CN108558803B - 一种n-取代苯酐-(s)-异丝氨酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种N‑取代苯酐‑(S)‑异丝氨酸的合成方法，该方法包括使(S)‑异丝氨酸和邻苯二甲酸酐在石油醚/正己烷/正庚烷与DMF的混合溶剂下进行回流分水反应。本发明选用上述混合溶剂取代现有技术中的甲苯与DMF混合溶剂，反应温度较低，避免了副反应发生，所得产品纯度更高，收率更高，同时所用溶剂可重复使用，后处理操作简单，节约了成本，降低了能耗，环境污染小，易于工业化生产。

Description

一种N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种药物中间体的合成方法，特别涉及一种N-取 代苯酐-(S)-异丝氨酸的合成方法。
背景技术
N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸是合成新型氨基糖苷类抗生素异帕米星的关键中间体，异 帕米星是通过在庆大霉素B的衍生物的氨基上引入(S)-异丝氨酸合成的，即庆大霉素B 衍生物的氨基与(S)-异丝氨酸的羧基反应，但(S)-异丝氨酸的氨基需先用邻苯二甲酰基 保护。
美国专利US5442047报道了以(S)-异丝氨酸(式1)，邻苯二甲酸酐(式2)为原 料，以甲苯，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，三乙胺为催化剂，反应制备得到N-取代苯 酐-(S)-异丝氨酸(化合物3)，反应式如下：
该方法所用溶剂为甲苯，DMF混合溶剂，但该回流分水反应温度高，会产生较多的副 产物，所得产品纯度较低，而后处理难以去除所得副产物，对产品质量有很大影响。此外， 现有技术中使用的甲苯毒性大，环境污染严重，重复使用回收率低，操作复杂。
因此，寻找一条能减少副反应的发生，使合成得到的化合物3纯度和收率更高，杂质含 量更低，能耗降低，环境污染小，易于工业化生产的工艺路线很有必要。
发明内容
本发明提供了一种高纯度、高收率和低能耗的N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(化合物3)的 合成方法，所述方法包括：(S)-异丝氨酸(式1)与邻苯二甲酸酐(式2)进行回流分水反应，所述回流分水反应的溶剂为低沸点烷烃与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的混合溶剂， 所述的低沸点烷烃选自石油醚、正己烷、正庚烷的一种或几种，优选石油醚。
在优选的实施方案中，所述的低沸点烷烃与N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1:1-10:1， 优选2:1-3:1。
在优选的实施方案中，所述的混合溶剂与(S)-异丝氨酸的体积质量比为5:1-30:1(单位 为L/Kg)，优选10:1(单位为L/Kg)。
在优选的实施方案中，所述的(S)-异丝氨酸和邻苯二甲酸酐的摩尔比为1:0.95-1:1.05。优选1:1。
在优选的实施方案中，所述回流分水反应的催化剂为三乙胺，所述的三乙胺与(S)-异丝 氨酸的摩尔比为1:5-1:20，优选1:10。
在优选的实施方案中，所述回流分水反应的反应温度为70-95℃，优选75-85℃
在优选的实施方案中，所述回流分水反应的反应时间为6-20小时，优选10-12小时。
在优选的实施方案中，所述方法进一步包括：回流分水反应结束后，将反应体系降温至 20-30℃，静置分层，取下层，向下层中加入水和盐酸，降温、搅拌、过滤，干燥即得N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸。
在优选的实施方案中，所述水与(S)-异丝氨酸的体积质量比为20:1-30:1(单位为L/Kg)。
在优选的实施方案中，所述盐酸的浓度为1-3mol/L，所述盐酸与(S)-异丝氨酸的体积质 量比为3:1-10:1(单位为L/Kg)。
按照现有工艺，在制备化合物3的过程中，以甲苯和DMF为混合溶剂进行回流分水反 应，在高温下化合物3的羟基会脱掉一分子水，产生杂质化合物4，结构式如下所示。
而后处理很难除掉杂质化合物4，对产品质量有很大影响，而本发明所述工艺对杂质化合物 4能够很好的控制，化合物3的收率为88％-96％，纯度≥99％，杂质化合物4含量≤0.2％。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
①本发明副反应较少，所得产品纯度高，收率高，杂质含量低；
②本发明所使用的石油醚/正己烷/正庚烷与DMF不互溶，反应结束后，静置分层，上层为 低沸点烷烃层(石油醚/正己烷/正庚烷中的一种或几种)，不含产物和杂质，下层为DMF 层，产物和杂质溶于下层，因此上层溶剂可以直接用作下批反应溶剂，回收重复使用，降低了生产成本；同时，所使用的石油醚/正己烷/正庚烷比现有技术中使用的甲苯毒性更小，环境更友好。
