CN112300071B - 一种高纯度磷酸氯喹的合成方法 - Google Patents
一种高纯度磷酸氯喹的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及磷酸氯喹的合成方法。具体提供了一种高纯度磷酸氯喹的合成方法，包括以下步骤：(1)缩合：4,7‑二氯喹啉和2‑胺基‑5‑二乙胺戊烷反应，得到氯喹粗品；(2)精制：重结晶得到较高纯度的氯喹。(3)成盐：精制的氯喹和磷酸搅拌析晶2～3h，过滤得磷酸氯喹粗品；(4)纯化：磷酸氯喹粗品经重结晶得到高纯度磷酸氯喹。本发明的方法原子利用率高、收率高、产品纯度高、固废少有利于环保、便于工业应用，具有较好的工业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药合成技术领域，具体涉及磷酸氯喹的合成方法。
背景技术
磷酸氯喹对疟原虫红细胞内期裂殖体起作用，可能系干扰了疟原虫裂殖体DNA的复制与转录过程或阻碍了其内吞作用，从而使虫体由于缺乏胺基酸而死亡。用于治疗对氯喹敏感的恶性疟、间日疟及三日疟。并可用于疟疾症状的抑制性预防。也可用于治疗肠外阿米巴病、结缔组织病、光敏感性疾病等。因此一个高效益，低成本、高纯度的磷酸氯喹合成工艺具有重要意义。
中国专利CN 111662229 A公开了一种磷酸氯喹的制备工艺。所述磷酸氯喹的制备工艺包括以下步骤：(1)以4,7-二氯喹啉为起始原料，与2-氨基-5-二乙胺基戊烷进行缩合反应，并经碱化萃取，制得氯喹；(2)将步骤(1)所得的氯喹与磷酸成盐，制得磷酸氯喹。所述方法在氯喹制备阶段反应温度高，产率先对较低，原料利用率不高，造成资源浪费现象，且在后续成盐精制阶段仅得到了62.6％的收率，不适合工业化推广。
中国专利CN111662229A公开了一种磷酸氯喹的制备工艺。所述磷酸氯喹的制备工艺包括以下步骤：(1)以4,7-二氯喹啉为起始原料，与2-氨基-5-二乙胺基戊烷进行缩合反应，并经碱化萃取，制得氯喹；(2)将步骤(1)所得的氯喹与磷酸成盐，制得磷酸氯喹。该工艺缩合反应温度过高，生产不经济。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高纯度磷酸氯喹的合成方法，它能够解决现有技术的不足，使用较低温度制备高纯度的磷酸氯喹。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种高纯度高纯度磷酸氯喹的合成方法，合成路线如下式所示
包括以下步骤：
(1)制备氯喹：4,7-二氯喹啉和2-胺基-5-二乙胺戊烷在苯酚和二烷基胺存的情况下反应得到氯喹粗品；
(2)氯喹精制：使用非极性溶剂对步骤1)的氯喹粗品进行重结晶；
(3)制备磷酸氯喹：将氯喹和磷酸在溶剂中混合搅拌得到磷酸氯喹粗品；
(4)磷酸氯喹精制：将磷酸氯喹粗品使用极性溶剂重结晶得到精制的磷酸氯喹。
进一步地，以4,7-二氯喹啉为1eq计，所述步骤(1)中，2-胺基-5-二乙胺戊烷的用量为1.9-2.5eq；
进一步地，所述步骤(1)中，苯酚的用量为0.9-1.1eq；
进一步地，所述步骤(1)中，所述二烷基胺选自二乙基胺、二丙基氨基和二丁基胺中的至少一种；用量为0.75-1.0eq。
进一步地，所述二烷基胺优选为二乙基胺。
进一步地，所述步骤(1)中，反应是在70-100℃，1.4-1.7atm压力下进行。
进一步地，所述步骤(1)中，反应完成后，加入溶剂稀释，使用碱金属碳酸盐水溶液或碱金属氢氧化物水溶液调节pH至8-9；充分混合后分液、有机相经水洗、旋干，得到氯喹粗品。
进一步地，所述步骤(1)中，溶剂选自甲苯和卤代烷中的任一种。
进一步地，所述步骤(1)中，卤代烷选自二氯甲烷或三氯甲烷。
进一步地，所述步骤(1)中，萃取的水相加热，收集70～80℃馏分，干燥得回收的烷基胺；剩余部分降温至-5～0℃，过滤，收集滤饼，加热至45～50℃，趁热过滤，得回收的苯酚。
进一步地，所述步骤(2)中，所述非极性溶剂选自石油醚和正己烷中的至少一种，用量和氯喹粗品的体积质量比为0.3～0.4ml/g。
