WO2021020998A1 - Способ получения роксадустата - Google Patents
Способ получения роксадустата Download PDFInfo
- Publication number
- WO2021020998A1 WO2021020998A1 PCT/RU2020/000361 RU2020000361W WO2021020998A1 WO 2021020998 A1 WO2021020998 A1 WO 2021020998A1 RU 2020000361 W RU2020000361 W RU 2020000361W WO 2021020998 A1 WO2021020998 A1 WO 2021020998A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- acid
- roxadustat
- water
- Prior art date
Links
- ZXGAWTGUUUETDI-UHFFFAOYSA-N CC(c1cc(F)ccc1C(O)=O)O Chemical compound CC(c1cc(F)ccc1C(O)=O)O ZXGAWTGUUUETDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Definitions
- the invention relates to the field of chemistry and the chemical-pharmaceutical industry and relates to the synthesis of the drug roxadustat.
- Roxadustat- (7-phenyl-4-hydroxy-1-methyl-isoquinoline-3-carbonyl) - glycine - is a drug that acts as an inhibitor of HIF prolyl hydroxylase and thereby increases endogenous erythropoietin production, which stimulates the production of hemoglobin and red blood cells ...
- the drug is considered the first oral drug approved for patients with anemic chronic renal failure (CKD).
- Patent CN103435546 (B) - 2016-08-10 discloses the synthesis of roxadustat according to the scheme: The method has a high cost and a low degree of safety.
- Patent CN104892509 (B) - 2018-03-09 discloses a method for preparing Roxadustat from tyrosine by esterification, cyclization, dehydrogenation, oxidative rearrangement and acylation reaction according to the synthesis scheme: Although the patent notes that the preparation method is economical and environmentally friendly, and suitable for industrial production, it does not provide a product without side reactions.
- the closest solution is a method for the synthesis of roxadustat according to patent application CN108794397 (A) - 2018-11-13.
- the method includes the following stages: 2-bromo-4-methylfluorobenzoate is taken as a raw material, and the raw material is reacted with phenol, butyl vinyl ether, acid and hydroxylamine.
- Roxadustat is obtained from product (VII). To do this, add methanol, glycine, sodium methoxide, heated to boiling point under reflux until the reaction is complete. The reaction mixture is cooled to room temperature, filtered off with suction, washed with methanol and dried under vacuum. Further cleaning is carried out. The filter cake is dissolved in water, washed with ethyl acetate. Acetic acid is added to the aqueous layer, the crystals are stirred at room temperature, filtered off with suction, washed with water, washed with cold acetone and dried under vacuum. The yield is 82%.
- the objective of the present invention is to develop a new method for the synthesis of roxadustat, devoid of the above disadvantages.
- trifluoromethanesulfonate is obtained from the starting product, which is 2-hydroxy-5-fluoroacetophenone, by reaction with trifluoromethylsulfonic acid anhydride in dichloromethane in the presence of pyridine, 1,3-bis (diphenylphosphino) palladium acetate and a catalyst II), carry out the reaction in a carbon monoxide environment under vacuum to form an intermediate product of formula 3 which is dissolved in methanol, sodium borohydride is added, the resulting mixture of lactone of formula 4 and its open form 4 "
- EFFECT obtaining high purity roxadustat - not less than 98 +% without any additional purification.
- the method has a high product yield.
- FIG. 1 displays the 1H nuclear magnetic resonance spectrum recorded from a solution of the substance roxadustat in deuterated dimethyl sulfoxide
- FIG. 2 representing the spectrum of nuclear magnetic resonance on 13 C nuclei, recorded from a solution of the substance roxadustat in deuterated dimethyl sulfoxide.
- the resulting solution was cooled, diluted with 150 ml of ethyl acetate and washed with three portions of saturated sodium chloride solution (30 ml). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and rotary evaporated. The resulting crude compound 3 was dissolved in 15 ml of dry methanol, and 665 mg (17.5 mmol) of sodium borohydride were added in small portions with stirring. Then the resulting mixture was stirred at 60 ° C for 5 hours.
- the resulting substance was purified by column chromatography using hexane-ethyl acetate 25: 1 as eluent. 352 mg (61%) of the product was obtained in the form of a white powder.
