CN112645813A - 一种(r)-3-环己烯甲酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种(R)‑3‑环己烯甲酸的制备方法，属于医药中间体技术领域。将3‑环己烯甲酸与0.5eq(1S,2S)‑N,N′‑二甲基环已二胺在有机溶剂中回流成盐，加酸进行游离得到(R)‑3‑环己烯甲酸。该方法反应步骤少，原料易得，操作简便，一次拆分收率42‑43％，产品纯度和对映选择性均高达99.5％以上，且拆分剂可回收套用，具备潜在的工业化放大前景。

Description

一种(R)-3-环己烯甲酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种(R)-3-环己烯甲酸的制备方法，属于医药中间体技术领域。
背景技术
(R)-3-环己烯甲酸，英文名：(R)-3-Cyclohexene-1-carboxylic acid， CAS5709-98-8，其化学结构为：
Figure BDA0002861686880000011
(R)-3-环己烯甲酸作为重要的结构官能团，具有良好的生物活性，同时也为依度沙班的起始原料。
(R)-3-环己烯甲酸是一种重要的化学试剂和有机中间体，广泛应用于医药、化工等多个领域，如在凝血因子Xa抑制剂中，是3,4-二氨基环己烷羧酸衍生物的重要起始原料。
现有公开文献有两种合成(R)-3-环己烯甲酸的方法，第一种方法外消旋体拆分法(Tetrahedron,2017,73,1381-1388)，主要采用(S)-α- 苯乙胺进行拆分，但其得到的盐不易过滤、需要反复重结晶才可达到合格产品、收率为29-33％，且拆分剂用量大。第二种方法不对称合成法(Tetrahedron,2011,67,2044-2050)，此方法主要以手性物为原料，经过多步反应得到产品，反应工艺繁琐，部分原料价格昂贵，后处理三废高，难以工业化。
因而有必要对(R)-3-环己烯甲酸进行合成工艺进行深入研究，提供更优、原料易得、原子利用率、安全稳定的反应路线，以满足日益增长的市场需求。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种(R)-3-环己烯甲酸新的合成路线。以3-环己烯甲酸为原料，与拆分剂(1S,2S)-N,N′-二甲基环已二胺在有机溶剂中成盐拆分，游离后得到(R)-3-环己烯甲酸。该方法反应步骤少，操作简便，原料易得，拆分效率高，产品含量和对映选择性均大于99.0％，为下游依度沙班的大规模应用提供基础。
本发明所述一种(R)-3-环己烯甲酸的制备方法，包括如下步骤：
将3-环己烯甲酸与有机溶剂A混合，加入(1S,2S)-N,N′-二甲基环已二胺/有机溶剂B形成的溶液，接着回流成盐，过滤得到的固体加入有机溶剂A和无机酸解离，分出有机层，处理后得到(R)-3-环己烯甲酸；水相加入无机碱和有机溶剂A，分出有机层，处理后得到(1S, 2S)-N,N′-二甲基环已二胺。
进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂A和B选自2-甲基四氢呋喃或乙酸乙酯。最佳反应条件下，有机溶剂A选自2-甲基四氢呋喃/乙酸乙酯，有机溶剂B选自乙酸乙酯，且体积比为4:1时，一次性成盐可达99.5％ee，拆分收率42-43％。
进一步地，在上述技术方案中，所述3-环己烯甲酸与(1S,2S)-N,N′- 二甲基环已二胺摩尔比为1:0.48-0.55。
进一步地，在上述技术方案中，所述无机酸选自5-10％盐酸或 5-30％硫酸。
进一步地，在上述技术方案中，所述无机碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
进一步地，在上述技术方案中，解离分出有机层后，水层加入无机碱和有机溶剂A，分出有机层，处理后得到(1S,2S)-N,N′-二甲基环已二胺。
进一步地，在上述技术方案中，成盐过滤固体后的母液，用于回收(S)-3-环己烯甲酸。
发明有益效果
采用本发明工艺路线，原料市场易得，反应操作简单，原子利用率高，工艺过程均为精细化工中常见单元操作，拆分收率可达到 42-44％，最终产品纯度及对映选择性均在99.5％以上。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
(R)-3-环己烯甲酸的合成
Figure BDA0002861686880000031
向2000mL反应瓶内，加入200.0g 3-环己烯甲酸(1.585mol)和 1000mL乙酸乙酯，控制温度至45～50℃，匀速滴加112.8g(1S, 2S)-N,N′-二甲基环已二胺(0.793mol,0.5eq)溶解在200mL乙酸乙酯中形成的溶液，用时2.5小时。滴加结束后升温回流反应4.0小时，梯度降温至10-15℃。过滤得到白色晶状固体(R)-3-环己烯甲酸 -(1S,2S)-N,N′-二甲基环已二胺盐。将滤饼重新投入反应瓶内，加入乙酸乙酯和6M盐酸水溶液，调节pH＝1-2，搅拌0.5小时，pH值无变化时分层。有机层采用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，加入40g环丁砜，减压蒸馏(-0.099Mpa,79～85℃)收集馏分，得到(R)-3-环己烯甲酸 76g，拆分收率38％，GC：99.8％，ee：95.2％。
实施例2
Figure BDA0002861686880000041
向2000mL反应瓶内，加入200.0g 3-环己烯甲酸(1.585mol)和 800mL 2-甲基四氢呋喃混合，控制温度至45～50℃，匀速滴加112.8g (0.793mol,0.5eq)(1S,2S)-N,N′-二甲基环已二胺溶解在200mL 2-甲基四氢呋喃中形成的溶液，滴加结束后升温回流反应4小时，梯度降温至5-10℃。过滤得到白色晶状固体(R)-3-环己烯甲酸-(1S,2S)-N,N′-二甲基环已二胺盐。将滤饼重新投入反应瓶内，加入500mL 2-甲基四氢呋喃，控温不超过20℃，缓慢滴加20％硫酸水溶液，调节pH＝2-3，搅拌0.5小时，pH值无变化时分层。有机层采用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，加入40g环丁砜，减压蒸馏(-0.099Mpa,79～85℃)收集馏分，得到(R)-3-环己烯甲酸81g，拆分收率40.5％，GC：99.9％，ee：97.9％。
实施例3
Figure BDA0002861686880000051
向2000mL反应瓶内，加入200.0g 3-环己烯甲酸(1.585mol)和 2-甲基四氢呋喃800mL混合，控制温度至45～50℃，匀速滴加112.8 g(0.793mol,0.5eq)(1S,2S)-N,N′-二甲基环已二胺溶解在200mL乙酸乙酯中形成的溶液，滴加结束后升温回流反应4小时，梯度降温至 5-10℃。过滤得到白色晶状固体(R)-3-环己烯甲酸-(1S,2S)-N,N′-二甲基环已二胺盐。将滤饼重新投入反应瓶内，加入500mL乙酸乙酯，控温不超过20℃，缓慢滴加6M盐酸水溶液，调节pH＝1-2，搅拌0.5 小时，pH值无变化时分层。有机层采用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，加入40g环丁砜，减压蒸馏(-0.099Mpa,79～85℃)收集馏分，得到 (R)-3-环己烯甲酸86g，拆分收率43.0％，GC：99.9％，ee：99.5％。
实施例4
反式-(1S,2S)-N,N-二甲基环已二胺的回收
将实施例1中，加入6M盐酸调节至pH＝1-2后，分出有机层。水层加入30％NaOH调节pH＝11-12，加入乙酸乙酯250mL萃取三次 (3*250mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏乙酸乙酯，得到的产品降温至-5℃，凝固为白色(1S,2S)-N,N-二甲基环已二胺固体101g，回收率89.6％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种(R)-3-环己烯甲酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将3-环己烯甲酸与有机溶剂A混合，加入(1S,2S)-N,N′-二甲基环已二胺/有机溶剂B形成的溶液，接着回流成盐，过滤得到的固体加入有机溶剂A和无机酸解离，分出有机层，经过处理后得到(R)-3-环己烯甲酸；水相加入无机碱调节pH，有机溶剂萃取，后处理回收(1S,2S)-N,N′-二甲基环已二胺。
2.根据权利要求1所述(R)-3-环己烯甲酸的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂A与有机溶剂B选自2-甲基四氢呋喃或乙酸乙酯。
3.根据权利要求1所述(R)-3-环己烯甲酸的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂A选自2-甲基四氢呋喃，有机溶剂B选自乙酸乙酯；且有机溶剂A与B两者体积比为4：1。
4.根据权利要求1所述(R)-3-环己烯甲酸的制备方法，其特征在于：所述3-环己烯甲酸与(1S,2S)-N,N′-二甲基环已二胺摩尔比为1:0.48-0.55。
5.根据权利要求1所述(R)-3-环己烯甲酸的制备方法，其特征在于：所述无机酸选自5-10％盐酸或5-30％硫酸。
6.根据权利要求1所述(R)-3-环己烯甲酸的制备方法，其特征在于：所述无机碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
7.根据权利要求1所述(R)-3-环己烯甲酸的制备方法，其特征在于：解离分出有机层后，水相加入无机碱和有机溶剂A，分出有机层，处理后得到(1S,2S)-N,N′-二甲基环已二胺。
8.根据权利要求1所述(R)-3-环己烯甲酸的制备方法，其特征在于：成盐过滤固体后的母液，用于回收(S)-3-环己烯甲酸。
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