进一步地，所述步骤(2)中，重结晶具体步骤为：将氯喹粗品在溶剂中加热溶解，降温析晶、过滤烘干即得。
进一步地，所述步骤(3)中，所述溶剂选自醇和乙酸乙酯中的至少一种。
进一步地，所述步骤(3)中，所述醇选自乙醇。
进一步地，所述步骤(3)中，以氯喹为1eq计，磷酸的用量为1.2-1.3eq，溶剂和氯喹的体积质量比为0.25-0.3ml/g。
进一步地，所述步骤(3)中，具体步骤为：将氯喹和溶剂混合均匀，滴加磷酸，反应完成后，过滤得到磷酸氯喹粗品。
进一步地，所述步骤(4)中，所述极性溶剂选自醇和乙酸乙酯中的至少一种。
进一步地，所述步骤(4)中，所述极性溶剂为乙醇，溶剂和氯喹的体积质量比为0.3-0.5ml/g。
进一步地，所述步骤(4)中，重结晶具体操作为将磷酸氯喹粗品和溶剂混合均匀，加热溶解，降温析晶、过滤、烘干即得。
进一步地，所述步骤(1)中，反应完成后，使用碱金属碳酸盐水溶液或碱金属氢氧化物水溶液调节pH至8-9，充分混合后分液，水相加热，收集70～80℃馏分，干燥得回收的烷基胺；剩余部分降温至-5～0℃，过滤，收集滤饼，加热至45～50℃，趁热过滤，得回收的苯酚；
进一步地，所述步骤1)使用回收的苯酚、2-胺基-5-二乙胺戊烷和二烷基胺进行反应。
进一步地，回收套用时，烷基胺优选使用二乙基胺。
本发明的优势在于：
1、本发明中入2-胺基-5-二乙胺戊烷既作反应原料，还充当溶剂，同时使用苯酚和烷基胺作为催化剂，提高了反应效率。
2、本发明的方法可以实现2-胺基-5-二乙胺戊烷、苯酚和烷基胺的重复套用，降低生产成本。
3、发明人发现，在氯喹制备的过程中侧链会发生分解，产生脱乙基氯喹，温度较低时可以抑制此副反应的发生，本发明采用微加压的方式，可以在不影响反应效率的情况下降低反应温度，减少副反应的发生，使用本发明的方法制备氯喹，产率高，纯化简单，减少了物料的浪费。
4、本发明采用的原料均易得到；所用原料均为商业化的原料或者易制备的原料，可以满足规模化生产的需要；
5、本发明反应纯度、收率较高，工艺条件稳定，操作简单，具备规模化生产的能力；
6、本发明采用；与已报道的磷酸氯喹合成方法不同的是，增加了中间体氯喹的纯化步骤，避免了合成氯喹过程中产生的杂质进入成盐步骤，对产品质量、纯度等产生影响，进而得到高纯度的磷酸氯喹。
附图说明
图1：实施例1得到的磷酸氯喹1H-NMR(400MHz，D2O)谱图。
具体实施方式
实施例1：
(1)制备氯喹，
将198g 4,7-二氯喹啉(1mol)和94g(1mol)苯酚混合均匀，体系升温温至70-80℃，在1.7atm压力下，缓慢加入332g 2-胺基-5-二乙胺戊烷(2.1mol)和100g的二正丁胺(0.77mol)。反应完全后，加入甲苯600mL稀释，加入质量分数为10％碳酸钠溶液调体系pH＝8-9，分液、水洗(200mL*3)、有机相浓缩至干得到436.2g氯喹粗品。水相留存备用。
(2)氯喹精制
氯喹粗品436.2g中加入150ml石油醚，加热溶清，冰水浴中搅拌析晶，过滤、烘干得294.2g氯喹。摩尔收率90.55％，液相色谱纯度(HPLC)：98.42％。石油醚母液留存备用。
(3)制备磷酸氯喹
将294.2g(0.92mol)氯喹和80mL乙醇混合均匀，滴加130mL磷酸(85％，1.13mol)，保温反应，反应完全后，过滤得到粗品磷酸氯喹440.3g。
(4)磷酸氯喹精制
磷酸氯喹粗品440.3g中加入150ml乙醇加热溶清，冰水浴中搅拌析晶，过滤、烘干得磷酸氯喹396.2g，摩尔收率80.0％，液相色谱纯度(HPLC)：98.6％。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.20(d,J＝7.2Hz,1H),8.07(d,J＝9.1Hz,1H),7.65(d,J＝2.1Hz,1H),7.48(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),6.78(d,J＝7.3Hz,1H),4.16–4.00(m,1H),3.23–3.03(m,7H),1.88–1.65(m,4H),1.36(d,J＝6.5Hz,3H),1.23–1.07(m,6H).
