CN109593090A - 一种恩替卡韦的合成方法 - Google Patents

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刘志
卓长城
李响
刘子畅
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine

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Abstract

本发明提供一种恩替卡韦的合成方法，所述方法缩合闭环反应、溴化加成反应、还原反应，witting反应等等步骤制得。本发明反应原料易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件相对温和，收率、含量高。

Description

一种恩替卡韦的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及涉及一种恩替卡韦的合成方法。
背景技术
恩替卡韦(Entecavir)为环戊基鸟嘌呤核苷类似物，是一种选择性抗HBV的口服核苷类药物。国外有对于合成方面的专利主要有：WO9809964和WO2004052310。WO980996所报道的线路，基本上每一步反应中间体的提纯都需要用到柱层析，得到的最终产品提纯也非常困难，收率很低，故一般都不使用。百时美-施贵宝公司的合成路线(即WO2004052310)，采用环戊二烯钠作为原料，通过一系列的反应，得到最终产品。
中国专利(CN107163049A)公开了以丁二醛为原料，在催化量的(R)-脯氨酸和二苄胺三氟乙酸盐存在下先合成得光学纯的双环烯醛，然后用甲基保护羟基，再使用三(三苯基膦)氯化铑作为催化剂脱羰得到(3aS，6aR)-2-甲氧基-3，3a，6，6a-四氢-2H-环戊并[b]呋喃。硫酸存在下进行Prins反应得到Corey内酯的还原产物，然后将所有羟基用TBS脱保护，选择性脱掉2位的保护基团，在醋酸铅存在下进行脱羧反应得到甲烯基化合物。最后利用常规方法引入鸟嘌呤并脱保护得到恩替卡韦。虽然该工艺采用的初始原料简单，但是脱水闭环反应工艺复杂，且该技术方案每个步骤也需要析柱除杂。
中国(CN105037363A)一种恩替卡韦化合物及其中间体的合成方法，以(S)-3-羟基己二酸二甲酯为起始原料，通过羟基TBS保护、Dieckmann缩合反应、酮保护成缩酮、酯基还原成羟基、羟基保护、脱保护、酮成烯醇硅醚、Rubottom氧化反应制得中间体9；中间体9经wittig反应、Mitsunobu反应、脱硅保护基、碱性水解，制得恩替卡韦。虽然该工艺制备条件相对温和，但是原料复杂、制备步骤复杂，且每一个合成步骤也需要析柱除杂。
中国专利(CN102952136A)公开了一种恩替卡韦，以6-苄氧基鸟嘌呤，直接与3R，4S)-4-苄氧-3-亚甲基苄氧-2-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环)-茂醇)、三苯基磷反应。再加入分子筛除杂后进一步柱层析分离除杂，然后在计入高碘酸钠和硼氢化钠反应，继续进一步柱层析分离除杂除杂，再与4-二甲胺基吡啶、甲基磺酰氯反应，进一步析柱除杂，再加入2-甲氧基乙醇、中间体的DMF溶液，经萃取后，进一步析柱除杂，最后加入盐酸反应，萃取后再加入三氯化硼反应后萃取分离。该工艺采用的原料复杂，反应需要多步的析柱除杂处理，工艺复杂，且产品纯度难以保障。
中国专利CN102225938A)公开了恩替卡韦-水合物新合成工艺，该工艺以单体环戊二烯为起始原料，通过成盐、硅烷化、缩合、还原、拆分、酯化、还原、脱硅烷化、羟基保护、环氧化、缩合、烯化、脱保护等13步反应制得了恩替卡韦一水合物。该工艺采用的原料与加入金属钠盐化反应剧烈，对设备安全性能要求高，且杂质难以脱除，合成步骤多，反应过程中加入的原料较多，造成分离提出困难。
