CN110078672B - 高纯度的2,4-二氯-5-氟嘧啶制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高纯度的2,4‑二氯‑5‑氟嘧啶制备方法，以5‑氟脲嘧啶为起始原料，以烷烃或芳香烃为溶剂，与N，N‑二甲基苯胺，三氯氧磷反应，在结晶溶剂中析出产品。本发明工艺过程简单易行，条件温和，通过引入溶剂，减少三氯氧磷和N，N‑二甲基苯胺用量，生产成本低，得到产品纯度高，适合工业化生产。

Description

高纯度的2,4-二氯-5-氟嘧啶制备方法
技术领域
本发明涉及药物中间体生产技术领域，具体的说，本发明涉及一种高纯的2,4-二氯-5-氟嘧啶制备及母液回收方法。
背景技术
2,4-二氯-5-氟嘧啶是多种抗病毒药物的关键中间体。如何得到高纯度的2,4-二氯-5-氟嘧啶对后续原料药的制备尤为重要。
2,4-二氯-5-氟嘧啶结构如下：
Figure BDA0002071192100000011
2,4-二氯-5-氟嘧啶的制备方法在CN201010550145中有报道，该专利采用以5-氟脲嘧啶为起始原料，与1.5eq.N，N-二甲基苯胺，3eq.三氯氧磷在不锈钢釜中，180℃加压反应，后柱层析得到产品。该工艺过程对反应设备要求高，安全风险大，柱层析操作复杂，不适合工业化生产。
在文献(Organic Process Research&Development 2001,5,28-36)中报道了以5-氟脲嘧啶为起始原料，与2eq.N，N-二甲基苯胺，3eq.三氯氧磷反应，未分离出2,4-二氯-5-氟嘧啶产品。
在文献(化工时刊，2007,7,16-18)中报道了以5-氟脲嘧啶为起始原料，与2eq.N，N-二甲基苯胺，6.1eq.三氯氧磷反应，未分离出2,4-二氯-5-氟嘧啶产品。
在文献(化工学报，2015,5,1723-1729)中报道了以5-氟脲嘧啶为起始原料，与1.5eq.N，N-二甲基苯胺，10eq.三氯氧磷反应，水中分离出2,4-二氯-5-氟嘧啶粗品，再通过减压蒸馏至结晶管，并用水封吸收的方式纯化。该工艺过程对反应设备要求高，三氯氧磷用量大，操作繁琐，不适合工业化生产；且产品熔点37-41℃，有水残留时，干燥困难。
在按文献工艺制备2，4-二氯-5-氯嘧啶时，反应液中发现有1-2％左右的杂质产生，经结构鉴定，该杂质结构如下：
Figure BDA0002071192100000021
该杂质形成机制如下：
Figure BDA0002071192100000022
该杂质在结晶过程中，大部分留在结晶母液中。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工艺过程简单易行，条件温和，得到产品纯度高的高纯度的2,4-二氯-5-氟嘧啶制备方法。
本发明的技术解决方案是：
一种高纯度的2,4-二氯-5-氟嘧啶制备方法，其特征是：以5-氟脲嘧啶为起始原料，以烷烃或芳香烃为溶剂，与N，N-二甲基苯胺，三氯氧磷反应，在结晶溶剂中析出产品。
结晶后的2,4-二氯-5-氟嘧啶母液，用酸水洗涤除杂后，再次析出产品。
用于反应的三氯氧磷用量2.0-2.5eq.；N，N-二甲基苯胺用量0.8-1.2eq.；反应溶剂为烷烃或芳香烃；烷烃。
所述反应溶剂为烷烃或芳香烃，具体为甲苯、二甲苯、正庚烷或环己烷；所述结晶溶剂为正庚烷或环己烷。
用于洗涤的酸为盐酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液或柠檬酸水溶液。
合成路线如下：
Figure BDA0002071192100000031
具体是这样实现的：
反应瓶投入5-氟尿嘧啶，反应溶剂，N，N-二甲基苯胺，搅拌，升温至50-80℃，滴加三氯氧磷，1-2h滴毕。升温至90-120℃，反应6h，反应毕，冷却，加水，0-30℃分相，减压蒸出反应溶剂，后加入结晶溶剂，冷却析晶，0-20℃过滤，减压干燥。母液加入稀酸洗涤，后减压蒸出部分溶剂，冷却析出，过滤，减压干燥。
上述采用的反应溶剂用量优选为3倍-10倍；
上述采用的结晶溶剂用量优选为1倍-5倍；上述采用的酸优选为稀盐酸，浓度优选为5-20％。
本发明工艺过程简单易行，条件温和，通过引入溶剂，减少三氯氧磷和N，N-二甲基苯胺用量，生产成本低，得到产品纯度高，适合工业化生产。
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1：
釜内投入26g 5-氟脲嘧啶，130mL甲苯，21.6g N，N-二甲基苯胺，搅拌，升温至60℃，滴加三氯氧磷66g，，1h滴毕。升温至110-115℃，反应6h，反应毕，冷却至10℃，将反应液滴加至100mL水中，，加毕20-25℃下搅拌洗涤1h，分相，有机相减压蒸出甲苯，后加入50mL正庚烷，冷却析晶，，10-15℃过滤，20℃下减压干燥，得产品26.7g。液相纯度99.8％
母液加入25mL15％盐酸洗涤分相，有机相减压蒸出正庚烷30mL，冷却析晶，10-15℃过滤，20℃下减压干燥，得产品3.4g，液相纯度99.8％，总收率95％。
实施例2：
釜内投入26g 5-氟脲嘧啶，78mL正庚烷，24.2g N，N-二甲基苯胺，搅拌，升温至50℃，滴加三氯氧磷63g，2h滴毕。升温至95℃，反应10h，反应毕，冷却室温，将反应液滴加至100mL水中，加毕10-15℃下搅拌洗涤1h，分相，有机相冷却结晶，0-5℃过滤，30℃下减压干燥，得产品24g。液相纯度99.9％
母液加入25mL 25％硫酸洗涤分相，有机相减压蒸出正庚烷40mL，冷却析晶，0-5℃过滤，30℃下减压干燥，得产品7.4g，液相纯度99.8％，总收率96.0％。

Claims (1)

1.一种高纯度的2,4-二氯-5-氟嘧啶制备方法，其特征是：以5-氟脲嘧啶为起始原料，以烷烃为溶剂，与N，N-二甲基苯胺，三氯氧磷反应，在结晶溶剂中析出产品；所述反应溶剂为正庚烷；所述结晶溶剂为正庚烷；结晶后的2,4-二氯-5-氟嘧啶母液，用酸水洗涤除杂后，再次析出产品；用于反应的三氯氧磷用量2.0-2.5eq.；N，N-二甲基苯胺用量0.8-1.2eq.；用于洗涤的酸为盐酸水溶液、硫酸水溶液、磷酸水溶液或柠檬酸水溶液。
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