实施例2：
(1)制备氯喹，
将178.2g(0.9mol)4,7-二氯喹啉和84.6g苯酚(0.9mol)混合均匀，体系升温温至80-90℃，缓慢加入300.6g 2-胺基-5-二乙胺戊烷(1.9mol)和80g的二正丙胺(0.80mol)，1.4atm压力下反应，加入二氯甲烷600mL稀释反应完全后，加入10％氢氧化钠溶液调体系pH＝8-9，分液、水洗(三次共540mL)、浓缩至干得到396.0克氯喹粗品。水相留存备用。
(2)氯喹精制
氯喹粗品396.0g中加入120ml石油醚，加热溶清，冰水浴中进行搅拌析晶，过滤、烘干得产品265.2g氯喹。摩尔收率90.32％，纯度：98.17％。石油醚母液留存备用。
(3)制备磷酸氯喹
将265.2g氯喹(0.83mol)和70mL乙醇混合均匀，滴加115mL磷酸(85％，1.00mol)，保温反应，反应完全后，过滤得到粗品磷酸氯喹396.5g。
(4)磷酸氯喹精制
磷酸氯喹粗品396.5g中加入180ml乙醇进行加热溶清，冰水浴中搅拌析晶，过滤、烘干得磷酸氯喹355.6g，摩尔收率79.7％，液相色谱纯度(HPLC)：98.22％。
实施例3：
(1)制备氯喹，
将227.7g 4,7-二氯喹啉(1.15mol)和108.1g苯酚(1.15mol)混合均匀，体系升温温至90-100℃，缓慢加入397g 2-胺基-5-二乙胺戊烷(2.5mol)和70g的二乙胺(0.96mol)，1.5atm压力下，保温反应。反应完全后，加入三氯甲烷600mL稀释，加入质量分数为10％氢氧化钾溶液调体系pH＝8-9，分液、水洗(三次共570mL)、浓缩至干得到522.9g氯喹粗品。水相留存备用。
(2)氯喹精制
氯喹粗品522.9g中加入200ml石油醚加热溶清，冰水浴中搅拌析晶，过滤、烘干得产品338.5g氯喹。摩尔收率90.72％，纯度：98.55％。石油醚母液留存备用。
(3)制备磷酸氯喹
将338.5g氯喹(1.06mol)和90mL乙醇混匀，滴加150mL磷酸(85％，1.30mol)，保温反应，反应完全后，过滤得到粗品磷酸氯喹502.3g。
(4)磷酸氯喹精制
磷酸氯喹粗品502.3g加入200ml乙醇加热溶清，冰水浴中搅拌析晶，过滤、烘干得磷酸氯喹458.2g，收率80.32％，液相色谱纯度(HPLC)：98.44％。
实施例4-苯酚、二烷基胺和2-胺基-5-二乙胺戊烷的回收
将多批次实施例3得到的水相加热，收集50-60℃馏分，干燥得回收的烷基胺；
剩余部分降温至-5～0℃，过滤，收集滤饼，加热至45～50℃，趁热过滤，得回收的苯酚；
将多批次实施例1得到的石油醚母液减压蒸出石油醚，回收2-胺基-5-二乙胺戊烷。
本实施例以实施例3中的二乙基胺的回收为例，其他实施例中的二烷基胺的回收时，馏分温度可根据本领域技术人员所掌握的信息常规确定。
实施例5
本实施例中使用的苯酚、二烷基胺和2-胺基-5-二乙胺戊烷为实施例4回收得到的。
(1)制备氯喹，
将198g 4,7-二氯喹啉(1mol)和94g(1mol)苯酚混合均匀，体系升温温至70-80℃，在1.7atm压力下，缓慢加入332g 2-胺基-5-二乙胺戊烷(2.1mol)和70g的二乙胺(0.96mol)。反应完全后，加入甲苯600mL稀释，加入质量分数为10％碳酸钠溶液调体系pH＝8-9，分液、水洗(200mL*3)、浓缩至干得到434.8g氯喹粗品。水相留存备用。
(2)氯喹精制
氯喹粗品434.8g中加入150ml石油醚，加热溶清，冰水浴中搅拌析晶，过滤、烘干得292.1g氯喹。收率89.90％，液相色谱纯度(HPLC)：98.26％。
(3)制备磷酸氯喹
将292.1g(0.91mol)氯喹和80mL乙醇混合均匀，滴加115mL磷酸(85％，1.00mol)，保温反应，反应完全后，过滤得到粗品磷酸氯喹437.9g。
(4)磷酸氯喹精制
