CN106966980B - 高纯度氢溴酸依他佐辛中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供的氢溴酸依他佐辛中间体(‑)‑(1S‑6S)‑2，3，4，5，6，7‑六氢‑1，4‑二甲基‑1，6‑亚甲基‑1氢‑4‑苯霖‑10‑甲氧醚的制备方法，将反应后得到的化合物Ⅱ粗品通过与有机酸成盐后析晶、脱盐后再蒸馏的方式进行纯化，化合物Ⅱ粗品直接蒸馏法无法除去的杂质能够在成盐和析晶的过程中被除去，之后再蒸馏得到的产品的纯度达到99%以上。该方法纯化效果好，收率高，操作简便，所得产品适合进一步制备更少杂质、纯度更高的氢溴酸依他佐辛原料药。

Description

高纯度氢溴酸依他佐辛中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成方法领域，具体涉及高纯度氢溴酸依他佐辛中间体的制备方法。

背景技术

氢溴酸依他佐辛由日本科研株式会社(Nihon lyakuhin Kogyo Co.,Ltd.)原研开发，于1987 年在日本上市，主要用于治疗手术后疼痛以及癌症疼痛症，氢溴酸依他佐辛为阿片受体的部分激动剂，作用于K受体，采用选择性拮抗剂阻断突触后受体，阻断传递疼痛信息的化学信使。在镇痛方面，依他佐辛的镇痛疗效是喷他佐辛的1-2倍。其结构式如下(化合物Ⅰ)：

日本专利JPS6461447A公开了氢溴酸依他佐辛的合成方法，由(-)-(1S-6S)-2，3，4，5，6， 7-六氢-1，4-二甲基-1，6-亚甲基-1氢-4-苯霖-10-甲氧醚(化合物Ⅱ)与HBr反应脱甲基并成盐，因此化合物Ⅱ是制备氢溴酸依他佐辛的关键中间体。

在上述专利文件中，化合物Ⅱ由化合物3(-)-(1S-6S)-2，3，4，5，6，7-5氢-1，4-二甲基-1，6-亚甲基-7-羟基-1氢-4-苯霖-10-甲氧醚(化合物Ⅲ)经过氢化还原，蒸馏纯化得到，合成路线如下：

由于化合物Ⅱ是液态油状物，纯化方法通常选择蒸馏纯化。日本专利JPS6461447A公开的合成方法中，上述反应完毕后，采用的是蒸馏纯化法得到纯度不到90％的化合物Ⅱ，经液相色谱分析，产品有3个主要杂质。化合物Ⅱ是高沸点液体，3毫米汞柱大气压条件下的沸点为142～145℃。发明人在研究中发现，反应产物中部分杂质跟化合物Ⅱ的性质接近，沸点差距不是很大，萃取不能除去，蒸馏时会随产品化合物Ⅱ一起蒸出来，所以采用蒸馏法纯化难以制备出高纯度的产品。为了后续反应步骤能够得到更高纯度的氢溴酸依他佐辛原料药，本发明对制备高纯度中间体化合物Ⅱ的方法进行了更深入的研究。

发明内容

本发明提供了一种高纯度氢溴酸依他佐辛中间体(-)-(1S-6S)-2，3，4，5，6，7-六氢-1， 4-二甲基-1，6-亚甲基-1氢-4-苯霖-10-甲氧醚的制备方法(化合物Ⅱ)，该方法采用化合物 3(-)-(1S-6S)-2，3，4，5，6，7-5氢-1，4-二甲基-1，6-亚甲基-7-羟基-1氢-4-苯霖-10-甲氧醚进行氢化还原反应得到的目标中间体粗品经与有机酸成盐，将盐重结晶、再加碱脱盐、蒸馏四步得到纯度达到99％的目标中间品产品。

本发明提供的高纯度氢溴酸依他佐辛中间体化合物Ⅱ的制备方法，该方法采用下列反应式得到化合物Ⅱ粗品：

其特征在于，化合物Ⅱ的纯化包含以下步骤：

步骤1)成盐：将化合物Ⅱ粗品、有机酸及丙酮加入反应容器中，加热搅拌回流，所述有机酸选自柠檬酸、酒石酸、草酸、醋酸中一种；

步骤2)结晶：降温析晶，过滤；

步骤3)脱盐：将所得固体溶于水，加碱脱盐，有机溶剂萃取，干燥有机相，减压浓缩除去溶剂得到油状物；

步骤4)蒸馏：减压蒸馏收集化合物Ⅱ馏分。

进一步优化，步骤1)所述有机酸选自柠檬酸、酒石酸、草酸、醋酸中一种，优选柠檬酸，发明人对多个常用有机酸进行了筛选，发现有机酸中柠檬酸、酒石酸、草酸、醋酸与化合物Ⅱ成盐率较高，其中柠檬酸成盐收率最高；步骤1)所述有机酸与化合物Ⅱ摩尔比为1-1.5： 1，优选1.1：1；回流时间0.5～1小时可成盐完全。

