CN108794397A - 一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种罗沙司他的合成方法，以2‑溴代‑4‑氟苯甲酸甲酯为原料，经与苯酚、丁基乙烯醚、酸、羟胺反应，再与甘氨酸反应。此外，本发明还提供了用于罗沙司他合成的中间体式(I)‑(V)化合物。

Description

一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体地说，涉及一种罗沙司他的合成方法及其中间体化合物。
背景技术
罗沙司他(Roxadustat)是一种缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶(HIF-PH)抑制剂，其化学名称为：2-(4-羟基-1-甲基-7-苯氧异喹啉-3-甲酰氨基)乙酸，化学结构为：
菲布罗根有限公司在中国专利申请CN1816527A中公开了罗沙司他的合成工艺，该专利方法需要大量的实验步骤来实现异喹啉环上1-位甲基的引入，且引入过程通常需要贵金属催化和超低温方法，对设备要求高；特别是第三步二甲酸与甘氨酸彻底研磨在一起后在210℃熔融状态搅拌反应，条件苛刻；“开环-环合”形成异喹啉环步骤选择性差，生成位置异构体多，需要柱层析提纯，收率低，成本高，且不易规模化生产。
菲布罗根有限公司在中国专利申请CN103435546A中公开了罗沙司他的另一种合成工艺，该路线方法中5-溴苯酞与苯酚成醚过程对水分要求高，容易开环生成较多副产物；第二步苯酞开环步骤以及甲基形成步骤均使用了贵金属Pd进行催化反应，成本高；形成甲基步骤使用了加压氢化还原，产业化安全性低。
上海勋和医药科技有限公司在中国专利申请CN106478503A公开了一种罗沙司他合成方法，该专利方法选择性好，收率较高。但反应过程中多步骤中间体未纯化直接投料，不利于质量控制；并且过程中使用了“肼”类和“磺酸酯”类基因毒性杂质，增加了最终产品安全性的风险。
北京贝美拓新药研发有限公司在中国专利申请CN104024227A中公开了一种罗沙司他的合成方法，该专利方法生成异喹啉环的反应条件温和，但需要经过大量的实验步骤进行异喹啉环上1-位甲基的引入，且引入过程通常需要贵金属催化和超低温方法。部分反应步骤收率较低，且采用柱层析方法提纯，制备成本高，不易规模化生产。
深圳市塔吉瑞生物医药有限公司在中国专利申请CN106083720A中公开了一种罗沙司他的合成方法，该专利方法反应条件温和；反应选择性高，无异构体生成，无需过柱纯化。但用到一类溶剂四氯化碳，也会有基因毒性杂质苯磺酸酯的生成；多步反应中间体未纯化直接投料，不利于质量控制；异喹啉环生成的路线基本完全参考原研路线制备得到。
苏州明锐医药科技有限公司在中国专利申请CN104892509A中公开了一种罗沙司他的合成方法，该专利方法中酚羟基引入苯基过程中，容易生成氨基取代产物副产物；异喹啉环上4-位羟基的引入采用过氧乙酸氧化方法，副反应较多，且工业化生产过程中具有较大的安全隐患。
上海勋和医药科技有限公司在中国专利申请CN106478503A公开了罗沙司他中间体的合成方法，该专利方法反应步骤较短，但用到的酮基丙二酸二甲酯不易获得，且环合反应中需要达到近200℃的高温，产业化操作性难度较高。
发明内容
本发明人开发了一种新颖的罗沙司他的合成方法，克服了现有技术中存在的上述问题。
本发明的目的是提供一种新的罗沙司他的合成方法。
本发明的另一目的是提供一种用于罗沙司他合成的中间体化合物。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种罗沙司他的合成方法，包括如下步骤：
(1)2-溴代-4-氟苯甲酸甲酯与苯酚反应，得到式(I)化合物
(2)式(I)化合物与丁基乙烯醚反应，得到式(II)化合物
(3)式(II)化合物经酸解反应，得到式(III)化合物；
任选地，式(III)化合物进行水解反应，得到式(IV)化合物；
(4)式(III)化合物或式(IV)化合物与羟胺反应，得到式(V)化合物；
(5)式(V)化合物与式(VI)化合物反应，得到式(VII)化合物或其互变异构体或者它们的混合物；