- Methyl 2- (1-chloroethyl) -4-phenoxybenzoic acid (compound 6), N-p-toluenesulfonyl glycine ethyl ester (202 g, 0.83 mol), sodium iodide (12.5 g, 83 mmol), carbonate potassium (172 g, 1.24 mol) and N, N-dimethylformamide (0.8 L), heated to 50 ° C and kept at this temperature for 5 h. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with water (1 L), ethyl acetate (1 L) and stirred vigorously. The organic layer was separated and washed with saturated sodium chloride solution (0.5 L).
- the powder was dissolved in 200 ml of ethyl acetate (incomplete dissolution indicates the presence of acid residues 9 in it, the product itself is readily soluble in ethyl acetate - at least 1 g per 10 ml) and filtered through 2-3 cm of silica gel previously moistened with ethyl acetate (the total volume of silica gel is 100 ml). Then the silica gel was additionally washed with 300 more ethyl acetate, the obtained fractions were combined and evaporated on a rotary evaporator at a temperature not higher than 35 ° C. The resulting crystalline the cream-colored product was washed with hexane (100 ml) and dried in air at room temperature for 1 day.
- the resulting suspension was stirred for 30 minutes, and then the precipitate was filtered off, washed with water (2x100 ml), hexane (3x100 ml) and diethyl ether (2x75 ml).
- the resulting powder was dried in air at room temperature in complete darkness for 2 days.
- the HIF-PHD-2 activity of the resulting substance was determined according to the method described in Anal Biochem. 2009 Jan 15; 384 (2): 213-23. Percent inhibition was calculated relative to the uninhibited control.
- the IC50 was determined to be about 1.52 ⁇ M.
- the invention is applicable in the field of chemistry and chemical-pharmaceutical industry and relates to the synthesis of the drug roxadustat.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области химии и химико-фармацевтической промышленности и касается синтеза препарата роксадустат. Метод синтеза роксадустата осуществляют с использованием реакции карбонилирования. Исходным продуктом является соединение формулы 1 (I). В результате новой схемы синтеза удается получить роксадустат чистоты более 98%.
Description
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РОКСАДУСТАТА
Область техники
Изобретение относится к области химии и химико- фармацевтической промышленности и касается синтеза препарата роксадустат.
Предшествующий уровень техники
Роксадустат- (7-фенил-4-гидрокси-1-метил-изохинолин-3- карбонил)- глицин- представляет собой лекарственное средство, которое действует как ингибитор HIF-пролилгидроксилазы и тем самым увеличивает эндогенную продукцию эритропоэтина, которая стимулирует выработку гемоглобина и эритроцитов. Препарат считается первым пероральным препаратом, одобренным для пациентов, страдающих анемией при хронической почечной недостаточности (ХБП).
Получение роксадустата описано в заявке на патент W02004108681, где соединение получают из исходного химического соединения, представляющего собой 4-нитро-1,2- дикарбонитрил. Способ имеет высокие требования к оборудованию. Не обеспечивает высокого выхода конечного продукта.
Патент CN103435546 (В)— 2016-08-10 раскрывает синтез роксадустата по схеме:
Способ имеет высокую себестоимость и низкую степень безопасности.
Патент CN104892509 (В)— 2018-03-09 раскрывает способ приготовления Роксадустата из тирозина путем этерификации, циклизации, дегидрирования, окислительной перегруппировки и реакции ацилирования по схеме синтеза:
Хотя в патенте отмечается, что способ приготовления экономичен и экологичен, и подходит для промышленного производства, он не обеспечивает получение продукта без побочных реакций.
Наиболее близким решением является способ синтеза роксадустата по заявке на патент CN108794397 (А)— 2018-11- 13. Способ включает следующие стадии: 2-бром-4- метилфторбензоат берется в качестве сырья, и сырье реагирует с фенолом, бутилвиниловым эфиром, кислотой и гидроксиламином.
Синтез ведется через промежуточные продукты:
Роксадустат получают из продукта (VII). Для этого добавляют метанол, глицин, метоксид натрия, нагревают до температуры кипения с обратным холодильником, пока реакция не завершится. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, отсасывают, промывают метанолом и сушат в вакууме. Далее проводят очистку. Осадок на фильтре растворяют в воде, промывают этилацетатом. Уксусную кислоту добавляют к водному слою, кристаллы перемешивают при комнатной температуре, отфильтровывают с отсасыванием, промывают водой, промывают холодным ацетоном и сушат в вакууме. Выход 82%.
Как следует из представленного уровня техники, как правило, для синтеза используется подход, представленный на схеме
Мы установили, что данное превращение действительно протекает, однако характеризуется крайне низким выходом продуктом и приводит к образованию не только целевого роксадустата, но и продукта гидролиза исходного сложного эфира, который очень трудно отделить от целевого вещества.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка нового способа синтеза роксадустата, лишенного вышеуказанных недостатков.
