TWI693209B - 沙庫比曲鈉鹽製備方法及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了一種NEP抑制劑沙庫比曲鈉鹽的製備方法和應用。此方法可以有效的將不純物內醯胺及不純物雙酸控制在0.05%以下，因而提高了沙庫比曲的純度，而且以固體型式存在利於儲存及運輸。

Description

沙庫比曲鈉鹽製備方法及其應用
本發明係提供一種沙庫比曲鈉鹽(Sacubitril sodium salt)的製備方法和應用。
安喘心是由諾華公司開發的一種用於治療慢性心臟衰竭的新藥。安喘心結合了諾華的高血壓藥物纈沙坦和實驗性藥物沙庫比曲。沙庫比曲是一種腦啡肽酶的前藥抑制劑，可減少可以擴張血管的BNP被分解，因此降低血壓、降低交感神經活性，甚至有利尿效果。
沙庫比曲作為安喘心的重要組分受到廣泛關注。在專利US5217996與WO2007056546等前案中，皆發表沙庫比曲的合成方法。儘管沙庫比曲的合成方法相對成熟，然而由於受到本身分子結構中長鏈烷基的影響，在生產製備過程中沙庫比曲粗品通常以油狀物出現，而造成沙庫比曲不易提純，質量不易控制，不利於保存及後續藥物開發，因此，沙庫比曲作為藥物活性成分，其產品質量、物質穩定性、儲存或稱量等均存在很大問題。
EP05551751A1公開了沙庫比曲製備成鈉鹽的合成方法，沙庫比曲鈉鹽化學結構式如式(I)所示：
Figure 105130917-A0305-02-0004-2
其方法約略如下所述。係將沙庫比曲，溶於四氫呋喃，加入氫氧化鈉，之後將混合物濃縮並用乙醚研磨。以二氯甲烷和己烷進行再結晶即可得沙庫比曲鈉鹽。此方法並未提及所得樣品之純度和收率，而且所用溶劑毒性較高，樣品中的溶劑容許量也偏低，導致後續處理較繁瑣且耗時，而顯現其缺點。
雖然WO2007056546也報導沙庫比曲鈉鹽，但並未將其分離出來而是再與氯化鈣交換為鈣鹽後形成固體分離，所得固體用稀鹽酸重新游離後，經萃取，濃縮工序重新獲得游離酸，而後將沙庫比曲游離酸與纈沙坦溶解在有機溶劑中，所得混合物與氫氧化鈉水溶液成鹽共晶得到安喘心。生產流程需進行反覆游離，離子交換，以致生產流程較為耗時繁瑣。
前文提及之專利EP05551751A1和WO2007056546報導中都是將沙庫比曲與氫氧化鈉反應形成鈉鹽。所使用之氫氧化鈉為強鹼，在反應過程中須緩慢滴加氫氧化鈉溶液，不可使用過當量之氫氧化鈉，否則極易造成不純物雙酸(化學結構式如式(II)所示)的生成。
Figure 105130917-A0305-02-0005-3
因為先前所述之缺點，業界亟需要可以有效的降低不純物生成，改善產品品質，並有效簡化流程之製造方法，以改良製造之複雜流程。
本發明係提供一種沙庫比曲鈉鹽(Sacubitril sodium salt)的製備方法和應用，可以有效的將不純物內醯胺(化學結構式如式(III)所示)及不純物雙酸控制在0.05%以下，進而提升產品品質，並改善原料儲存及運輸等問題。
Figure 105130917-A0305-02-0005-4
本發明提供了另一沙庫比曲鈉鹽的製備方法，不需經過反覆游離，離子交換等繁瑣步驟，直接用於製備安瑞心，可以有效簡化製備流程，縮短製程時間，且有效的將不純物內醯胺及雙酸控制在0.05%以下。
本發明之沙庫比曲結晶型鈉鹽的製備方法，係包括以下步驟：以C1-C20醇類溶劑將沙庫比曲鈉鹽溶解，加入一逆溶劑及一晶種以形成一混合物；過濾該混合物取得一固體；以及乾燥該固體。本發明之沙庫比曲結晶型鈉鹽的製備方法中，C1-C20醇類溶劑較佳為甲醇、乙醇、異丙醇、苯甲醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇、或其混合物。本發明之沙庫比曲結晶型鈉鹽的製備方法中，逆溶劑較佳為正己烷、正庚烷、環己烷、或其混合物。