(6)式(VII)化合物或其互变异构体或者它们的混合物与甘氨酸反应，得到罗沙司他。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种罗沙司他的合成方法，其中，步骤(1)中2-溴代-4-氟苯甲酸甲酯可以采用2-溴代-4-氟苯甲酸与甲醇经常规的酯化反应制得，或者2-溴代-4-氟苯甲酸首先与酰氯化试剂如氯化亚砜反应，然后再与甲醇反应制得。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种罗沙司他的合成方法，其中，步骤(1)中所述反应是在碱存在的条件下进行的；这里，所述的碱选自碱金属盐或碱金属氢氧化物，所述的碱金属盐可选自碱金属碳酸盐例如碳酸钠、或碳酸钾，所述金属氢氧化物可选自氢氧化钠或氢氧化钾；步骤(1)中所述反应是在非质子有机溶剂中进行的，所述非质子溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、或乙腈等，优选地为二甲基甲酰胺(DMF)。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种罗沙司他的合成方法，其中，步骤(2)中所述反应是在使用金属催化剂，磷配体条件下实验进行的；这里，所述的金属催化剂可选自Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、氯化钯、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、NiCl2(PPh3)2/Zn、Cu/Al2O3、CoCl(PPh3)3，优选的为Pd(OAc)2；所述的磷配体，可选自三苯基膦、三邻甲苯基膦，优选三邻甲苯基膦。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种罗沙司他的合成方法，其中，步骤(3)中所述酸解反应是在酸存在的条件下进行的；这里，所述的酸选自无机酸或有机酸，所述的无机酸例如盐酸、硫酸、或磷酸，优选地为盐酸；有机酸可选自乙酸或三氟乙酸，优选地为三氟乙酸。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种罗沙司他的合成方法，其中，步骤(3)中所述水解反应是在酸存在的条件下进行的；这里，所述的酸选自无机酸或有机酸，所述的无机酸例如盐酸、硫酸、或磷酸，优选地为盐酸和硫酸，如20重量％硫酸水溶液；有机酸可选自乙酸或三氟乙酸，优选地为三氟乙酸。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种罗沙司他的合成方法，其中，步骤(4)中所述反应是在碱存在的条件下进行的；这里，所述的碱选自碱金属盐，所述的碱金属盐可选自碱金属盐例如碳酸钠、乙酸钠、或碳酸钾，优选地为乙酸钠。
在本发明的实施方案中，本发明提供的一种罗沙司他的合成方法，其中，步骤(5)中所述反应是在高沸点有机溶剂中进行的；这里，所述的高沸点有机溶剂选自甲苯、二甲苯(或邻二甲苯，对二甲苯)、苯甲醚等，优选地为二甲苯。所述反应在碱存在的条件下进行的；这里，所述的碱选自有机碱或无机碱，所述的有机碱可选自例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)、或正丁基胺中的一种或多种，优选地为三乙胺；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、和氢氧化钠等的一种或多种，优选地为碳酸钾。
另一方面，本发明提供了用于罗沙司他合成的中间体化合物，选自下列化合物：
具体实施方式
下面通过实施例来说明本发明的实施方案，对于本领域的技术人员而言，这些实施例仅为示例性的，不构成对本发明要求保护范围的限定。
实施例1 2-溴代-4-氟苯甲酸甲酯的制备
向500ml反应瓶中加入甲醇(182ml)，搅拌，冰水浴降温0-5℃，缓慢滴加氯化亚砜(17.6ml)。滴加完毕后撤去冰水浴，加入2-溴代-4-氟苯甲酸(14.00g)，回流反应4h。降温至室温，浓缩除去溶剂得到2-溴代-4-氟苯甲酸甲酯(14g，94％)。Mass：m/z 232.96[M+H]+
实施例2.式(I)化合物的制备
向250ml反应瓶中加入干燥DMF(40ml)，搅拌下，加入苯酚(3.88g)，碳酸钾(5.70g)，2-溴代-4-氟苯甲酸甲酯(8.00g)。升温70℃反应16h，降温至室温。加入水(40ml)，用乙酸乙酯(80ml萃取)，有机层饱和氯化钠溶液洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物(I)(10g，94％)，也可直接用于下一步反应。
Mass：m/z 307.00[M+H]+；1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)7.844(d，1H)，7.478(m，2H)，7.270(m，2H)，7.160(m，2H)，7.024(m，1H)，3.829(s，3H)。