Задача решается способом, в котором получают трифторметансульфонат из исходного продукта, представляющего собой 2-гидрокси-5-фторацетофенон, реакцией с ангидридом трифторметилсульфоновой кислоты в дихлорметане в присутствии пиридина, к трифторметансульфонату добавляют 1,3-бис(дифенилфосфино) пропан и катализатор ацетат палладия (II), проводят реакцию в среде монооксида углерода под вакуумом до образования промежуточного продукта формулы 3
который растворяют в метаноле, добавляют борогидрид натрия, полученную смесь лактона формулы 4 и его раскрытой формы 4”
переводят в лактон (5) -3 -метил-5 -феноксиизобензофуран- 1(ЗН)-он реакцией с сухим поташем в среде фенола, полученный лактон (5), толуол, триметилборат и тионилхлорид нагревают, концентрируют, экстрагируют органическим растворителем и сушат, получая метиловый эфир 2- (1-хлорэтил) -4- феноксибензойной кислоты (6), проводят реакцию с добавлением п-толуолсульфонил разбавленного эфира глицина, йодида натрия, карбоната калия и N, N- диметилформамида до образования 2- (1- (N-метоксикарбонилметил - (толуол-4- сульфонил)- амино)этил)- метилового эфира 4- феноксибензойной кислоты (7), к которому добавляют метанол и метоксид натрия до образования соединения формулы 8
8
затем из соединения формулы 8 реакцией в смеси метилового спирта и воды при добавлении гидроксида натрия и перемешивании при 80-90°С в течение 10 часов получают кислоту формулы 9
амидируют кислоту с получением амида формулы 10
добавлением к раствору кислоты формулы 9 в ацетонитриле диизопропилэтиламина, гидрохлорида этилового эфира глицина и (2- (1Н- бензотриазол-1-ил) - 1,1,3 ,3- тетраметилуронийгексафторфосфата (HBTU), проводят реакцию смеси амида формулы 10, этилового спирта и воды при добавлении гидроксида натрия при перемешивании при комнатной температуре в течение 10-15 часов, после окончания реакции смесь фильтруют, разбавляют водой и подкисляют уксусной кислотой до рН=4.0-4.5, перемешивают, а затем осадок отфильтровывают, промывают водой, гексаном и диэтиловым эфиром с последующей сушкой порошка роксадустата формулы 11
Технический результат: получение роксадустата высокой степени чистоты- не менее 98+% без какой-то дополнительной очистки. Способ имеет высокий выход продукта.
Синтез проводили по следующей схеме 1 :
Схема 1. Метод синтеза роксадустата с использованием реакции карбонилирования. Краткое описание фигур чертежей
Изобретение иллюстрируется Фиг. 1, на которой отображен спектр ядерного магнитного резонанса на ядрах 1Н, зарегистрированный с раствора субстанции роксадустата в дейтерированном диметилсульфоксиде, и Фиг. 2, представляющей спектр ядерного магнитного резонанса на ядрах 13 С, зарегистрированный с раствора субстанции роксадустата в дейтерированном диметилсульфоксиде.
Лучший пример осуществления изобретения Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована следующими ниже представленным примером.
Пример синтеза.
Синтез соединения 2 (трифторметансульфоната)
5 г (32,5 ммоль) 2-гидрокси-5-фторацетофенона и 5,13 г (65 ммоль) пиридина растворяли в 40 мл дихлорметана, охлаждали до 0°С, после чего медленно добавляли раствор 11,9 г (42,3 ммоль) ангидрида трифторметилсульфоновой кислоты в 25 мл дихлорметана. Полученный раствор перемешивали 10 минут, нагревали до комнатной температуры и перемешивали 12 часов. К реакционной смеси добавляли 500 мл этилацетата, после чего органический слой промывали последовательно двумя порциями по 150 мл дистиллированной воды, тремя порциями по 100 мл 3% соляной кислоты, двумя порциями по 150 мл дистиллированной воды, тремя порциями по 100 мл 5% водного раствора поташа и наконец, тремя порциями по 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе. Выход 9.57 г (-100%) желтоватого масла.
*Н ЯМР (300 МГц, ДМСС ,): d 2.63 (с, 3 Н), 7.51 - 7.74 (м, 2 Н), 8.04 (дд, */=8.6, 2.7 Гц, 1 Н).
