反应液中的二甲苯蒸干，加入少许乙酸乙酯溶液后将溶液全部转入分液漏斗中，加入等体积的水，萃取三次，取乙酸乙酯相，合并乙酸乙酯相，收集有机相，加入无水Na2SO4干燥，旋蒸仪蒸干乙酸乙酯层，使用硅胶柱层析分纯化得到目标产物2b ，得白色晶体143.0mg，收率75％。
目标产物2b的结构式：
。
目标产物2b的谱图数据：1H NMR(300MHz, CDCl3)δ: 1.38 (s, 2×CH3), 2.15(s,CH3), 5.80 (d, J=10.2Hz, CH), 6.93(d, J=10.2Hz ,CH), 6. 99(d, J=8.3Hz ,CH),7.41 (d, J=8.3Hz,CH); 13C NMR(75MHz, CDCl3)δ: 16.2(CH3), 27.6(2×CH3), 75.9(C),115.5(C), 116.5(CH), 118.0(CH), 129.3(CH), 134.1(CH), 144.1(C), 151.7(C)。
制备实施例5：(3’, 3’-二甲基)吡喃[3,2-a] - 4-甲基苯胺2c的合成。
将2b用少许甲醇溶解，再加入少量水，然后加入少许锌粉和氯化铵搅拌，室温下反应2h，反应完后将反应液蒸干，加入少许乙酸乙酯溶液后将溶液全部转入分液漏斗中，加入等体积的水，萃取三次，取乙酸乙酯相，合并乙酸乙酯相，收集有机相，加入无水Na2SO4干燥，旋蒸仪蒸干乙酸乙酯层，使用硅胶柱层析分纯化得到目标产物2c，得白色晶体128.9mg，收率90％。
目标产物3c的结构式：
。
目标产物2c的谱图数据：1H MR(300MHz, CDCl3)δ: 1.25(s, 2×CH3), 2.00(s,CH3), 3.34(s, 2×NH), 5.51(d, J=9.87Hz, CH), 6.09(d, J=8.0Hz ,CH), 6.29(d, J=9.87Hz ,CH), 6.70(d, J=8.0Hz, CH); 13C NMR(75MHz, CDCl3)δ: 14.9(CH3), 27.6(2×CH3), 74.8(C), 107.9(CH), 108.5(C), 116.3(C), 117.1(CH), 128.9(CH), 130.5(CH), 140.0(C), 151.4(C)。
制备实施例5：二苯胺类物质3a-3c的合成。
将卤代苯(溴苯、1a、1b)(1.0 mmol)，吡喃苯胺（3c）(1.2 mmol)，Pd(OAc)2(0.08mmol)，BINAP(0.08 mmol), Cs2CO3(1.2 mmol)加入圆底烧瓶中，Toluene为溶剂， N2保护，温度120℃回流的条件下反应48h，反应完后将反应液蒸干，加入少许乙酸乙酯溶液后将溶液全部转入分液漏斗中，加入等体积的水，萃取三次，取乙酸乙酯相，合并乙酸乙酯相，收集有机相，加入无水Na2SO4干燥，旋蒸仪蒸干乙酸乙酯层，使用硅胶柱层析分离纯化得到目标二苯胺类物质3a-3c，收率70-82％。
。
目标产物3a的谱图数据：1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 1.44(s, 2×CH3), 2.17(s, CH3), 5.40(brs, m, NH), 5.59(d, J=9.9Hz, CH), 6.46 (d, J=9.9Hz, CH), 6.67(d, J=8.1Hz, CH), 6.82(m,3×CH), 6.93(d, J =8.1Hz, CH), 7.20(m, 2 H); 13C NMRand DEPT(75 Hz, CDCl3) δ: 15.29(CH3), 27.62(2×CH3), 75.06(C), 114.11(CH),115.18(C), 115.70(2×CH), 118.43(CH), 119.39(CH), 121.07(C), 129.19 (2×CH),129.93(CH), 130.32(CH), 135.82 (C), 145.54(C), 151.62(C).
[056]目标产物3b的谱图数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ: -0.00(6H, s), 0.79(9H,d, J=15.9Hz), 1.14(6H, t, J=27.8Hz), 1.99(3H, s), 5.17(NH, s), 5.29(1H, d, J=9.9Hz), 6.13(2H, m), 6.21(2H, m), 6.46(1H, d, J=8.1Hz), 6.82(1H, t, J=8.4Hz),7.04(1H, s); 13C NMR(75MHz, CDCl3)δ: -4.3(CH3×2), 15.4(CH3), 18.2(C), 25.8(CH3×3), 27.7(CH3×2), 75.1(C), 107.6(CH), 109.2(CH), 111.3(CH), 114.3(CH),118.6(CH), 129.8(CH), 135.9(C), 146.9(C), 151.7(C), 156.7(C).
[057]目标产物3c的谱图数据：1H NMR(300MHz, CDCl3)δ: 0.17(6H, s), 0.99(9H,s), 1.44(6H, s), 2.15(3H, s), 3.77(3H, s), 5.20(NH, s), 5.58(1H, d, J=9.9Hz),6.44(3H, m), 6.49(1H, m), 6.54(1H, d, J=8.1Hz), 6.73(1H, d, J=8.4Hz), 6.87(1H, d, J=8.1Hz); 13C NMR(75MHz, CDCl3)δ: -4.6(CH3×2), 15.2(CH3), 18.4(C),25.8(CH3×3) ,27.6(CH3×2) ,56.3(CH3), 74.9(C), 110.9(CH), 111.6(CH), 111.8(CH), 113.2(C), 113.7(C), 118.2(CH), 119.4(C), 129.5(CH), 130.3(CH), 137.6(C), 138.9(C), 145.5(C), 145.9(C), 151.6(C)。
制备实施例6：二苯胺类物质4a-4b的合成。
将吡喃二苯胺(3a-3c)(1.0 mmol)，Pd(OAc)2(0.4 mmol)，Cu(OAc)2 (1.2 mmol),Cs2CO3(1.2 mmol)加入微波合成管中，DMF为溶剂，MW 100-200W，温度65-95℃的条件下反应1-2h，反应完后加入少许乙酸乙酯溶液后将溶液全部转入分液漏斗中，加入等体积的水，萃取三次，取乙酸乙酯相，合并乙酸乙酯相，收集有机相，加入无水Na2SO4干燥，旋蒸仪蒸干乙酸乙酯层，使用硅胶柱层析分离纯化得到目标二苯胺类物质4a-4b，收率55-67％。
目标产物4a-4b的结构式：
。
目标产物4a的谱图数据：1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 1.50 (s,2×CH3), 2.34(s, CH3), 5.72(J=9.6HZ, CH), 6.64(J=9.6Hz, CH), 7.21 (t, J=6.9Hz,CH), 7.29(t,J=6.9Hz, CH), 7.39(d, J=6.9Hz, CH), 7.67 (s, CH), 7.94(d, J=6.9Hz, CH), 10.33(brs, CH); 13C NMR and DEPT(75 MHz, CDCl3) δ: 15.02 (CH3), 26.59(2×CH3), 74.84(C), 103.41 (C), 109.36 (CH), 115.76 (C), 116.20 (C), 117.61(CH), 118.30(CH),118.48(CH), 120.14 (CH), 122.93 (C), 123.24 (CH), 128.38 (CH), 133.82 (C),138.47 (C), 148.81(C)。
目标产物4b的谱图数据1H NMR(300MHz, CDCl3)δ: -0.00(6H, s), 0.79(9H, s),1.04(3H, s), 1.25(6H, s), 2.09(3H ,s), 5.45(NH, d, J=9.6Hz), 6.35(1H ,d, J=9.6Hz), 6.47(1H, d, J=7.5Hz), 6.61(1H, d, J=1.5Hz), 7.33(1H, s), 7.47(2H, d,J=12Hz); 13C NMR(75MHz, CDCl3)δ: -4.4(CH3×2), 16.0(CH3), 18.3(C), 25.8(CH3×3), 27.5(CH3×2), 101.8(CH), 104.5(C), 113.1(CH), 117.3(CH), 118.5(C), 119.7(CH), 120.5(CH), 129.5(CH), 134.8(C), 140.6(C), 148.9(C), 153.5(C)。
目标产物4c的谱图数据: 1H NMR(300MHz, Acetone)δ: -0.00(6H, s), 0.85(9H, s), 1.27(6H, s), 2.10(3H, s), 3.72(3H, s), 5.55(1H, d, J=9.6Hz), 6.67(1H, d, J=9.9Hz), 6.76(1H, s), 7.36(1H, s), 7.43(1H, s), 9.77(NH ,s). 13C NMR(75MHz, Acetone)δ: -4.4(CH3×2), 16.3(CH3), 19.1(C), 26.2(CH3×3), 27.9(CH3×2), 29.3(C), 56.5(CH3), 76.3(C), 103.5(CH), 103.8(CH), 105.5(C), 117.8(C),118.1(C), 118.7(CH), 121.1(CH), 129.8(CH), 135.7(C), 136.4(C), 144.6(C),146.9(C), 149.4(C)。
制备实施例7：目标咔唑物质5b、5c的合成。
将吡喃咔唑(5b、5c)(1.0 mmol) ，TBAF(0.1 mmol)加入圆底烧瓶中，DMF为溶剂，冰浴下反应1h后，加入少许乙酸乙酯溶液后将溶液全部转入分液漏斗中，加入等体积的水，萃取三次，取乙酸乙酯相，合并乙酸乙酯相，收集有机相，加入无水Na2SO4干燥，旋蒸仪蒸干乙酸乙酯层，使用硅胶柱层析分离纯化得到目标二苯胺类物质5b、5c，收率80-89％。
目标产物5b、5c的结构式：
。
目标产物5b的谱图数据：1H NMR(300MHz, MeOD)δ: 1.42(6H, d, J=9.6Hz),2.27(3H, s), 3.32(OH, m), 5.68(1H, d, J=9.6Hz), 6.62(1H, dd, J=2.1Hz, 2.1Hz),6.78(1H, s), 6.81(1H, t, J=2.1Hz), 7.50(1H, s), 7.65(1H, d, J=8.4Hz). 13C NMR(75MHz, MeOD)δ: 16.2(CH3), 27.9(CH3×2), 76.7(C), 97.7(CH), 105.8(C), 108.9(CH), 118.2(CH), 118.4(C), 119.1(C×2), 120.5(CH), 120.9(CH), 130.0(CH),136.6(C), 143.1(C), 149.5(C), 156.3(C)。
目标产物5c的谱图数据: 1H NMR(500 MHz, D-Acetone) δ: 1.53(s, 2×CH3),2.28 s ,CH3), 3.94(s, CH3), 5.76(d, J=9.75Hz, CH), 6.90(d, J=9.75Hz, CH), 6.91(s, CH), 7.54(s, CH), 7.59(s, CH), 9.99(brs, NH); 13C NMR and DEPT(125 MHz, D-Acetone) δ: 16.3(CH3), 27.9(2×CH3), 57.0(CH3), 76.3(C), 97.9(CH), 103.0(CH),105.5(C), 116.3(C), 117.6(C), 118.4(C), 118.8(CH), 120.8(CH), 129.7(CH),136.2(2×C), 143.5(C), 146.5(C), 149.1(C)。
Claims (8)
1.一种具有式（I）所示的吡喃[3,2-a]咔唑类化合物制备方法，包括以下步骤：第一步，以5-硝基-苯酚为原料合成3-(3’, 3’-二甲基丁炔醚)-硝基苯；第二步，通过末端炔氢与苯环体系的3, 3-σ迁移反应由3-(3’,3’-二甲基丁炔醚)-硝基苯合成吡喃[3,2-a]硝基苯；第三步，还原吡喃[3,2-a]硝基苯为吡喃[3,2-a] 苯胺；第四步，由不同取代吡喃[3,2-a]苯胺与不同取代卤代芳烃合成吡喃[3,2-a]二苯胺；第五步，由吡喃[3,2-a]二苯胺合成吡喃[3,2-a]咔唑类化合物，以上反应路线如下：
其中，R1选自H、CHO、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、NO2、CN、CF3、COOH、COOR′、CONH2、OCONH2、OR′、SR′、SO3H、直链或支链的C1～6烷基、直链或支链的C2～6烯基、直链或支链的C2～6炔基、饱和或不饱和的C3～6碳环基以及单萜基类化合物；
其中，m表示1至4的整数；R2选自未取代或者被一个或多个取代基取代的苯基，其中所述的取代基各自独立地选自：H、OH、CH3、C2H5、OCH3、OC2H5、NO2、CN、CF3、COOH、COOR′、CONH2、OCONH2、SH、OR′、SR′、SO3H、直链或支链的C1～6烷基、直链或支链的C2～6烯基、直链或支链的C2～6炔基、饱和或不饱和的C3～6碳环基以及单萜基类化合物。
2.如权利要求1所述的制备方法中所涉及的第一步、第二步、第三步、第四步各步的合成方法，其特征在于：所述方法可以通过参考文献(Tetrahedron Letrers,1996, 37(44),7947-7950.、Org. Biomol.Chem.,2008,6, 3902–3904.、Org. Biomol. Chem., 2011,9,2057–2061.、Org. Lett., 2015,17,2298−2301.、Eur. J. Org. Chem.,2015, 5655–5662.)的方法或其它相关报道的方法合成。
3.一种合成权利要求1所述的吡喃[3,2-a]咔唑类化合物及衍生物的方法，其特征在于以DMF为溶剂，将如权利要求1所制备的二苯胺类化合物以金属化合物作催化剂，加入碱类化合物，以微波辅助进行反应，纯化得到产物的过程构成了吡喃[3,2-a]咔唑类化合物及衍生物的反应体系及通式反应方程式如下：
。
4.根据权利要求1所述的的制备方法中所涉及的第五步的制备方法，其特征在于，所述方法中，以无水DMF为本案专属的反应溶剂。
5.根据权利要求1所述的的制备方法中所涉及的第五步的制备方法，其特征在于，所述方法中，以微波辅助进行合成，依据底物不同微波功率100W-200W。
6.根据权利要求1所述的的制备方法中所涉及的第五步的制备方法，其特征在于，所述方法中，以有机金属钯、有机金属铜为催化剂。
7.根据权利要求1所述的的制备方法中所涉及的第五步的制备方法，其特征在于，所述方法中，所述吡喃[3,2-a]二苯胺类化合物、有机金属钯和有机金属铜类化合物的摩尔比为1:0.2:1.2。
8.根据权利要求1所述的的制备方法中所涉及的第五步的制备方法，其特征在于，所述方法中，依据底物不同反应温度为65-95℃，反应时间为1-2h。
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| CN110317129A (zh) * | 2019-05-30 | 2019-10-11 | 杭州迈世腾药物科技有限公司 | 2-溴-5-甲氧基苯酚的合成方法 |
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