CN101492388A - 一种合成米曲肼药物原料的方法 - Google Patents
一种合成米曲肼药物原料的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101492388A CN101492388A CNA2008100035984A CN200810003598A CN101492388A CN 101492388 A CN101492388 A CN 101492388A CN A2008100035984 A CNA2008100035984 A CN A2008100035984A CN 200810003598 A CN200810003598 A CN 200810003598A CN 101492388 A CN101492388 A CN 101492388A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrazine
- pumping rate
- hydrolysis
- bent
- product
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
一种合成米曲肼药物原料的方法,是一种用于心血管疾病的药,米曲肼(CH3)3N+NHCH2CH2COO-.2H2O是由药物中间体3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯盐(CH3)3N+NHCH2 CH2COOCH3X-,其中X=Cl,Br,I,CH3SO4通过碱性水解后的产物,因为这种水解提纯工艺比较复杂,至今未得到应用。我们改变碱性水解合成米曲肼原料药的技术方案得到了高纯度、高产率的米曲肼产品,同时解决了合成米曲肼的碱性水解法的合成难题及替代电解法或强碱性阴离子交换树脂提取法问题,实现商业规模生产,降低成本、设备简单等优点。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成研究领域,具体说是一种合成米曲肼药物原料的合成路线和化合物分离的技术。
背景技术
米曲肼,分子结构式为:(CH3)3N+NHCH2CH2COO-.2H2O是由拉托维亚有机合成研究所首先研制,是一种用于心血管疾病的药,它是由药物中间体,3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯盐(CH3)3N+NHCH2CH2COOCH3X-,其中X=Cl,Br,I,CH3SO4通过碱性水解后的产物,因为这种水解提纯工艺比较复杂,至今未得到应用。目前用一种强碱性阴离子交换树脂提取的方法或者药物中间体3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯盐电解分离方法得到产品。这两种方法工艺较复杂、投资高导致原料药成本提高。
发明内容
本发明为解决目前合成米曲肼的碱性水解法的合成路线及替代电解法或强碱性阴离子交换树脂提取法问题,发明了一种水解化合物直接通二氧化碳气体进行酸化分离产物的方法。
本发明为解决上述技术问题,所采取的技术方案是从药物中间体的水解产物和二氧化碳进行反应得到米曲肼的方法和反应性能,包括:
1.组成成分为:米曲肼,分子结构式为:(CH3)3N+NHCH2CH2COO-.2H2O;药物中间体,3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯盐(CH3)3N+NHCH2CH2COOCH3X-其中X=Cl,Br,I,CH3SO4。
2.成分比例为:米曲肼原料药的含量为98.5-99.5%。
3.工艺为:
1)配乙醇钠溶液:90%的KOH漫漫加入定量乙醇中不断搅拌至完全溶解。
2)水解:将3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯盐在室温条件下慢慢加入配好的乙醇钠溶液中并不断搅拌,将温度控制在40-60℃之间。
3)点样分析:在水解过程中,每隔1小时取样品点样分析确定水解反应是否终止。
4)冷却:将水解好的溶液在冰盐浴中冷却至2-4℃使副产物充分沉淀。
5)抽率:用抽率法固、液分离。
6)酸化:母液通入CO2气体至PH值为8.2-8.5,有沉淀产生。
7)抽率:用抽率法固、液分离。
8)真空蒸馏:抽率后母液真空状态下控温20-40℃至蒸干为止,得到白色固体。
9)重结晶:
a、溶解、抽率:将8)中得到的白色固体用乙醇溶解,用精密滤纸真空抽率。
b、脱色:溶液里加入溶质量的1-5%的活性炭脱色,热过滤。
c、冷却抽滤:过滤后的母液冷却结晶、抽滤、洗涤。
d、真空干燥:结晶粉末在20-30℃下真空干燥。
10)粉碎:干燥好的产品经粉碎成80目左右,包装放阴凉处。
工艺流程为:碱性水解→抽率→酸化→抽率→真空蒸馏→重结晶→粉碎。
根据以上工艺得到的药物原料的产品含量在98.5-99.5%、化合物的熔点范围为85-87℃,是一种无色结晶型粉末。
技术效果
本发明技术效果是采用上述的合成技术方案,从3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯盐医药中间体的碱性水解,二氧化碳气体酸化为基础,不需要涉及到电解法或强碱性阴离子交换树脂提取法直接实现一种具有工艺简单、高收率、获得高纯度的药物原料米曲肼产品。
具体实施方式
实施例1,