Синтез лактона 4 (проводили без выделения промежуточного ацетофенона 3)
1 г (3,5 ммоль) соединения 2, 37, 58 мг (0.14 ммоль) 1,3- бис(дифенилфосфино) пропана и 31 мг (0,14 ммоль) ацетата палладия (II), помещали в сосуд Шленка. Сосуд вакуумировали и заполняли монооксидом углерода. Затем в сосуд добавляли
902 мг (7,0 ммоль) диизопропилэтиленамина, 6 мл сухого ДМФ и 3 мл сухого метанола. Раствор дегазировали под вакуумом и снова заполняли сосуд монооксидом углерода. После этого реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 7 часов в атмосфере монооксида углерода (давление 1 атмосфера). Полученный раствор охлаждали, разбавляли 150 мл этилацетата и промывали тремя порциями насыщенного раствора хлорида натрия (по 30 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе. Полученное неочищенное соединение 3 растворяли в 15 мл сухого метанола и при перемешивании добавляли небольшими порциями 665 мг (17,5 ммоль) борогидрида натрия. Затем полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали на роторном испарителе, остаток разбавляли 200 мл этилацетата и 70 мл фосфатного буфера (рН=7, общая концентрация фосфатов 0,25 М), органический слой дважды промывали 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе. Полученное вещество очищали методом колоночной хроматографии, элюент - гексан- этилацетат 25:1. Получено 352 мг (61%) продукта в виде белого порошка. На спектрах ЯМР он представляет собой смесь лактона и его раскрытой формы 4” (Схема 2) в соотношении 2:1.
4: Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-76 ): d 1.56 (д, 7=6.7 Гц, 3 Н), 5.69 (кв., 7= 6.8 Гц, 1 Н), 7.44 (тд, 7=8.8, 2.2 Гц, 1 Н), 7.63 (дд, 7=8.5, 1.9 Гц, 1 Н), 7.90 (дд, 7=8.5, 4.9 Гц, 1 Н).
4”: Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-76): d 1.31 (д, 7=6.5 Гц, 3 Н), 4.65 - 4.82 (м, 1 Н), 5.29 (д, 7=4.4 Гц, 1 Н), 6.95 - 7.08 (м, 1 Н), 7.08 - 7.21 (м, 1 Н), 7.34 (м, 1 Н).
Схема 2. Структура соединения 4 5» - раскрытой формы лактона 4.
Синтез соединения 5
250 мг(~1,57 ммоль) полученной на прошлом этапе смеси соединений 4 и 4”, 294 мг (3,13 ммоль) фенола и 432 мг (3,13 ммоль) сухого поташа перемешивали при 100°С в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли 150 мл этил ацетата и промывали тремя порциями по 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии, элюент - гексан-этилацетат 10:1. Получено 248 мг (66%) продукта в виде бесцветного масла, которое по данным ЯМР, представляло собой чистый лактон 5.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-76): d 1.51 (д, 7=6.7 Гц, 3 Н), 5.62 (д, 7=6.7 Гц, 1 Н), 6.74 (д, 7=8.1 Гц, 1 Н), 7.16 (д, 7=7.9 Гц, 3 Н) 7.21 - 7.32 (м, 1 Н) 7.49 (т, 7= 7.9 Гц, 2 Н) 7.81 (d, J=ZA Гц, 1 Н).
Синтез соединения 6
Реакционную смесь, включающую З-Метил-5- феноксиизобензофуран-1(ЗН)-он (200 г, 0,83 моль), толуол, триметилборат (8,7 г, 83 ммоль) и тионилхлорид (119 г, 1 моль) кипятили с обратным холодильником в течение 5 часов. Растворитель и иные летучие компоненты упаривали на роторном испарителе досуха. При комнатной температуре добавляли по каплям метанол (500 мл), а затем реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. Растворитель упаривали на роторном испарителе, к остатку добавляли метиленхлорид (1 л), воду (0,5 л) и инетнсивно перемешивали. Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе получая соединение формулы 6, неочищенный продукт использовали непосредственно в следующей реакции.