13C-N-MR：(400MHz，DMSO-d6)165.691，160.760，154.939，133.705，130.953，130.953，126.075，125.716，122.918，122.595，120.675，120.675，116.711，52.884。
实施例3.式(II)和(III)化合物的制备
向100ml反应瓶中加入乙腈(25ml)，搅拌，氮气吹拂下，加入化合物(I)(5.00g)，丁基乙烯醚(3.26g)，三邻甲苯基膦(0.99g)，醋酸钯(0.11g)，DIPEA(6.32g)，回流反应5h。降温浓缩除去溶剂，加入甲苯(50ml)，搅拌过滤，收集滤液(将该滤液浓缩即得化合物(II))；加入10％盐酸(40ml)，搅拌反应5h。分液，有机层用饱和碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，有机层浓缩得到化合物(III)(6.20g，88％)。
化合物式(II)的Mass：m/z 327.17[M+H]+。
化合物(III)的Mass：m/z 271.01[M+H]+；1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)7.858(d，1H)，7.473(t，2H)，7.264(t，1H)，7.146(t，3H)，7.041(t，1H)，3.799(s，3H)，2.458(s，3H)。
13C-NMR：(400MHz，DMSO-d6)166.421，160.924，155.136，146.092，132.483，130.891，130.891，125.486，122.203，120.518，120.518，118.233，115.757，52.832，30.428。
实施例3.式(IV)化合物的制备
向100ml四口瓶中加入1，4-二氧六环(40ml)，搅拌下，加入化合物式(III)(5.00g)，20％硫酸溶液(15ml)，55℃反应16h。降温浓缩除去有机溶剂，乙酸乙酯(25ml)萃取，饱和氯化钠溶液(40ml)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，有机层浓缩得到化合物(IV)(4.48g，94％)。Mass：m/z 254.81[M-H]-
实施例4.式(V)化合物的制备
向100ml反应瓶中加入无水乙醇(30ml)，搅拌下加入化合物(III)(6.20g)或者化合物(IV)(5.92g)，盐酸羟胺(3.53g)，无水乙酸钠(3.76g)，回流反应6h。降温至室温养晶1h，抽滤，滤饼加入水(30ml)打浆1h，抽滤，烘干得到白色固体化合物(V)(3.56g，61％)。MP：118℃；Mass：m/z 254.04[M+H]+1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6)8.258(d，1H)，7.469(m，4H)，7.330(t，1H)，7.236(t，2H)，2.505(s，3H)。
13C-NMR：(400MHz，DMSO-d6)163.556，163.268，154.682，154.083，131.411，131.092，131.092，129.937，126.012，123.010，120.696，120.696，116.492，114.309，16.850。
实施例5.式(VII)或其互变异构体或者它们的混合物的制备
向100ml反应瓶中加入干燥甲苯(10ml)，搅拌下，加入化合物(V)(2.00g)，化合物(VI)(2.90g)，三乙胺(0.40g)，氮气保护下，回流反应2天。降温至室温，加入硅胶吸附1小时。抽滤，滤液浓缩干后加入甲醇10ml，搅拌析晶得到白色固体1.81g，收率74％。柱层析(二氯甲烷/正己烷3/7)得到化合物(VII)，MP：110℃；Mass：m/z 310.01[M+H]+1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)11.521(s，1H)，8.354(d，1H)，7.511(m，4H)，7.234(m，3H)，3.968(s，3H)，2.660(s，3H)。
13C-NMR：(400MHz，DMSO-d6)170.925，158.919，155.834，154.564，148.325，132.073，130.873，130.873，126.087，125.161，125.161，123.387，122.726，120.082，120.082，118.966，52.901，21.875。
实施例6.式(VII)或其互变异构体或者它们的混合物的制备