取105克KOH(90%)溶解于750ml乙醇配成溶液,然后用245克(1mol)3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯溴盐(C7H17N2O2Br)慢慢加入配好的乙醇钠溶液里使它充分水解,降温、抽率后的母液通CO2气体酸化至PH为8.2-8.5,产生的固体用抽率法取出,母液真空蒸馏、蒸干可得154克产品(产率约为91%),然后用乙醇或异丙醇重结晶,得到的粗品送入真空干燥箱干燥,最终得到无色结晶型粉末,熔点为85-87℃,含量99.5%。
实施例2,
取105克KOH(90%)溶解于750ml乙醇配成溶液,然后用210.5克(1mol)3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯氯盐(C7H17N2O2Cl)慢慢加入配好的乙醇钠溶液里使它充分水解,降温、抽率后的母液通CO2气体酸化至PH为8.2-8.5,产生的固体用抽率法取出,母液真空蒸馏、蒸干可得150克产品(产率约为90%),然后用乙醇或异丙醇重结晶,得到的粗品送入真空干燥箱干燥,最终得到无色结晶型粉末,熔点为85-87℃,含量99.3%。
实施例3,
取105克KOH(90%)溶解于750ml乙醇配成溶液,然后用272克(1mol)3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯甲基硫酸盐(C7H17N2O2SO4CH3)慢慢加入配好的乙醇钠溶液里使它充分水解,降温、抽率后的母液通CO2气体酸化至PH为8.2-8.5,产生的固体用抽率法取出,母液真空蒸馏、蒸干可得155克产品(产率约为94%),然后用乙醇或异丙醇重结晶,得到的粗品送入真空干燥箱干燥,最终得到无色结晶型粉末,熔点为85-87℃,含量99.2%。
实施例4,
取105克KOH(90%)溶解于750ml乙醇配成溶液,然后用277克(1mol)3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯碘盐(C7H17N2O2I)慢慢加入配好的乙醇钠溶液里使它充分水解,降温、抽率后的母液通CO2气体酸化至PH为8.2-8.5,产生的固体用抽率法取出,母液真空蒸馏、蒸干可得143克产品(产率约为87%),然后用乙醇或异丙醇重结晶,得到的粗品送入真空干燥箱干燥,最终得到无色结晶型粉末,熔点为85-87℃,含量99.6%。
Claims (3)
1、一种合成米曲肼药物原料的方法,其特征在于:米曲肼,分子结构式为:(CH3)3N+NHCH2CH2COO-.2H2O,用于心血管疾病的药;
组成成分为:米曲肼,分子结构式为:(CH3)3N+NHCH2CH2COO-.2H2O;药物中间体3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯盐(CH3)3N+NHCH2CH2COOCH3X-,其中X=Cl,Br,I,CH3SO4。
2、根据权利要求1所述的合成米曲肼药物原料的方法,其特征在于:合成米曲肼原料药是由药物中间体3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯盐(C7H17N2O2X),其中X=Cl,Br,I,CH3SO4通过碱性水解后得到的产品,因为这种提纯工艺比较复杂,至今未得到应用,我们改变碱性水解合成米曲肼原料药的合成技术方案得到了高纯度、高产率的米曲肼产品;
成分比例为:米曲肼原料药的含量为98.5-99.5%。
3、根据权利要求1所述的一种合成米曲肼药物原料的方法,其特征在于,工艺为:
1)配乙醇钠溶液:90%的KOH漫漫加入定量乙醇中不断搅拌至完全溶解;
2)水解:将3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯盐在室温条件下慢慢加入配好的乙醇钠溶液中并不断搅拌,将温度控制在40-60℃之间;
3)点样分析:在水解过程中,每隔1小时取样品点样分析看水解情况;
4)冷却:将水解好的溶液在冰盐浴中冷却至2-4℃使副产物充分沉淀;
5)抽率:用抽率法固、液分离;
6)酸化:母液通入CO2气体至PH值为8.2-8.5,有沉淀产生;
7)抽率:用抽率法固、液分离;
8)真空蒸馏:抽率后母液真空状态下控温20-40℃至蒸干为止,得到白色固体;
9)重结晶:
a、溶解、抽率:将8)中得到的白色固体用乙醇溶解,用精密滤纸真空抽率;
b、脱色:溶液里加入溶质量的1-5%的活性炭脱色,热过滤;
c、冷却抽滤:过滤后的母液冷却结晶、抽滤、洗涤;
d、真空干燥:结晶粉末在20-30℃下真空干燥;
10)粉碎:干燥好的产品经粉碎成80目左右,包装放阴凉处;
工艺流程为:碱性水解→抽率→酸化→抽率→真空蒸馏→重结晶→粉碎;
根据以上工艺得到的药物原料的产品含量在98.5-99.5%,化合物的熔点范围为85-87℃,是一种无色结晶型粉末。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNA2008100035984A CN101492388A (zh) | 2008-01-27 | 2008-01-27 | 一种合成米曲肼药物原料的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNA2008100035984A CN101492388A (zh) | 2008-01-27 | 2008-01-27 | 一种合成米曲肼药物原料的方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101492388A true CN101492388A (zh) | 2009-07-29 |