Синтез соединения 7
Метиловый эфир 2- (1-хлорэтил) -4-феноксибензойной кислоты (соединение 6), N-п-толуолсульфонил глицина этиловый эфир (202 г, 0,83 моль), йодид натрия (12,5 г, 83 ммоль), карбонат калия (172 г, 1,24 моль) и N, N- диметилформамид (0,8 л), нагревали до 50 ° С и выдерживали при этой температуре 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (1 л), этилацетатом (1 л) и интенсивно перемешивали. Органический слой отделяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (0,5 л). Затем Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и упаривали на роторном испарителе с
получением бледно-желтого твердого вещества, которое перекристаллизовывали из этанола с получением желаемого продукта- соединения 7. Использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Синтез соединения 8
В реакционную колбу объемом 2 л добавляли 2- (1- (N- метоксикарбонилметил - (толуол-4-сульфонил) - амино) этил) - метиловый эфир 4-феноксибензойной кислоты (соединение 7, 300 г, 0,6 моль), метанол (1,5 л). При перемешивании добавляли метоксид натрия (65 г, 1,2 моль). Реакционную смесь нагревали до 40 ° С и выдерживали в течение 5 часов. Растворитель упаривали на роторном испарителе, добавляли к остатку воду (1 л) и ледяную уксусную кислоту (0,5 л). Перемешивали полученную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой (0,5 л), сушат в вакууме (55 ° С), получая продукт 8 (149 г, выход 80%), Ή NMR (700 МГц, ДМСО- : d 1 1.47 (с, 1 Н, ОН), 8.30 (д, J= 8.9 Гц, 1 Н, Аг), 7.56 (д, .7=2.3 Гц, 1 Н, Аг), 7.51 (дд, J= 8.9, 2.3 Гц, 1 Н, Аг), 7.48 (т, ,7=8.0 Гц, 2 Н, Аг), 7.26 (т, .7=7.4 Гц, 1 Н, Аг), 7.18 (д, /=7.6 Гц, 2 Н, Аг), 3.96 (с, 3 Н, СН3), 2.62 (с, 3 Н, СН3).
13С ЯМР (176 МГц, ДМСО-/б): d 21.3, 52.6, 1 1 1.7, 1 18.5, 1 19.5, 122.2, 122.9, 124.6, 125.6, 130.3, 131.6, 147.8, 154.0, 155.3, 158.4, 170.4.
Найдено, m/z: 310.1075 [М+Н]+. C18H16NO4. Вычислено, m/z: 310.1079.
Далее, синтез роксадустата проводился по следующей
схеме 3:
Схема 3. Успешный метод синтеза 2-(4-гидрокси-1-метил-7- феноксиизохинолин-3-арбоксамидо)уксусной кислоты из эфира.
Стадия 1. Синтез кислоты II.
Схема 4. Стадия 1.
Протокол проведения стадии 1:
К суспензии эфира 8 (15.5 г, 0.05 моль) в смеси метилового спирта (150 мл) и воды (250 мл) прибавляли гидроксид натрия (7 г, 0.175 моль). Полученную смесь перемешивали при 80-90°С. В ходе процесса не наблюдалось растворения осадка, однако его внешний вид существенно менялся - он становился более мелким и желтоватым. За протеканием реакции следили по ТСХ (силикагель, хлороформ: метанол 5:1, Rf = 0.3, перед постановкой 1 мл реакционной суспензии подкисляли уксусной
кислотой до рН=4 и экстрагировали 1 мл этилацетата).
После окончания реакции (примерно 10 часов) смесь разбавляли водой (1000 мл) и подкисляли уксусной кислотой до рН=4.0-4.5. Полученную взвесь перемешивали в течение 30 минут, а затем осадок отфильтровывали, промывали водой (3x500 мл), гексаном (3x 100 мл) и диэтил овым эфиром (2x75 мл). Полученный порошок сушили на воздухе при комнатной температуре в темноте в течение 2 суток. Серый крист., 14 г (выход 96%, чистота 95+% по ЯМР), т. пл. - нет. Разлагается при 240°С.
Ή NMR (700 МГц, ДМ CO-d6): d 8.30 (д, /=9.0 Гц, 1 Н, Аг), 7.52 (д, /=1.9 Гц, 1 Н, Аг), 7.41 - 7.48 (м, 3 Н, Аг), 7.22 (т, /= 7.3 Гц, 1 Н, Аг), 7.14 (д, /= 8.0 Гц, 2 Н, Аг), 2.65 (с, 3 Н, СН3).
13С ЯМР (176 МГц, ДМСО-/6): d 20.1, 1 12.2, 1 19.1, 121.7, 122.3, 124.1, 126.0, 126.1, 130.2, 130.6, 142.2, 155.9, 156.9, 158.7,
170.8.
Найдено, m/z: 294.0770 [М-Н]\ C17H12NO4. Вычислено, m/z: 294.0766.