步骤2)所述析晶方式为搅拌析晶，析晶温度为-5～0℃，析晶时间为12～24小时。滤饼用丙酮洗涤时优选用低温冷冻过的丙酮，为了得到更高收率的产品，需将洗涤滤饼的丙酮溶液进行回收，降压浓缩至有固体析出，过滤，将得到的固体与之前的滤饼进行合并。

步骤3)所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，采用碱溶液的形式缓慢加入到溶解了产品有机盐的水溶液中，边加边搅拌，直至溶液pH达到9～11；萃取所用有机溶剂可选自甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷，优选甲苯；萃取次数1-2次，优选2次；干燥有机相的干燥剂可选用无水硫酸镁，无水碳酸钾等。

步骤4)蒸馏时由于产品在常压下沸点过高，无法被蒸馏出，因此需要油浴下真空减压加热蒸馏，3毫米汞柱大气压下，产品的沸点为142～145℃(3毫米汞柱)，缓慢升温至142℃能够将产品蒸馏出。由于已经用有机酸处理除去其它杂质，可升温至148～150℃停止馏分的收集，产品纯度和收率均能达到最优。本领域人员根据蒸馏设备的性质和特点，可对蒸馏的压力和温度进行调整，以最大量的收集到产品。

本发明提供的氢溴酸依他佐辛中间体(-)-(1S-6S)-2，3，4，5，6，7-六氢-1，4-二甲基-1， 6-亚甲基-1氢-4-苯霖-10-甲氧醚的制备方法，将反应后得到的化合物Ⅱ粗品通过与有机酸成盐后析晶、脱盐后再蒸馏的方式进行纯化，化合物Ⅱ粗品直接蒸馏法无法除去的杂质能够在成盐和析晶的过程中被除去，之后再蒸馏得到的产品的纯度达到99％以上，所得产品作为关键中间体适合进一步制备更少杂质，纯度更高的氢溴酸依他佐辛原料药。该方法纯化效果好，收率高，操作简便，适合工业化生产。

下面结合具体实施方式的实施例和说明书附图对本发明做进一步说明。

附图说明

附图1化合物Ⅱ粗品的液相色谱图

附图2实施例2化合物Ⅱ的纯化后产品的液相色谱图

附图3对比实施例纯化产品的液相色谱图

具体实施方式

实施例1化合物Ⅱ的合成

将200克化合物Ⅲ溶于2000毫升甲醇中，加入到氢化反应釜中，加浓硫酸260毫升，加入5％的钯炭140克，通氮气置换空气后，加氢气，压力为10个大气压，室温下搅拌反应20小时，反应完全后，排掉氢气，过滤，滤饼用甲醇洗涤，减压浓缩得到油状物，加水900毫升，冷却至0℃左右，用氢氧化钠溶液调溶液的PH值为9，用300毫升甲苯萃取3次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到化合物Ⅱ粗品170克，纯度84.8％(液相色谱图见附图1)。

实施例2化合物Ⅱ的纯化

在烧瓶中加入实施例1制得的化合物Ⅱ粗品100克(0.408mol)，柠檬酸86.2克(0.45mol)，丙酮400毫升，加热回流，然后继续搅拌回流1小时，降温至室温，转移至冷阱-5℃～0℃下搅拌析晶，析晶时间16小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，滤饼50℃下鼓风干燥，对滤液进行回收，减压浓缩至有固体析出，停止浓缩，降温析晶，过滤，干燥，合并两次得到产品，总重169.6克。成盐收率95％。

将169.6克产品溶于300毫升水中，加氢氧化钠溶液调pH值为11，用甲苯200毫升萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至无溶剂，然后改用油浴高真空蒸馏，真空压力3毫米汞柱，收集150～160℃馏分，得到产品93克。纯化总收率为93％，产品纯度99.7％(液相色谱图见附图2)。