磷酸氯喹粗品437.9g中加入150ml乙醇加热溶清，冰水浴中搅拌析晶，过滤、烘干得磷酸氯喹393.9g，收率79.53％，液相色谱纯度(HPLC)：98.18％。
需要说明的是，多次套用回收的苯酚纯度低于80％时，需经进一步精制才能重新使用。多次套用回收的二烷基胺纯度低于90％时，需经进一步精制才能重新使用。多次套用回收的2-胺基-5-二乙胺戊烷纯度低于85％时，需经进一步精制才能重新使用。
对比例1-和实施例1相比，常压下进行反应
(1)制备氯喹，
将198g 4,7-二氯喹啉(1mol)和94g(1mol)苯酚混合均匀，体系升温温至70-80℃，在大气压压力下，缓慢加入332g 2-胺基-5-二乙胺戊烷(2.1mol)和100g的二正丁胺(0.77mol)。反应完全后，加入甲苯600mL稀释，加入质量分数为10％碳酸钠溶液调体系pH＝8-9，分液、水洗(200mL*3)、浓缩至干得到410.7g氯喹粗品。
(2)氯喹精制
氯喹粗品410.7g中加入150ml石油醚，加热溶清，冰水浴中搅拌析晶，过滤、烘干得267.4g氯喹。收率82.30％，液相色谱纯度(HPLC)：97.44％。
(3)制备磷酸氯喹
将267.4g(0.83mol)氯喹和80mL乙醇混合均匀，滴加130mL磷酸(85％，1.13mol)，保温反应，反应完全后，过滤得到粗品磷酸氯喹399.8g。
(4)磷酸氯喹精制
磷酸氯喹粗品399.8g中加入150ml乙醇加热溶清，冰水浴中搅拌析晶，过滤、烘干得磷酸氯喹359.8g，收率72.64％，液相色谱纯度(HPLC)：97.13％。
对比例2-和实施例1相比，不使用二烷基胺
(1)制备氯喹，
将198g 4,7-二氯喹啉(1mol)和94g(1mol)苯酚混合均匀，体系升温温至70-80℃，在1.7atm压力下，缓慢加入332g 2-胺基-5-二乙胺戊烷(2.1mol)。反应完全后，加入甲苯600mL稀释，加入质量分数为10％碳酸钠溶液调体系pH＝8-9，分液、水洗(200mL*3)、浓缩至干得到416.2g氯喹粗品。
(2)氯喹精制
氯喹粗品416.2g中加入150ml石油醚，加热溶清，冰水浴中搅拌析晶，过滤、烘干得280.7g氯喹。收率86.40％，液相色谱纯度(HPLC)：97.96％。
(3)制备磷酸氯喹
将280.7g(0.87mol)氯喹和80mL乙醇混合均匀，滴加130mL磷酸(85％，1.13mol)，保温反应，反应完全后，过滤得到粗品磷酸氯喹424.3g。
(4)磷酸氯喹精制
磷酸氯喹粗品424.3g中加入150ml乙醇加热溶清，冰水浴中搅拌析晶，过滤、烘干得磷酸氯喹381.5g，收率77.03％，液相色谱纯度(HPLC)：97.98％。
对比例3-和实施例1相比，使用催化量的苯酚同时不使用二烷基胺且在常压下进行
(1)制备氯喹，
将198g 4,7-二氯喹啉(1mol)和9.4g(0.1mol)苯酚混合均匀，体系升温温至130-140℃，在1.7atm压力下，缓慢加入332g 2-胺基-5-二乙胺戊烷(2.1mol)。反应完全后，加入甲苯600mL稀释，加入质量分数为10％碳酸钠溶液调体系pH＝8-9，分液、水洗(200mL*3)、浓缩至干得到392.3g氯喹粗品。
(2)氯喹精制
氯喹粗品392.3g中加入150ml石油醚，加热溶清，冰水浴中搅拌析晶，过滤、烘干得262.2g氯喹。收率80.7％，液相色谱纯度(HPLC)：96.78％。
(3)制备磷酸氯喹
将262.2g(0.81mol)氯喹和80mL乙醇混合均匀，滴加115mL磷酸(85％，1.00mol)，保温反应，反应完全后，过滤得到粗品磷酸氯喹395.77g。
(4)磷酸氯喹精制
磷酸氯喹粗品395.77g中加入150ml乙醇加热溶清，冰水浴中搅拌析晶，过滤、烘干得磷酸氯喹350.3g，收率70.70％，液相色谱纯度(HPLC)：97.22％。
本发明的实验效果分析：由上述实施例可以看出，所述合成方法采用的原料易得、反应收率较高、产品纯度高、工艺条件稳定。