本發明之沙庫比曲鈉鹽的製備方法，其步驟係包括：提供一沙庫比曲有機溶液；將該沙庫比曲有機溶液與等量或過量之C4-C15烷基酸鈉相混合生成沙庫比曲鈉鹽。本發明之沙庫比曲鈉鹽的製備方法，其中C4-C15烷基酸鈉較佳為支鏈C4-C15烷基酸鈉，更佳為2-乙基己酸鈉。
本發明之用於治療慢性心臟衰竭醫藥組成物，係包含沙庫比曲結晶型鈉鹽、沙庫比曲鈉鹽、以及纈沙坦。
本發明之沙庫比曲鈉鹽的製備方法，其中，所述的沙庫比曲鈉鹽較佳可由下述方法製得：在乙酸乙酯中，將沙庫比曲與2-乙基己酸鈉反應，即可。其合成方法如式(IV)所示。
Figure 105130917-A0305-02-0007-5
本發明沙庫比曲鈉鹽製備方法更佳為該2-乙基己酸鈉係加入該沙庫比曲有機溶液，而後依序加入水至該沙庫比曲有機溶液進行萃取，取水層加入醇類溶劑，減壓濃縮，得沙庫比曲鈉鹽。本發明沙庫比曲鈉鹽製備方法最佳包括下述步驟：20~30℃條件下，將沙庫比曲溶解在乙酸乙酯中，加入2-乙基己酸鈉，攪拌，加入純水進行萃取，取水層，以乙酸乙酯洗滌水層。取水層加入異丙醇，減壓濃縮，以無油式幫浦抽乾，得白色發泡固體粗產物。
本發明沙庫比曲鈉鹽製備方法中沙庫比曲與2-乙基己酸鈉的當量數比較佳為1：0.8-2.0，更佳為1：1.3-1.5。
本發明沙庫比曲鈉鹽製備方法中較佳可將粗品溶於異丙醇中加入正庚烷及鈉鹽晶種，於20~30℃條件下攪拌使固體析出，過濾，真空乾燥，即得沙庫比曲結晶型鈉鹽。
本發明沙庫比曲鈉鹽製備方法中所述醇類溶劑，較佳為乙醇、異丙醇、苯甲醇、丁醇、異丁醇、仲丁醇、或其混合物，更佳為異丙醇。本發明沙庫比曲鈉鹽製備方法中所述逆溶劑，較佳為C1-C30烷烴、C1-C30環烷烴、或其混合物，更佳為正己烷、正庚烷、環己烷、或其混合物，最佳為正庚烷。
本發明提供了沙庫比曲鈉鹽的晶型，所述的晶型在X光粉末繞射圖譜中具有特定的特徵峰，其化合物晶體的X光粉末繞射圖譜在下述2θ角有峰：3.0、6.1、7.2、11.9、13.7、15.5、16.4、16.8、17.2、17.6、18.2、19.8，其中2θ值誤差範圍為0.20。圖1為結晶型沙庫比曲鈉鹽的X光粉末繞射圖。本發明提供了沙庫比曲鈉鹽的晶型，所述的晶型在X光粉末繞射圖譜中較佳為具有基本上與圖1中所顯示相同的X光粉末繞射圖。
於本發明之一實施例中，係將結晶型沙庫比曲鈉鹽溶於異丙醇及微量的純水中，待完全溶解後，將液體濃縮至呈發泡固體。使用無油式幫浦乾燥。即可得白色固體之無定形沙庫比曲鈉鹽，X光粉末繞射法測定到的產品之晶型，如圖2所示。
圖1為實施例1之沙庫比曲結晶型鈉鹽之X光粉末繞射圖譜。
圖2為實施例2之沙庫比曲無定形鈉鹽之X光粉末繞射圖譜。
以下係藉由特定的具體實施例說明本揭露之實施方式，熟習此技藝之人士可由本說明書所揭示之內容輕易地了解本揭露之其他優點與功效。本揭露亦可藉由其他不同的具體實施例加以施行或應用，本說明書中的各項細節亦可針對不同觀點與應用，在不悖離本創作之精神下進行各種修飾與變更。
本發明實施例中所使用之儀器及其使用方式，如下所述：
X光粉末繞射儀(XPRD)
布魯克D8高級檢測XPRD衍射可以提供關於晶體結構鑑定和結晶度的信息。X射線衍射是記錄在電腦由一個自動化的發散狹縫和二單色儀來控制。紀錄條件：CuKα線輻射(Kα1=0.15406奈米，Kα2=0.1544奈米)；角繞射範圍1.5°
Figure 105130917-A0305-02-0009-8
2θ
Figure 105130917-A0305-02-0009-9
30°；步寬0.02°；計數2秒一步；掃描速度2秒/步；電壓40KV，電流40mA，並且該實驗在室溫下進行操作。
高壓液相層析儀之分析方法(層析系統)