③本发明反应温度低，能耗更低，节约能源，更有利于工业化生产。
④本发明在反应结束后，采用直接分层后加水析晶相比于现有技术采用的减压浓缩后加水 析晶，操作更简单，成本更低。
具体实施方式
以下实施例对本发明作进一步说明，但有必要指出以下实施例只用于对发明内容的描 述，并不构成对本发明保护范围的限制，本发明保护范围以权利要求为准。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度；除非另有指明，各种起始原料和 试剂均来自市售，均不经进一步纯化直接使用；除非另有指明，各种溶剂均为工业级溶剂， 不经进一步处理直接使用。
本发明实施例所使用的液相检测方法如下：
色谱柱：Agilent XDB-C18，4.6×150mm，5μm或等效柱；
缓冲液：称取2.72g磷酸二氢钾溶于1000ml纯化水中，用磷酸调节pH至3.0。
流动相A：缓冲液：乙腈＝90：10(v/v)；流动相B：缓冲液：乙腈＝65：35(v/v)
流速：1.0ml/min；检测波长：224nm；进样量：10μl；柱温：25℃；进样器温度：2～ 8℃
稀释剂：同流动相A
化合物3的保留时间为13.5min，杂质化合物4的保留时间为28.5min；
液相条件如表1所示：
表1
时间(min) A(％) B(％)
0 100 0
15 100 0
30 0 100
40 0 100
45 100 0
55 100 0
对比实施例1(参照US5442047)
向四口烧瓶中加入400g(3.8mol)(s)-异丝氨酸，560g(3.8mol)邻苯二甲酸酐，11.5L甲苯，3.82LN，N-二甲基甲酰胺(DMF)和53mL(0.38mol)三乙胺升温至120℃回 流分水反应10小时。反应结束后，减压浓缩反应液至总体积为1.6L。降温至25℃，缓慢加 入5L冰水搅拌1h，搅拌下滴加1L 2N盐酸，过滤，所得滤饼于70℃下干燥5小时，得 740g白色固体即N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(化合物3)，收率86.9％，经HPLC检测化合 物3纯度为79.5％，杂质化合物4含量为15.7％。
实施例1
向四口烧瓶中加入400g(3.8mol)(S)-异丝氨酸，592g(4.0mol)邻苯二甲酸酐，40g(0.40mol)三乙胺，3L石油醚和1L DMF，搅拌升温至78℃回流分水反应18小时。反应 结束后，将反应体系降温至25℃，静置分层，取下层加入反应瓶中，加入12L水和2L 2N 盐酸，降温至0℃，搅拌1小时，过滤，所得滤饼于70℃下干燥5小时，得851g白色固体 即N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(化合物3)，收率为95.2％，经HPLC检测化合物3纯度为 99.5％，杂质化合物4含量为0.09％。
实施例2
向四口烧瓶中加入400g(3.8mol)(S)-异丝氨酸，560g(3.8mol)邻苯二甲酸酐，77g(0.76mol)三乙胺，8L正己烷和1L DMF，搅拌升温至70℃回流分水反应20小时。反应 结束后，将反应体系降温至25℃，静置分层，取下层加入反应瓶中，加入8L水和1.2L 1N 盐酸，降温至0℃，搅拌1小时，过滤，所得滤饼于70℃下干燥5小时，得820g白色固体 即N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(化合物3)，收率为92.1％，经HPLC检测化合物3纯度为 99.0％，杂质化合物4含量为0.20％。
实施例3
向四口烧瓶中加入400g(3.8mol)(S)-异丝氨酸，590g(3.98mol)邻苯二甲酸酐，19g(0.19mol)三乙胺，6L正庚烷和3LDMF，搅拌升温至95℃回流分水反应6小时。反应 结束后，将反应体系降温至25℃，静置分层，取下层加入反应瓶中，加入10L水和2L 3N 盐酸，降温至0℃，搅拌1小时，过滤，所得滤饼于70℃下干燥5小时，得798g白色固体 即为N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(化合物3)，收率为89.7％，经HPLC检测化合物3纯度 为99.3％，杂质化合物4含量为0.05％。
实施例4
向四口烧瓶中加入400g(3.8mol)(S)-异丝氨酸，536g(3.62mol)邻苯二甲酸酐，40g(0.40mol)三乙胺，1.5L正己烷和0.5L DMF，搅拌升温至70℃回流分水反应12小 时。反应结束后，将反应体系降温至25℃，静置分层，取下层加入反应瓶中，加入10L水 和4L 2N盐酸，降温至0℃，搅拌1小时，过滤，所得滤饼于70℃下干燥5小时，得832g 白色固体即为N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(化合物3)，收率为93.5％，经HPLC检测化合 物3纯度为99.3％，杂质化合物4含量为0.10％。