Стадия 2. Синтез амида III
Схема 5. Стадия 2.
Протокол проведения стадии 2:
К раствору кислоты II (14.8 г, 0.05 моль) в ацетонитриле (300 мл) добавляли диизопропилэтиламин (19.4 г, 0.15 моль), а
также гидрохлорид этилового эфира глицина (8.4 г, 0.06 моль) и HBTU (22.7 г, 0.06 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре (примерно 25°С) в течение суток. За протеканием реакции следили по ТСХ (силикагель, хлороформ: метанол 10:1, Rf = 0.6, перед поставновкой 1 мл реакционной смеси подкисляли уксусной кислотой до рН=4 и экстрагировали 1 мл этилацетата). В тех случаях, когда по истечении 24 часов конверсия оказывалась не полной, к реакционной смеси добавляли дополнительно по 0.02 моль EBTU, эфира глицина и DIPEA, после чего продолжали перемешивания с контролем по ТСХ.
По окончании реакции реакционную смесь выливали в 2 л воды, подкисляли уксусной кислотой до рН=4.0-4.5 и перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Затем выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой (3x200 мл) и гексаном (3x100 мл). Полученный порошок сушили на воздухе при комнатной температуре в темноте в течение 2 суток. Затем порошок растворяли в 200 мл этилацетата (неполное растворение свидетельствует о наличии в нем остатков кислоты 9, сам продукт хорошо растворим в этилацетате - не менее 1 г на 10 мл) и фильтровали через 2-3 см силикагеля предварительно смоченного этилацетатом (общий объем силикагеля - 100 мл). Затем силикагель дополнительно промывали еще 300 этилацетата, полученные фракции объединяли и упаривали на роторном испарителе при температуре не выше 35°С. Полученный кристаллический
продукт кремового цвета промывали гексаном (100 мл) и сушили на воздухе при комнатной температуре 1 сутки.
Кремовый крист., 16.2 г (выход 85%, чистота 95+% по ЯМР), т. пл. = 140-142°С.
!Н NMR (700 МГц, ДМСО-^): d 13.21 (с, 1 Н, ОН), 9.18 (т, .7=6.2 Гц, 1 Н, NH), 8.28 (д, .7=8.9 Гц, 1 Н, Ат), 7.61 (д, J= 2.5 Гц, 1 Н, Аг), 7.52 (дд, J= 8.9, 2.3 Гц, 1 Н, Аг), 7.48 (т, .7=7.9 Гц, 2 Н, Аг), 7.25 (т, J=73 Гц, 1 Н, Аг), 7.18 (д, .7=8.0 Гц, 2 Н, Аг), 4.15 (кв, .7=7.1 Гц, 2 Н, СН2), 4.13 (д, .7=6.3 Гц, 2 Н, СН2), 2.70 (с, 3 Н, СНз), 1.22 (т, .7=7.1 Гц, 3 Н, СН3).
1 19.4, 119.4, 122.4, 123.4, 124.5, 125.2, 130.3, 131.4, 146.9, 152.8,
155.5, 157.8, 169.3, 170.0.
Найдено, m/z: 381 ,1443 [М+Н]+. C2IH2IN205- Вычислено, m/z: 381,1445.
Стадия 3. Синтез роксадустата 11
Схема 6. Стадия 3. Синтез роксадустата.
В результате превращения удается получить роксадустат чистоты более 98%. Ключевым моментом при этом является фильтрация, проводимая перед осаждением продукта уксусной кислотой, так как она позволяет отделить все возможные примеси.
Наиболее оптимальный протокол проведения стадии 3:
К суспензии эфира 10 (19.0 г, 0.05 моль) в смеси этилового спирта (250 мл) и воды (500 мл) прибавляли гидроксид натрия (6 г, 0.15 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10-15 часов, в ходе чего наблюдалось практически полное растворение. За протеканием реакции следили по ТСХ (силикагель, хлороформ: метанол 5:1, Rf = 0.2, перед постановкой 1 мл реакционной суспензии подкисляли уксусной кислотой до рН=4 и экстрагировали 1 мл этилацетата). После окончания реакции смесь фильтровали от небольшого количества взвешенных частиц, разбавляли водой (1000 мл) и подкисляли уксусной кислотой до рН=4.0-4.5. Полученную взвесь перемешивали в течение 30 минут, а затем осадок отфильтровывали, промывали водой (2x100 мл), гексаном (3x100 мл) и диэтиловым эфиром (2x75 мл). Полученный порошок сушили на воздухе при комнатной температуре в полной темноте в течение 2 суток.