Family
ID=40923201
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2008100035984A Pending CN101492388A (zh) | 2008-01-27 | 2008-01-27 | 一种合成米曲肼药物原料的方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101492388A (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101654418B (zh) * | 2009-09-11 | 2012-12-05 | 广东健信制药有限公司 | 一种米屈肼二水合物a型结晶体及其制备方法 |
CN104155292A (zh) * | 2014-06-19 | 2014-11-19 | 东力(南通)化工有限公司 | 一种米屈肼中间体3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯甲基硫酸盐含量的检测方法 |
CN106008257A (zh) * | 2016-03-16 | 2016-10-12 | 江苏悦兴药业有限公司 | 米屈肼的制备方法及其关键中间体 |
-
2008
- 2008-01-27 CN CNA2008100035984A patent/CN101492388A/zh active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101654418B (zh) * | 2009-09-11 | 2012-12-05 | 广东健信制药有限公司 | 一种米屈肼二水合物a型结晶体及其制备方法 |
CN104155292A (zh) * | 2014-06-19 | 2014-11-19 | 东力(南通)化工有限公司 | 一种米屈肼中间体3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸甲酯甲基硫酸盐含量的检测方法 |
CN106008257A (zh) * | 2016-03-16 | 2016-10-12 | 江苏悦兴药业有限公司 | 米屈肼的制备方法及其关键中间体 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106810426B (zh) | 一种大麻二酚的合成方法 | |
CN104974060A (zh) | 一种8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法 | |
CN102395591B (zh) | 一种合成普拉格雷的方法 | |
CN104736540B (zh) | 培美曲塞及其赖氨酸盐的制备方法 | |
CN113272275B (zh) | 一种左乙拉西坦中间体的制备方法 | |
CN112062712A (zh) | 一种2-(5-溴-3-甲基吡啶-2-基)乙酸盐酸盐的制备方法 | |
CN103012305A (zh) | 一种福沙匹坦中间体的制备方法 | |
JP2013531643A (ja) | 結晶質3,6,9−トリアザ−3,6,9−トリス(カルボキシメチル)−4−(4−エトキシベンジル)ウンデカン二酸を調製する方法及びプリモビスト(Primovist)(登録商標)を製造するための方法 | |
CN101492388A (zh) | 一种合成米曲肼药物原料的方法 | |
CN102317256B (zh) | 制备消旋卡多曲的方法 | |
CN103864802A (zh) | 高纯度马来酸阿塞那平的制备方法 | |
CN105348262A (zh) | 一种制备达比加群酯的改进方法 | |
CN103130708B (zh) | 一种n-叔丁氧羰基-4-硝基哌啶的制备方法 | |
CN105884644B (zh) | 一种中性内肽酶抑制剂盐优势形态及其制备方法 | |
CN108033990A (zh) | 地塞米松中间体的制备方法 | |
CN102276522B (zh) | 一种制备罗氟司特的方法及其中间体 | |
CN102127093B (zh) | 头孢替安酯盐酸盐的精制工艺 | |
JP6124562B2 (ja) | 4′−[[2−n−プロピル−4−メチル−6−(1−メチルベンズイミダゾール−2−イル)−ベンズイミダゾール−1−イル]−メチル]−ビフェニル−2−カルボン酸のアンモニウム塩の結晶 | |
WO2021020998A1 (ru) | Способ получения роксадустата | |
CN108203396B (zh) | 一种脑啡肽酶抑制剂的合成 | |
CN104230909B (zh) | 一种阿齐沙坦的制备方法 | |
CN105732613B (zh) | 一种9‑去甲基‑(+)‑α‑二氢丁苯那嗪的合成方法 | |
CN108101852A (zh) | 一种奥拉帕尼的制备方法 | |
CN104529908A (zh) | 一种瑞舒伐他汀钙的制备方法 | |
CN109761801B (zh) | 一种酮缬氨酸钙的制备新方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090729 |