本发明提供的制备磷酸氯喹的方法可以得到纯度高的目标产物，整个生产过程中，操作简单、原料利用率高，污染低，具有工业化推广的前景。
本发明的方法，同时可以实现苯酚和二烷基胺的重复套用，当不满足本发明重复套用要求时，经过本领域技术人员所知的手段进行精制后的苯酚和二烷基胺还可以继续套用，实现了物料的循环，绿色环保，减少有机废物的处理成本以及原料购买成本。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (8)
1.一种高纯度磷酸氯喹的合成方法，合成路线如下式所示
包括以下步骤：
(1)制备氯喹：4,7-二氯喹啉和2-胺基-5-二乙胺戊烷在苯酚和二烷基胺存的情况下反应得到氯喹粗品；
(2)氯喹精制：使用非极性溶剂对步骤(1)的氯喹粗品进行重结晶；
(3)制备磷酸氯喹：将氯喹和磷酸在溶剂中混合搅拌得到磷酸氯喹粗品；
(4)磷酸氯喹精制：将磷酸氯喹粗品使用极性溶剂重结晶得到精制的磷酸氯喹；
所述步骤(1)中，反应是在70-100℃，1.4-1.7atm压力下进行；
以4,7-二氯喹啉为1eq计，所述步骤(1)中，所述二烷基胺为二乙基胺、二丙基胺和二丁基胺中的至少一种；用量为0.75-1.0eq；
以4,7-二氯喹啉为1eq计，所述步骤(1)中，2-胺基-5-二乙胺戊烷的用量为1.9-2.5eq；所述苯酚的用量为0.9-1.1eq；
所述步骤(1)中，反应完成后，加入溶剂稀释，使用碱金属碳酸盐水溶液或碱金属氢氧化物水溶液调节pH至8-9，充分混合后分液、有机相经水洗、旋干，得到氯喹，所述溶剂选自甲苯和卤代烷中的任一种；
所述步骤(4)中，所述极性溶剂为乙醇；溶剂和氯喹的体积质量比为0.3-0.5ml/g；重结晶具体操作为将磷酸氯喹粗品和溶剂混合均匀，加热溶解，降温析晶、过滤、烘干即得。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述卤代烷选自二氯甲烷或三氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述非极性溶剂选自石油醚和正己烷中的至少一种，用量和氯喹粗品的体积质量比为0.3～0.4ml/g；所述重结晶具体步骤为：将氯喹粗品在溶剂中加热溶解，降温析晶、过滤烘干即得。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述溶剂选自醇和乙酸乙酯中的至少一种；以氯喹为1eq计，磷酸的用量为1.2-1.3eq，溶剂和氯喹的体积质量比为0.25-0.3ml/g；具体步骤为：将氯喹和溶剂混合均匀，滴加磷酸，反应完成后，过滤得到磷酸氯喹粗品。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)中，所述溶剂为乙醇。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，所述合成方法中苯酚、2-胺基-5-二乙胺戊烷和二烷基胺可以回收套用。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述回收套用具体步骤包括，所述步骤(1)中，反应完成后，使用碱金属碳酸盐水溶液或碱金属氢氧化物水溶液调节pH至8-9，充分混合后分液，水相加热，收集相应二烷基胺沸点的馏分，干燥得回收的二烷基胺；剩余部分降温至-5～0℃，过滤，收集滤饼，加热至45～50℃，趁热过滤，得回收的苯酚；所述步骤(2)中，将重结晶后的母液减压蒸去溶剂，回收2-胺基-5-二乙胺戊烷。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)使用回收的苯酚、2-胺基-5-二乙胺戊烷和二烷基胺进行反应。
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