Серый или желтоватый крист., 15 г (выход 86%, чистота 95+% по ЯМР), т. пл. = 232-236°С.
Ή NMR (700 МГц, ДМСО-/6): d 13.29 (с, 1 Н, ОН), 12.80
(уш.с., 1Н, СООН), 9.07 (т, /=5.8 Гц, 1 Н, NH), 8.28 (д, /= 8.9 Гц, 1 Н, Аг), 7.60 (д, /=1.9 Гц, 1 Н, Аг), 7.52 (дд, /= 9.1, 2.0 Гц, 1 Н, Аг), 7.48 (т, /= 7.8 Гц, 2 Н, Аг), 7.25 (т, /=7.3 Гц, 1 Н, Аг), 7.18 (д, /= 7.8 Гц, 2 Н, Аг), 4.06 (д, /= 5.9 Гц, 2 Н, СН2), 2.69 (с, 3 Н, СН3).
13С ЯМР (176 МГц, ДМСО &): d 21.4, 40.6, 112.1, 119.5 (2 С), 122.4, 123.5, 124.5, 125.2, 130.3, 131.4, 146.8, 152.8, 155.5, 157.8, 169.9, 170.7.
Найдено, m/z: 351,0985 [М-Н]\ C19H15N205. Вычислено, m/z: 351,0986.
Активность в отношении HIF-PHD-2 полученной субстанции определяли по методу, описанному в Anal Biochem. 2009 Jan 15;384(2):213-23. Процентное ингибирование вычислялось относительно неингибированного контрольного образца. Для соединения формулы 11, полученного способом, раскрытым выше, было определено, что IC50 составляет около 1,52 мкМ.
Промышленная применимость
Изобретение применимо в области химии и химико- фармацевтической промышленности и касается синтеза препарата роксадустат.
Claims
1. Способ получения роксадустата, характеризующийся тем, что получают трифторметансульфонат из исходного продукта, представляющего собой 2-гидрокси-5-фторацетофенон, реакцией с ангидридом трифторметилсульфоновой кислоты в дихлорметане в присутствии пиридина, к трифторметансульфонату добавляют 1,3-бис(дифенилфосфино) пропан и катализатор ацетат палладия (II), проводят реакцию в среде монооксида углерода под вакуумом до образования промежуточного продукта формулы 3
который растворяют в метаноле, добавляют борогидрид натрия, полученную смесь лактона формулы 4 и его раскрытой формы 4”
переводят в лактон (5) -3-метил-5-феноксиизобензофуран-1(ЗН)- он реакцией с сухим поташем в среде фенола, полученный лактон (5), толуол, триметилборат и тионилхлорид нагревают,
концентрируют, экстрагируют органическим растворителем и сушат, получая метиловый эфир 2- (1-хлорэтил) -4- феноксибензойной кислоты (6), проводят реакцию с добавлением п-толуолсульфонил разбавленного эфира глицина, йодида натрия, карбоната калия и N, N- диметилформамида до образования 2- (1- (N-метоксикарбонилметил - (толуол-4- сульфонил)- амино)этил)- метилового эфира 4- феноксибензойной кислоты (7), к которому добавляют метанол и метоксид натрия до образования соединения формулы 8
в
затем из соединения формулы 8 реакцией в смеси метилового спирта и воды при добавлении гидроксида натрия и
перемешивании при 80-90°С в течение 10 часов получают кислоту формулы 9
амидируют кислоту с получением амида формулы 10
11
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019124406 | 2019-08-01 | ||
| RU2019124406A RU2709493C1 (ru) | 2019-08-01 | 2019-08-01 | Способ получения роксадустата |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2021020998A1 true WO2021020998A1 (ru) | 2021-02-04 |
Family
ID=69006991
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2020/000361 WO2021020998A1 (ru) | 2019-08-01 | 2020-07-21 | Способ получения роксадустата |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2709493C1 (ru) |
| WO (1) | WO2021020998A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113444042A (zh) * | 2020-03-27 | 2021-09-28 | 南京海润医药有限公司 | 一种罗沙司他的制备方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2379291C2 (ru) * | 2003-06-06 | 2010-01-20 | Фиброген, Инк. | Азотсодержащие гетероарильные соединения и их применение при повышении эндогенного эритропоэтина |
| CN104892509A (zh) * | 2015-06-04 | 2015-09-09 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 诺得司他的制备方法 |