实施例3化合物Ⅱ的纯化

在烧瓶中加入实施例1制得的化合物Ⅱ粗品100克(0.408mol)，酒石酸67.3克(0.45mol)，丙酮400毫升，加热回流，然后继续搅拌回流0.5小时，降温至室温，转移至冷阱-5℃～0℃下搅拌析晶，析晶时间20小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，滤饼50℃下鼓风干燥，对滤液进行回收，减压浓缩至有固体析出，停止浓缩，降温析晶，过滤，干燥，合并两次得到产品，总重145克。成盐收率90％。

将145克产品溶于300毫升水中，加氢氧化钠溶液调pH值至9，用甲苯200毫升萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至无溶剂，然后改用油浴高真空蒸馏，真空压力3毫米汞柱，收集150～160℃馏分，得到产品88克。纯化总收率为88％，产品纯度99.5％。

实施例4化合物Ⅱ的纯化

在烧瓶中加入实施例1制得的化合物Ⅱ粗品100克(0.408mol)，草酸44.1克(0.49mol)，丙酮400毫升，加热回流，然后继续搅拌回流1小时，降温至室温，转移至冷阱-5℃～0℃下搅拌析晶，析晶时间18小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，滤饼50℃下鼓风干燥，对滤液进行回收，减压浓缩至有固体析出，停止浓缩，降温析晶，过滤，干燥，合并两次得到产品，总重123.8克。成盐收率90.6％。

将123.8克产品溶于300毫升水中，加氢氧化钠溶液调pH值至11，用甲苯200毫升萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至无溶剂，然后改用油浴高真空蒸馏，真空压力3毫米汞柱，收集150～160℃馏分，得到产品89.7克。纯化总收率为89.7％，产品纯度99.2％。

实施例5化合物Ⅱ的纯化

在烧瓶中加入实施例1制得的化合物Ⅱ粗品100克(0.408mol)，醋酸36.7克(0.612mol)，丙酮400毫升，加热回流，然后继续搅拌回流1小时，降温至室温，转移至冷阱-5℃～0℃下搅拌析晶，析晶温度为-5℃～0℃，析晶时间20小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，滤饼50℃下鼓风干燥，对滤液进行回收，减压浓缩至有固体析出，停止浓缩，降温析晶，过滤，干燥，合并两次得到产品，总重102克。成盐收率80.6％。

将102克产品溶于300毫升水中，加氢氧化钾溶液调pH值至10，用甲苯200毫升萃取两次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至无溶剂，然后改用油浴高真空减压蒸馏，真空压力3毫米汞柱，收集150～160℃馏分，得到产品78.5克。纯化总收率为78.5％，产品纯度99.2％。

对比实施例化合物Ⅱ的纯化

在烧瓶中加入实施例1制得的化合物Ⅱ粗品100克(0.408mol)，油浴加热，高真空减压蒸馏，真空压力3毫米汞柱下，收集150～160℃馏分，得到产品89.2克，收率为89.2％，产品纯度95.3％(液相色谱图附图3)。

Claims (10)

1.高纯度氢溴酸依他佐辛中间体化合物Ⅱ的制备方法，该方法采用下列反应式得到化合物Ⅱ粗品：

其特征在于，化合物Ⅱ的纯化包含以下步骤：

步骤1)成盐：将化合物Ⅱ粗品、有机酸及丙酮加入反应容器中，加热搅拌回流，所述有机酸选自柠檬酸、酒石酸、草酸、醋酸中一种；

步骤2)结晶：降温析晶，过滤；

步骤3)脱盐：将所得固体溶于水，加碱脱盐，有机溶剂萃取，干燥有机相，减压浓缩除去溶剂得到油状物；

步骤4)蒸馏：减压蒸馏收集化合物Ⅱ馏分。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述有机酸选自柠檬酸。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)回流时间为0.5～1小时。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述有机酸与化合物Ⅱ摩尔比为1～1.5：1。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述有机酸与化合物Ⅱ摩尔比为1.1：1。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述析晶为搅拌析晶，析晶温度为-5～0℃，析晶时间为12～24小时。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)过滤所得滤饼用丙酮洗涤并干燥。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾溶液，脱盐时调pH至9～11。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述萃取所用有机溶剂为甲苯。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)所述减压蒸馏为3毫米汞柱大气压下收集150～160℃馏分。