基于现有技术中制备恩替卡韦工艺中存在的各种问题，如原料不易得到、收率低、成本高、反应复杂、纯度差等缺陷。因此，对工艺的改进需要有新的突破。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简便，产品收率高，成本低的恩替卡韦的合成方法。该方法缩合闭环反应、溴化加成反应、还原反应，witting反应等等步骤制得。本发明反应原料易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件相对温和，收率、含量高。
为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种恩替卡韦的合成方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：
步骤1
化合物1在5％的氢氧化钠水溶液中，密闭加热至120℃，反应2小时后，酸化，过滤洗涤；
步骤2
化合物2溶于二氯乙烷后，加入氢溴酸和液溴1∶1的溶液，0℃保温1小时后，升温至30℃保温24小时，加入碳酸钾中和，过滤洗涤得到化合物3；
步骤3
将化合物3在二氯乙烷溶剂中，加入氢氧化钠和乙醇的混合溶液，加热至80℃回流24小时，酸化，浓缩洗涤；
步骤4
将三苯基甲基溴化膦加入四氢呋喃中氮气保护下，冷却至0℃，加入叔丁醇钾，加毕，升至室温反应2小时，加入溶于四氢呋喃中的化合物4，室温搅拌反应24小时，加入水，减压浓缩去除四氢呋喃，乙酸乙酯萃取后，洗涤浓缩干燥，粗品柱层析得化合物5；
步骤5
化合物5，化合物6，按摩尔比1∶1.2加入到DMF溶剂中，加入氢氧化锂，在80℃反应24小时，加入乙酸乙酯萃取后，洗涤有机相，浓缩得到化合物7；
步骤6
化合物7溶于异丙醇后，降温至0℃，加硼氢化钠，搅拌24小时，滴加氯化铵溶液，搅拌一小时，加乙酸乙酯，萃取后，洗涤有机相，浓缩得到化合物8；
步骤7
化学物8加入到2M的氢氧化钠溶液中，加热至70℃，反应4小时，冷却后，盐酸调节中性，打浆2小时后，过滤得到恩替卡韦9。
进一步地，所述步骤2中，所述氢溴酸和液溴的溶液的加入摩尔量为化合物2的2-2.04倍。
进一步地，所述步骤3中，氢氧化钠和乙醇的混合溶液的制备方法为先将过量的氢氧化钠加入无水乙醇中，超声分散2小时后，过滤即可。
进一步地，所述步骤3中，氢氧化钠和乙醇的混合溶液的加入量为化合物3的4-5质量倍数。
进一步地，所述步骤4中，叔丁醇钾的摩尔量为三苯基甲基溴化膦的1-1.02倍。
进一步地，所述步骤5中，氢氧化锂的摩尔量为化合物5的1-1.02倍。
进一步地，所述步骤6中，氯化铵溶液的浓度为20％，加入体积量与异丙醇相同，缓慢滴加。
本发明的有益效果在于：本发明的合成方法，操作简便，产品收率高，成本低。本发明反应原料易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件温和，收率、含量高，适用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。在不背离本发明的技术解决方案的前提下，对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动都将落入本发明的权利要求范围之内。
实施例1
一种恩替卡韦的合成方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：
步骤1
化合物1在5％的氢氧化钠水溶液中，密闭加热至120℃，反应2小时后，酸化，过滤洗涤；
步骤2
化合物2溶于二氯乙烷后，加入氢溴酸和液溴1∶1的溶液，加入摩尔量为化合物2的2.04倍，0℃保温1小时后，升温至30℃保温24小时，加入碳酸钾中和，过滤洗涤得到化合物3；所述氢溴酸和液溴的溶液的
步骤3
先将过量的氢氧化钠加入无水乙醇中，超声分散2小时后，过滤得到氢氧化钠和乙醇的混合溶液，将化合物3在二氯乙烷溶剂中，加入4-5质量倍数的氢氧化钠和乙醇的混合溶液，加热至80℃回流24小时，酸化，浓缩洗涤；
步骤4