实施例5
向四口烧瓶中加入400g(3.8mol)(S)-异丝氨酸，536g(3.62mol)邻苯二甲酸酐，40g(0.40mol)三乙胺，3L石油醚和3L DMF，搅拌升温至78℃回流分水反应12小时。反 应结束后，将反应体系降温至25℃，静置分层，取下层加入反应瓶中，加入10L水和1.5L 3N盐酸降温至0℃，搅拌1小时，过滤，所得滤饼于70℃下干燥5小时，得788g白色固体 即为N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(化合物3)，收率为88.5％，经HPLC检测化合物3纯度 为99.5％，未检测到杂质化合物4。
实施例6
向四口烧瓶中加入400g(3.8mol)(S)-异丝氨酸，570g(3.85mol)邻苯二甲酸酐，40g(0.40mol)三乙胺，5L石油醚和1L DMF。搅拌升温至78℃回流分水反应12小时。反 应结束后，将反应体系降温至25℃，静置分层，取下层加入反应瓶中，加入10L水和2L 2N盐酸，降温至0℃，搅拌1小时，过滤，所得滤饼于70℃下干燥5小时，得852g白色固 体即为N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(化合物3)，收率为93.7％，经HPLC检测化合物3纯 度为99.3％，杂质化合物4含量为0.04％。
实施例7
向四口烧瓶中加入400g(3.8mol)(S)-异丝氨酸，570g(3.85mol)邻苯二甲酸酐，40g(0.40mol)三乙胺，5L石油醚，5L正己烷和1L DMF，搅拌升温至78℃回流分水反应 12小时。反应结束后，将反应体系降温至25℃，静置分层，取下层加入反应瓶中，加入 10L水和2L2N盐酸，降温至0℃，搅拌1小时，过滤，所得滤饼于70℃下干燥5小时，得 830g白色固体即为N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸(化合物3)，收率为93.2％，经HPLC检测 化合物3纯度为99.2％，杂质化合物4含量为0.06％。

Claims (10)

1.一种N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸的合成方法，其特征在于，所述方法包括：(S)-异丝氨酸与邻苯二甲酸酐进行回流分水反应，所述回流分水反应的溶剂为低沸点烷烃与N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂，所述的低沸点烷烃选自石油醚、正己烷、正庚烷的一种或几种，优选石油醚。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的低沸点烷烃与N，N-二甲基甲酰胺的体积比为1:1-10:1，优选2:1-3:1。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述的混合溶剂与(S)-异丝氨酸的体积质量比为5:1-30:1(单位为L/Kg)，优选10:1(单位为L/Kg)。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述回流分水反应的催化剂为三乙胺，所述的三乙胺与(S)-异丝氨酸的摩尔比为1:5-1:20，优选1:10。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于，所述回流分水反应的反应温度为：70-95℃，优选75-85℃。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，所述回流分水反应的反应时间为：6-20小时，优选10-12小时。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，所述的(S)-异丝氨酸与邻苯二甲酸酐的摩尔比为1:0.95-1:1.05，优选1:1。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于，所述方法进一步包括：回流分水反应结束后，将反应体系降温至20-30℃，静置分层，取下层，向下层中加入水和盐酸，降温、搅拌、过滤，干燥即得N-取代苯酐-(S)-异丝氨酸。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述水与(S)-异丝氨酸的体积质量比为20:1-30:1(单位为L/Kg)。
10.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述盐酸的浓度为1-3mol/L，所述盐酸与(S)-异丝氨酸的体积质量比为3:1-10:1(单位为L/Kg)。
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