管柱：Waters Xbrige Shield RP 18,4.6*250mm,3.5um，管柱溫度：40℃；洗提液A：DIW：AN：TFA=950：50：1；洗提液B：AN：DIW：TFA=900：100：1；波長：254nm；梯度程式(Gradient program)：
Figure 105130917-A0305-02-0009-6
滯留時間(retention time,RT)：沙庫比曲鈉鹽為17.3min
本發明可由以下諸實施例說明其製程，但本發明之範圍並非侷限在以下所述之實施例
實施例1
沙庫比曲鈉鹽粗品的製備
於反應瓶內加入沙庫比曲(425克)。加入乙酸乙酯(3833.5克)，攪拌至全溶。秤取2-乙基己酸鈉(343.4克)溶於乙酸乙酯(3097克)，完全溶解後倒入反應中。在室溫下反應1小時。加入純水(4250克)，攪拌0.5小時後分層，收集水層。以乙酸乙酯(3840克)洗滌水層，攪拌0.5小時後分層，收集水層。加入異丙醇(3340.5克)，減壓濃縮，並重複此步驟三次。得白色發泡固體共647克。HPLC分析沙庫比曲鈉鹽粗品其純度為99.82%，不純物雙酸為0.02%，不純物內醯胺為0.04%。
沙庫比曲鈉鹽再結晶
於反應瓶內加入沙庫比曲鈉鹽粗品(647克)。加入異丙醇(1002克)，攪拌至全溶。加入正庚烷(8670克)，攪拌均勻。加入沙庫比曲鈉鹽晶種(43.0克)。在室溫(20-30℃)下反應24小時。過濾以正庚烷(867克)洗濾餅。55℃真空乾燥(48小時)。扣除晶種重量後得白色固體共269.93克。HPLC分析其產物純度為99.85%，不純物雙酸0.03%，內醯胺0.00%。總收率為60.3%。X粉末繞射法測定得到的產品之晶型，如圖1所示。
實施例2
於反應瓶內加入沙庫比曲結晶型鈉鹽(1.5克)(HPLC分析產品純度為99.85%，不純物雙酸0.04%，不純物內醯胺0.00%)。加入異丙醇(15毫升)和純水(0.1毫升)，攪拌至全溶。使用減壓濃縮機將液體濃縮至發泡固體。使用無油式幫浦乾燥19小時。得白色固體共1.55克。HPLC分析其產物純度為99.89%，不純物雙酸0.04%，內醯胺0.00%。X粉末繞射法測定得到的產品之晶型，如圖2所示，為無定形之沙庫比曲鈉鹽。
如前所述，本發明之沙庫比曲結晶型鈉鹽製備簡易，且以固體型式存在，有利於原料儲存和運輸，可以有效的降低不純物內醯胺的生成，提升產品品質。本發明所得之沙庫比曲結晶型鈉鹽，可直接用與製備安瑞心，不需經過反覆游離，離子交換等繁瑣步驟，可以有效簡化流程，縮短製程時間，是以具有較現有技術進步之優點。
Figure 105130917-A0305-02-0002-1

Claims (3)

  1. 一種製備結構式如式(I)所示之沙庫比曲鈉鹽的製備方法，
    Figure 105130917-A0305-02-0012-7
     其步驟係包括：提供一沙庫比曲有機溶液；將該沙庫比曲有機溶液與2-乙基己酸鈉以當量數比1：1.3-1.5相混合得一混合溶液；加入水至該混合溶液進行萃取；取水層加入一醇類溶劑；以及減壓濃縮而製得該沙庫比曲鈉鹽；其中，該沙庫比曲鈉鹽中不純物內醯胺以及不純物雙酸之比例小於0.05%。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該沙庫比曲有機溶液為沙庫比曲酯類溶液、沙庫比曲醇類溶液、或其混合物。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中該沙庫比曲有機溶液為酯類溶液，且該酯類為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、或其混合物。
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