将三苯基甲基溴化膦加入四氢呋喃中氮气保护下，冷却至0℃，加入摩尔量为三苯基甲基溴化膦的1.02倍的叔丁醇钾，加毕，升至室温反应2小时，加入溶于四氢呋喃中的化合物4，室温搅拌反应24小时，加入水，减压浓缩去除四氢呋喃，乙酸乙酯萃取后，洗涤浓缩干燥，粗品柱层析得化合物5；
步骤5
化合物5，化合物6，按摩尔比1∶1.2加入到DMF溶剂中，加入摩尔量为化合物5的1.02倍的氢氧化锂，在80℃反应24小时，加入乙酸乙酯萃取后，洗涤有机相，浓缩得到化合物7；
步骤6
化合物7溶于异丙醇后，降温至0℃，加硼氢化钠，搅拌24小时，体积量与异丙醇相同的20％的氯化铵溶液，缓慢滴加，搅拌一小时，加乙酸乙酯，萃取后，洗涤有机相，浓缩得到化合物8；
步骤7
化学物8加入到2M的氢氧化钠溶液中，加热至70℃，反应4小时，冷却后，盐酸调节中性，打浆2小时后，过滤得到恩替卡韦9。
对比例1
根据CN102924454B公开的路线进行合成，计算总体收率和纯度。
对比例2
根据CN101050216A公开的路线进行合成，计算总体收率和纯度。
对比例3
根据CN105037363B公开的路线进行合成，计算总体收率和纯度。
本发明的合成路线简单，收率高，且不需要每步都过柱子，从而提高回收率，适合工业化生产。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种恩替卡韦的合成方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：
步骤1
化合物1在5％的氢氧化钠水溶液中，密闭加热至120℃，反应2小时后，酸化，过滤洗涤；
步骤2
化合物2溶于二氯乙烷后，加入氢溴酸和液溴1∶1的溶液，0℃保温1小时后，升温至30℃保温24小时，加入碳酸钾中和，过滤洗涤得到化合物3；
步骤3
将化合物3在二氯乙烷溶剂中，加入氢氧化钠和乙醇的混合溶液，加热至80℃回流24小时，酸化，浓缩洗涤；
步骤4
将三苯基甲基溴化膦加入四氢呋喃中氮气保护下，冷却至0℃，加入叔丁醇钾，加毕，升至室温反应2小时，加入溶于四氢呋喃中的化合物4，室温搅拌反应24小时，加入水，减压浓缩去除四氢呋喃，乙酸乙酯萃取后，洗涤浓缩干燥，粗品柱层析得化合物5；
步骤5
化合物5，化合物6，按摩尔比1∶1.2加入到DMF溶剂中，加入氢氧化锂，在80℃反应24小时，加入乙酸乙酯萃取后，洗涤有机相，浓缩得到化合物7；
步骤6
化合物7溶于异丙醇后，降温至0℃，加硼氢化钠，搅拌24小时，滴加氯化铵溶液，搅拌一小时，加乙酸乙酯，萃取后，洗涤有机相，浓缩得到化合物8；
步骤7
化学物8加入到2M的氢氧化钠溶液中，加热至70℃，反应4小时，冷却后，盐酸调节中性，打浆2小时后，过滤得到恩替卡韦9。
2.根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：所述步骤2中，所述氢溴酸和液溴的溶液的加入摩尔量为化合物2的2-2.04倍。
3.根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：所述步骤3中，氢氧化钠和乙醇的混合溶液的制备方法为先将过量的氢氧化钠加入无水乙醇中，超声分散2小时后，过滤即可。
4.根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：所述步骤3中，氢氧化钠和乙醇的混合溶液的加入量为化合物3的4-5质量倍数。
5.根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：所述步骤4中，叔丁醇钾的摩尔量为三苯基甲基溴化膦的1-1.02倍。
6.根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：所述步骤5中，氢氧化锂的摩尔量为化合物5的1-1.02倍。
7.根据权利要求1所述的恩替卡韦的合成方法，其特征在于：所述步骤6中，氯化铵溶液的浓度为20％，加入体积量与异丙醇相同，缓慢滴加。
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