| US9340511B2 (en) * | 2012-07-16 | 2016-05-17 | Fibrogen, Inc. | Process for making isoquinoline compounds |
| CN107602466A (zh) * | 2017-11-20 | 2018-01-19 | 孙婷婷 | 一种诺得司他药物的制备方法 |
| CN108794397A (zh) * | 2017-12-14 | 2018-11-13 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物 |
| CN109400528A (zh) * | 2018-12-18 | 2019-03-01 | 深圳科兴药业有限公司 | 一种可博美的合成方法 |
| WO2019106621A1 (en) * | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of roxadustat and its intermediates |
-
2019
- 2019-08-01 RU RU2019124406A patent/RU2709493C1/ru active
-
2020
- 2020-07-21 WO PCT/RU2020/000361 patent/WO2021020998A1/ru active Application Filing
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2379291C2 (ru) * | 2003-06-06 | 2010-01-20 | Фиброген, Инк. | Азотсодержащие гетероарильные соединения и их применение при повышении эндогенного эритропоэтина |
| US9340511B2 (en) * | 2012-07-16 | 2016-05-17 | Fibrogen, Inc. | Process for making isoquinoline compounds |
| CN104892509A (zh) * | 2015-06-04 | 2015-09-09 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 诺得司他的制备方法 |
| CN107602466A (zh) * | 2017-11-20 | 2018-01-19 | 孙婷婷 | 一种诺得司他药物的制备方法 |
| WO2019106621A1 (en) * | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for the preparation of roxadustat and its intermediates |
| CN108794397A (zh) * | 2017-12-14 | 2018-11-13 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物 |
| CN109400528A (zh) * | 2018-12-18 | 2019-03-01 | 深圳科兴药业有限公司 | 一种可博美的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2709493C1 (ru) | 2019-12-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2914574B1 (en) | New process | |
| WO2021020998A1 (ru) | Способ получения роксадустата | |
| JP5585822B2 (ja) | 光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法 | |
| US20120022282A1 (en) | Process for the preparation of 2,4,6-octatriene-1-oic acid and 2,4,6-octatriene-1-ol | |
| CA3038381C (en) | Method for preparing the phenylalanine compound 2-[(2-(4-fluorobenzoyl)phenyl)amino]-3-[4-(2-carbazolylethoxy)-phenyl]propionic acid | |
| CN107674016B (zh) | 特拉匹韦中间体的制备方法及其中间体 | |
| CN112479967B (zh) | 胆绿素类化合物及其制备方法和用途 | |
| WO2012062109A1 (zh) | 阿利克仑的药物中间体的制备方法 | |
| JP5829529B2 (ja) | 光学活性４級アンモニウム塩、および光学活性化合物の製造方法 | |
| KR101087498B1 (ko) | 바이나프톨 알데히드 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPWO2015012271A1 (ja) | 複素環化合物の製造方法 | |
| CN108863899B (zh) | 一种吲哚啉-2-酮类化合物的合成方法及其应用 | |
| CN102976949A (zh) | 一种2-硝基亚苄基乙酰乙酸甲酯的制备方法 | |
| JP3563424B2 (ja) | ４ｈ−ピラン−４−オンの製造方法 | |
| KR101087500B1 (ko) | 바이나프톨 알데히드 유도체 및 그의 중간체의 제조방법 | |
| JP2010189293A (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| JP2512958B2 (ja) | １−ビフェニリルエタノ―ル誘導体およびその製法 | |
| KR20100039114A (ko) | 바이나프톨 알데히드 유도체 및 그의 중간체의 제조방법 | |
| CN102285914B (zh) | 2-(1-甲基-6-羰基-1,6-二氢-吡啶)-乙酸的合成方法 | |
| JP3682291B2 (ja) | オレアノール酸誘導体の製造方法 | |
| CN117534613A (zh) | 一种3-氨基吡啶-2-羧酸甲酯的制备方法 | |
| CN114805029A (zh) | 25-羟基二氢速甾醇关键中间体的有关物质及其制备方法 | |
| KR950008527B1 (ko) | 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| JPH0667942B2 (ja) | テトラヒドロ３環式化合物 | |
| JP2003137835A (ja) | （ｒ）−３−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ヘキサン酸の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 20848670 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 32PN | Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established |
Free format text: NOTING OF LOSS OF RIGHTS PURSUANT TO RULE 112(1) EPC (EPO FORM 1205A DATED 27/05/2022) |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 20848670 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |