CN110317129A - 2-溴-5-甲氧基苯酚的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑溴‑5‑甲氧基苯酚的合成方法，本发明以3‑甲氧基苯酚为原料，首先使3‑甲氧基苯酚与保护试剂(叔丁基二甲基氯硅烷、乙酰氯、乙酸、乙酸酐)反应，将羟基保护起来；然后将得到的中间体进行溴化反应；最后将得到的溴化产物脱保护，得到2‑溴‑5‑甲氧基苯酚。该方法具有操作条件温和安全、后处理简单、转化率高等优点。本发明的收率大大高于现有的直接溴化法，而且后处理相对简单。

Description

2-溴-5-甲氧基苯酚的合成方法
技术领域
本发明涉及一种化工中间体——2-溴-5-甲氧基苯酚的合成方法。
背景技术
2-溴-5-甲氧基苯酚，其分子式为C7H7BrO2，其结构式如下：
2-溴-5-甲氧基苯酚纯品为白色晶体，是一种重要的有机合成中间体，在医药、农药等方面有着广泛的应用。
目前报道的生产2-溴-5-甲氧基苯酚的主要方法：
以3-甲氧基苯酚为起始原料，经过溴化反应直接得到2-溴-5-甲氧基苯酚。一方面，该方法虽然操作简单，但是收率相对较低，只有60％左右；另一方面，以3-甲氧基苯酚为起始原料进行溴化反应，不论采用何种溴化试剂，都不可避免得生成4-溴-3-甲氧基苯酚异构体，而4-溴-3-甲氧基苯酚与2-溴-5-甲氧基苯酚的性质十分相近，分离二者就非常困难，即该方法的后处理较为困难。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种收率高、后处理相对简单的2-溴-5-甲氧基苯酚的合成方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种2-溴-5-甲氧基苯酚的合成方法，其特征是依次包括以下步骤：
1)、先选以下任一方案：
方案一、室温下，3-甲氧基苯酚、保护试剂Ⅰ、咪唑于溶剂Ⅰ中进行反应，反应时间为1～3h(优选1～2h)；3-甲氧基苯酚：保护试剂Ⅰ＝1:1.2～1.5的摩尔比，所述3-甲氧基苯酚：咪唑＝1:1.5～1.6的摩尔比，保护试剂Ⅰ为叔丁基二甲基氯硅烷；
方案二、室温下，3-甲氧基苯酚、保护试剂Ⅱ于溶剂Ⅰ中进行反应，反应时间为1～3h(优选2～3h)；3-甲氧基苯酚：保护试剂Ⅱ＝1:1.2～1.5的摩尔比，保护试剂Ⅱ为乙酰氯、乙酸、乙酸酐；
然后将所得的反应产物经后处理，得中间体；
注：本发明中涉及两类羟基保护，当叔丁基二甲基氯硅烷亲核取代3-甲氧基苯酚从而保护羟基时，需要用缚酸剂咪唑；而当其它酰基化反应保护羟基时，反应容易发生，可以不需要缚酸剂。
2)、将步骤1)所得的中间体(全部的中间体)与溶剂Ⅱ混合后加入溴化试剂，于0～60℃反应2～6h，中间体：溴化试剂＝1:0.95～1.00(优选1:0.98～1.00)的摩尔比；
所得的反应产物经后处理，得溴化产物；
3)、将步骤2)所得的溴化产物、溶剂Ⅲ和碱/碱溶液混合后进行脱保护反应，反应温度为室温～80℃，反应时间为1～5h；
所得的反应产物经后处理，2-溴-5-甲氧基苯酚。
作为本发明的2-溴-5-甲氧基苯酚的合成方法的改进，步骤2)中：溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺、液溴。
作为本发明的2-溴-5-甲氧基苯酚的合成方法的进一步改进，步骤3)中：
当步骤1)为方案一时，溴化产物：碱＝1:1.4～1.6；
当步骤2)为方案一时，溴化产物：碱＝1:9.5～10.5；
所述碱为氢化钠(方案一优选)、乙酸钠(方案二优选)。
作为本发明的2-溴-5-甲氧基苯酚的合成方法的进一步改进，
溶剂Ⅰ为N，N-二甲基甲酰胺、环己烷；
溶剂Ⅱ(溴化过程所用)为乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷；
溶剂Ⅲ为N，N-二甲基甲酰胺、乙醇。
作为本发明的2-溴-5-甲氧基苯酚的合成方法的进一步改进，
所述步骤1)的后处理为：所得的反应物调节pH为8±0.5(采用饱和碳酸氢钠溶液进行调节)，经萃取，干燥过滤，所得滤液减压蒸馏脱去萃取剂，得中间体。
注：萃取所用的萃取剂例如为乙酸乙酯。
作为本发明的2-溴-5-甲氧基苯酚的合成方法的进一步改进，所述步骤2)中：所得的反应液经萃取，干燥过滤，所得滤液减压蒸馏脱去萃取剂，色谱柱纯化，得溴化产物。
注：设定的反应时间到达后，去除溶剂Ⅱ，加水淬灭，从而结束反应；或者，反应时间到后，用饱和碳酸氢钠溶液将反应液调至中性，从而结束反应。萃取所用的萃取剂例如为乙酸乙酯。
作为本发明的2-溴-5-甲氧基苯酚的合成方法的进一步改进，所述步骤3)中：所得的反应产物酸化调节至pH为5±0.5；经萃取，干燥过滤，所述滤液减压蒸馏脱去萃取剂，色谱柱纯化，得2-溴-5-甲氧基苯酚纯品。
注：酸化调节可采用1mol/L盐酸，萃取所用的萃取剂例如为乙酸乙酯。
作为本发明的2-溴-5-甲氧基苯酚的合成方法的进一步改进，
所述步骤1)中，3-甲氧基苯酚与溶剂Ⅰ的料液比为1g/4～7mL；
所述步骤2)中，中间体与溶剂Ⅱ的料液比为1g/8～10mL；
所述步骤3)中，溴化产物与溶剂Ⅲ的料液比为1g/10～15mL。
本发明的2-溴-5-甲氧基苯酚合成的反应方程式如下：
其中R为TBS-或Ac-。
本发明以3-甲氧基苯酚为原料，首先使3-甲氧基苯酚与保护试剂反应，将羟基保护起来；然后将得到的中间体进行溴化反应；最后将得到的溴化产物脱保护，得到2-溴-5-甲氧基苯酚。该方法具有操作条件温和安全、后处理简单、转化率高等优点。
综上所述，本发明的2-溴-5-甲氧基苯酚的制备方法，具有如下优点：
1、与现有技术比较，本发明的方法后处理相对简单、操作条件温和安全。
2、将3-甲氧基苯酚的羟基先保护起来，然后进行溴化反应，最后脱保护获得目标产品，能有效的减少异构体的生成，产品收率大大提高。
3、本发明的收率大大高于直接溴化法，而且后处理相对简单。
具体实施方式
室温是指15～30℃。
实施例1、一种2-溴-5-甲氧基苯酚的制备方法，以3-甲氧基苯酚为原料，依次进行以下步骤：
1)、将3-甲氧基苯酚1.00g(8.06mmol)、4.0mL N，N-二甲基甲酰胺(分析纯)和叔丁基二甲基氯硅烷1.46g(9.67mmol)投入50mL的三口烧瓶中；磁力搅拌下投入咪唑0.87g(12.80mmol)；室温下，磁力搅拌反应1h。
反应结束后，用饱和碳酸氢钠溶液(用量约15.0mL)调节反应液pH为8，再经乙酸乙酯(30.0mL)萃取，在所得的萃取相中加入无水硫酸钠(约5g)干燥后过滤，所得滤液减压(-0.1MPa的压力)蒸馏脱去萃取剂(乙酸乙酯)，得中间体1-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-3-甲氧基苯1.85g，收率96.6％。
2)、将步骤1)所得全部中间体1.85g(7.78mmol)投入50mL的三口烧瓶中，接着向烧瓶中加入18.5mL的乙腈，最后磁力搅拌下分批投入N-溴代丁二酰亚胺1.38g(7.78mmol)；0℃下，磁力搅拌反应5h。
注：分批投入的目的是控制体系的温度不超过8℃；一般分成三批次投入。
反应结束后，减压(-0.1MPa的压力)蒸馏除去乙腈，接着加水(37.0mL)淬灭，经乙酸乙酯(55.5mL)萃取，在所得的萃取相中加入无水硫酸钠(约5g)干燥后过滤，减压(-0.1MPa的压力)蒸馏脱去乙酸乙酯，得溴化产物粗品1-溴-2-[[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-4-甲氧基苯；将溴化产物粗品快速色谱柱纯化：
将溴化产物粗品与300目硅胶按照1：2的重量比混合后上柱，采用纯石油醚作为洗脱剂，洗脱剂的流速为2mL/s；直至TLC检测出现杂质点时，停止洗脱；收集所有的洗脱液；将收集的洗脱液经减压(-0.1MPa的压力)蒸馏处理；得溴化产物纯品(纯度≥99.0％)2.23g，收率90.1％。
3)、将步骤2)所得全部溴化产物2.23g(7.01mmol)投入100mL的三口烧瓶中，接着向烧瓶中加入33.5mL的N，N-二甲基甲酰胺，最后磁力搅拌下向烧瓶内投入氢化钠0.25g(10.52mmol)；室温下，磁力搅拌反应1.0h。
反应结束后，用1mol/L的盐酸(约22.3mL)酸化反应液至pH为5，后经乙酸乙酯(66.9mL)萃取，在所得的萃取相中加入无水硫酸钠(约5g)干燥后过滤，减压蒸馏脱去乙酸乙酯，得产物粗品；将产物粗品快速色谱柱纯化：
将产物粗品与300目硅胶按照1：2的重量比混合后上柱，采用乙酸乙酯：石油醚＝1:20(v/v)作为洗脱剂，洗脱剂的流速为2mL/s；直至TLC检测出现杂质点时，停止洗脱；收集所有的洗脱液；将收集的洗脱液经减压(-0.1MPa的压力)蒸馏处理；得白色晶体纯品2-溴-5-甲氧基苯酚(纯度≥99.1％)1.32g，收率92.5％。
实施例2、一种2-溴-5-甲氧基苯酚的制备方法，以3-甲氧基苯酚为原料，依次进行以下步骤：
1)、将3-甲氧基苯酚1.00g(8.06mmol)、7.0mL N，N-二甲基甲酰胺(分析纯)和叔丁基二甲基氯硅烷1.82g(12.09mmol)投入50mL的三口烧瓶中；磁力搅拌下投入咪唑0.87g(12.80mmol)；室温下，磁力搅拌反应2h。
反应结束后的后处理等同于实施例1的步骤1)；得中间体(同实施例1)1.88g，收率97.9％。
2)、将步骤1)所得全部中间体1.88g(7.89mmol)投入50mL的三口烧瓶中，接着向烧瓶中加入15.0mL的二氯甲烷，最后磁力搅拌下分批投入N-溴代丁二酰亚胺1.38g(7.73mmol)；室温磁力搅拌反应3h。
反应结束后的后处理等同于实施例1的步骤2)；得同实施例1的溴化产物纯品(纯度≥99.1％)2.20g，收率87.6％。
3)将步骤2)所得全部溴化产物2.20g(6.91mmol)投入100mL的三口烧瓶中，接着向烧瓶中加入25.0mL的N，N-二甲基甲酰胺，最后磁力搅拌下向烧瓶内投入氢化钠0.25g(10.52mmol)；室温下，磁力搅拌反应1.0h。
反应结束后，用1mol/L的盐酸(约22.0mL)酸化反应液至pH为5，其余后处理等同于实施例1的步骤3)；得白色晶体纯品(纯度≥98.9％)2-溴-5-甲氧基苯酚1.33g，收率94.8％。
实施例3、一种2-溴-5-甲氧基苯酚的制备方法，以3-甲氧基苯酚为原料，依次进行以下步骤：
1)、将3-甲氧基苯酚1.00g(8.06mmol)、4.0mL环己烷(分析纯)和乙酰氯0.76g(9.68mmol)投入50mL的三口烧瓶中；室温下，磁力搅拌反应3h。
反应结束后的后处理参照实施例1的步骤1)；得中间体3-甲氧基乙酸苯酯1.29g，收率96.6％。
2)、将步骤1)所得全部中间体3-甲氧基乙酸苯酯1.29g(7.79mmol)投入50mL的三口烧瓶中，接着向烧瓶中加入12.9mL的乙腈，最后磁力搅拌下分批投入N-溴代丁二酰亚胺1.36g(7.63mmol)；40℃下，磁力搅拌反应4h。
反应结束后的后处理参照实施例1的步骤2)；得2-溴-5-甲氧基乙酸苯酯1.71g，收率89.6％。
3)、将步骤2)所得的2-溴-5-甲氧基乙酸苯酯1.71g(6.98mmol)投入100mL的三口烧瓶中，接着向烧瓶中加入17.1mL的乙醇，最后磁力搅拌下向烧瓶内投入乙酸钠6.04g(69.80mmol)和15mL水；水浴加热至60℃，回流搅拌反应4.0h。
反应结束后，用1mol/L的盐酸(约17.1mL)酸化反应液至pH为5，其余后处理参照实施例1的步骤3)，得白色晶体纯品2-溴-5-甲氧基苯酚1.29g，收率90.8％。
实施例4、一种2-溴-5-甲氧基苯酚的制备方法，以3-甲氧基苯酚为原料，依次进行以下步骤：
1)、将3-甲氧基苯酚1.00g(8.06mmol)、6.0mL环己烷(分析纯)和乙酰氯0.95g(12.09mmol)投入50mL的三口烧瓶中；室温下，磁力搅拌反应2h。
反应结束后的后处理等同于实施例1的步骤1)；得中间体3-甲氧基乙酸苯酯1.32g，收率98.7％。
2)、将步骤1)所得全部中间体3-甲氧基乙酸苯酯1.32g(7.96mmol)投入50mL的三口烧瓶中，接着向烧瓶中加入11.9mL的三氯甲烷，最后磁力搅拌下投入液溴1.27g(7.96mmol)；室温下，磁力搅拌反应6h。
反应时间到后，用饱和碳酸氢钠溶液(26.4mL)将反应液调至中性，从而结束反应。所得反应液经乙酸乙酯(39.6mL)萃取，干燥(无水硫酸钠)过滤，减压蒸馏脱去乙酸乙酯，快速色谱柱纯化(洗脱剂：纯石油醚)；得2-溴-5-甲氧基乙酸苯酯1.69g，收率86.9％。
3)、将步骤2)所得的2-溴-5-甲氧基乙酸苯酯1.69g(6.90mmol)投入100mL的三口烧瓶中，接着向烧瓶中加入25.0mL的乙醇，最后磁力搅拌下向烧瓶内投入乙酸钠6.00g(69.00mmol)和20mL水；水浴加热至80℃，80℃搅拌反应3.0h。
反应结束后，用1mol/L的盐酸(约16.9mL)酸化反应液至pH为5，其余后处理参照实施例1的步骤3)，得白色晶体纯品2-溴-5-甲氧基苯酚1.29g，收率92.2％。
实施例5、一种2-溴-5-甲氧基苯酚的制备方法，以3-甲氧基苯酚为原料，依次进行以下步骤：
1)将3-甲氧基苯酚1.00g(8.06mmol)、5.0mL环己烷(分析纯)和乙酸0.63g(10.48mmol)投入50mL的三口烧瓶中；室温下，磁力搅拌反应2h。
反应结束后的后处理参照实施例1的步骤1)；得中间体3-甲氧基乙酸苯酯1.32g，收率98.4％。
2)将步骤1)所得全部中间体3-甲氧基乙酸苯酯1.32g(7.93mmol)投入50mL的三口烧瓶中，接着向烧瓶中加入13.0mL的乙腈，最后磁力搅拌下分批投入N-溴代丁二酰亚胺1.38g(7.85mmol)；60℃下，磁力搅拌反应2h。
反应结束后的后处理参照实施例1的步骤2)；得2-溴-5-甲氧基乙酸苯酯1.75g，收率90.1％。
3)将步骤2)所得的2-溴-5-甲氧基乙酸苯酯1.75g(7.14mmol)投入100mL的三口烧瓶中，接着向烧瓶中加入25.0mL的乙醇，最后磁力搅拌下向烧瓶内投入乙酸钠6.18g(71.40mmol)和15mL水；水浴加热至40℃，回流搅拌反应5.0h。
反应结束后，用1mol/L的盐酸(约17.5mL)酸化反应液至pH为5，其余后处理参照实施例1的步骤3)，得白色晶体纯品2-溴-5-甲氧基苯酚1.31g，收率90.5％。
实施例6、一种2-溴-5-甲氧基苯酚的制备方法，以3-甲氧基苯酚为原料，依次进行以下步骤：
1)、将3-甲氧基苯酚1.00g(8.06mmol)、6.0mL环己烷(分析纯)和乙酸酐1.15g(11.28mmol)投入50mL的三口烧瓶中；室温下，磁力搅拌反应2h。
反应结束后的后处理等同于参照实施例1的步骤1)；得中间体3-甲氧基乙酸苯酯1.30g，收率97.5％。
2)、将步骤1)所得全部中间体3-甲氧基乙酸苯酯1.30g(7.86mmol)投入50mL的三口烧瓶中，接着向烧瓶中加入13.0mL的乙腈，最后磁力搅拌下分批投入N-溴代丁二酰亚胺1.40g(7.86mmol)；0℃下，磁力搅拌反应2h。
反应结束后的后处理参照实施例1的步骤2)；得2-溴-5-甲氧基乙酸苯酯1.74g，收率90.6％。
3)将步骤2)所得的2-溴-5-甲氧基乙酸苯酯1.74g(7.12mmol)投入100mL的三口烧瓶中，接着向烧瓶中加入20.0mL的乙醇，最后磁力搅拌下向烧瓶内投入乙酸钠6.16g(71.20mmol)和15mL水；水浴加热至80℃，80℃搅拌反应4.0h。
反应结束后，用1mol/L的盐酸(约17.4mL)酸化反应液至pH为5，其余后处理参照实施例1的步骤3)，得白色晶体纯品2-溴-5-甲氧基苯酚1.35g，收率93.4％。
对比例1-1、按照现有技术：
将3-甲氧基苯酚1.00g(8.06mmol)、N-溴代丁二酰亚胺8mmol按照如下工艺进行合成：将3-甲氧基苯酚投入50mL的三口烧瓶中，接着向烧瓶中加入18.5mL的乙腈，最后磁力搅拌下投入N-溴代丁二酰亚胺；0℃下，磁力搅拌反应5h。
最终所得的混合物中，2-溴-5-甲氧基苯酚的含量为52.2％，4-溴-3-甲氧基苯酚的的含量为44.4％，2,4-二溴-5-甲氧基苯酚的含量为3.4％；
即，2-溴-5-甲氧基苯酚的收率仅仅为52.2％。
对比例1-2、按照现有技术：
将3-甲氧基苯酚1.00g(8.06mmol)、液溴8mmol按照如下工艺进行合成：将3-甲氧基苯酚投入50mL的三口烧瓶中，接着向烧瓶中加入18.5mL的乙腈，最后磁力搅拌下分批投入液溴；0℃下，磁力搅拌反应5h。
最终所得的混合物中，2-溴-5-甲氧基苯酚的含量为50.4％，4-溴-3-甲氧基苯酚的的含量为40.7％，2,4-二溴-5-甲氧基苯酚的含量为8.9％；
即，2-溴-5-甲氧基苯酚的收率仅仅为50.4％。
对比例3、将实施例3步骤1)中乙酰氯的用量改成为8.06mmol，即，3-甲氧基苯酚：乙酰氯＝1:1的摩尔比；其余等同于实施例3的步骤1)；得中间体3-甲氧基乙酸苯酯1.16g，收率86.5％。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (8)

1.2-溴-5-甲氧基苯酚的合成方法，其特征是依次包括以下步骤：
1)、先选以下任一方案：
方案一、室温下，3-甲氧基苯酚、保护试剂Ⅰ、咪唑于溶剂Ⅰ中进行反应，反应时间为1～3h；3-甲氧基苯酚：保护试剂Ⅰ＝1:1.2～1.5的摩尔比，所述3-甲氧基苯酚：咪唑＝1:1.5～1.6的摩尔比，保护试剂Ⅰ为叔丁基二甲基氯硅烷；
方案二、室温下，3-甲氧基苯酚、保护试剂Ⅱ于溶剂Ⅰ中进行反应，反应时间为1～3h；3-甲氧基苯酚：保护试剂Ⅱ＝1:1.2～1.5的摩尔比，保护试剂Ⅱ为乙酰氯、乙酸、乙酸酐；
然后将所得的反应产物经后处理，得中间体；
2)、将步骤1)所得的中间体与溶剂Ⅱ混合后加入溴化试剂，于0～60℃反应2～6h，中间体：溴化试剂＝1:0.95～1.00的摩尔比；
所得的反应产物经后处理，得溴化产物；
3)、将步骤2)所得的溴化产物、溶剂Ⅲ和碱/碱溶液混合后进行脱保护反应，反应温度为室温～80℃，反应时间为1～5h；
所得的反应产物经后处理，2-溴-5-甲氧基苯酚。
2.根据权利要求1所述的2-溴-5-甲氧基苯酚的合成方法，其特征是所述步骤2)中：溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺、液溴。
3.根据权利要求2所述的2-溴-5-甲氧基苯酚的合成方法，其特征是所述步骤3)中：
当步骤1)为方案一时，溴化产物：碱＝1:1.4～1.6；
当步骤2)为方案一时，溴化产物：碱＝1:9.5～10.5；
所述碱为氢化钠、乙酸钠。
4.根据权利要求1～3任一所述的2-溴-5-甲氧基苯酚的合成方法，其特征是：
溶剂Ⅰ为N，N-二甲基甲酰胺、环己烷；
溶剂Ⅱ为乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷；
溶剂Ⅲ为N，N-二甲基甲酰胺、乙醇。
5.根据权利要求1～3任一所述的2-溴-5-甲氧基苯酚的合成方法，其特征是：
所述步骤1)的后处理为：所得的反应物调节pH为8±0.5，经萃取，干燥过滤，所得滤液减压蒸馏脱去萃取剂，得中间体。
6.根据权利要求1～3任一所述的的2-溴-5-甲氧基苯酚的合成方法，其特征是：
所述步骤2)中：所得的反应液经萃取，干燥过滤，所得滤液减压蒸馏脱去萃取剂，色谱柱纯化，得溴化产物。
7.根据权利要求1～4任一所述的的2-溴-5-甲氧基苯酚的合成方法，其特征是：
所述步骤3)中：所得的反应产物酸化调节至pH为5±0.5；经萃取，干燥过滤，所述滤液减压蒸馏脱去萃取剂，色谱柱纯化，得2-溴-5-甲氧基苯酚纯品。
8.根据权利要求1～4任一所述的2-溴-5-甲氧基苯酚的合成方法，其特征是：
所述步骤1)中，3-甲氧基苯酚与溶剂Ⅰ的料液比为1g/4～7mL；
所述步骤2)中，中间体与溶剂Ⅱ的料液比为1g/8～10mL；
所述步骤3)中，溴化产物与溶剂Ⅲ的料液比为1g/10～15mL。
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