向100ml反应瓶中加入干燥二甲苯(10ml)，搅拌下，加入化合物(V)(2.00g)，化合物(VI)(2.90g)，碳酸钾(0.54g)，氮气保护下，回流反应3天。降温至室温，抽滤。滤饼水洗，再加入甲醇10ml，搅拌析晶得到到化合物(VII)1.7g，收率70％。
实施例7.罗沙司他的制备
向100ml反应瓶中加入甲醇(3ml)，搅拌下，加入化合物(VII)或其互变异构体或者它们的混合物(1.00g)，甘氨酸(0.73g)，甲醇钠(0.38g)，升温回流反应，直至反应完全。将反应液降温至室温，抽滤，用甲醇淋洗，真空干燥。滤饼溶解在水中，用乙酸乙酯洗涤。向水层中加入乙酸，析出晶体，室温搅拌，抽滤，分别用水洗涤，冷丙酮洗涤，真空干燥，得到罗沙司他，收率82％。Mass：m/z 353.04[M+H]+；1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)13.304(s，1H)，12.861(s，1H)，9.093(s，1H)，8.282(d，1H)，7.604(s，1H)，7.493(q，3H)，7.258(t，1H)，7.182(d，2H)，4.063(d，2H)，2.698(s，3H)。
13C-NMR(400MHz，DMSO-d6)171.261，170.399，158.270，156.018，153.297，147.351，131.882，130.855，130.855，125.712，125.031，125.031，123.964，122.862，119.981，119.981，112.573，41.155，21.975。

Claims (10)

1.一种罗沙司他的合成方法，包括如下步骤：
(1)2-溴代-4-氟苯甲酸甲酯与苯酚反应，得到式(I)化合物
(2)式(I)化合物与丁基乙烯醚反应，得到式(II)化合物
(3)式(II)化合物经酸解反应，得到式(III)化合物；
任选地，式(III)化合物水解反应，得到式(IV)化合物；
(4)式(III)化合物或式(IV)化合物与羟胺反应，得到式(V)化合物；
(5)式(V)化合物与式(VI)化合物反应，得到式(VII)或其互变异构体或者它们的混合物；
(6)式(VII)或其互变异构体或者它们的混合物与甘氨酸反应，得到罗沙司他。
2.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(1)中2-溴代-4-氟苯甲酸甲酯可以采用2-溴代-4-氟苯甲酸与甲醇经常规的酯化反应制得，或者2-溴代-4-氟苯甲酸首先与酰氯化试剂如氯化亚砜反应，然后再与甲醇反应制得。
3.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(1)中所述反应是在碱存在的条件下进行的；这里，所述的碱选自碱金属盐或碱金属氢氧化物，所述的碱金属盐可选自碱金属碳酸盐例如碳酸钠、或碳酸钾，所述金属氢氧化物可选自氢氧化钠或氢氧化钾。
4.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(1)中所述反应是在非质子有机溶剂中进行的，所述非质子溶剂选自二甲基甲酰胺(DMF)、或乙腈等，优选地为二甲基甲酰胺(DMF)。
5.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤步骤(2)中所述反应是在使用金属催化剂，磷配体条件下实验进行的；这里，所述的金属催化剂可选自Pd(OAc)2、Pd(PPh3)4、氯化钯、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、NiCl2(PPh3)2/Zn、Cu/Al2O3、CoCl(PPh3)3，优选的为Pd(OAc)2；所述的磷配体，可选自三苯基膦、三邻甲苯基膦，优选三邻甲苯基膦。
6.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(3)中所述酸解反应是在酸存在的条件下进行的；这里，所述的酸选自无机酸或有机酸，所述的无机酸例如盐酸、硫酸、或磷酸，优选地为盐酸；有机酸可选自乙酸或三氟乙酸，优选地为三氟乙酸。
7.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(3)中所述水解反应是在酸存在的条件下进行的；这里，所述的酸选自无机酸或有机酸，所述的无机酸例如盐酸、硫酸、或磷酸，优选地为盐酸或硫酸，如20重量％硫酸水溶液；有机酸可选自乙酸或三氟乙酸，优选地为三氟乙酸。
8.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(4)中所述反应是在碱存在的条件下进行的；这里，所述的碱选自碱金属盐，所述的碱金属盐可选自碱金属盐例如碳酸钠、乙酸钠、或碳酸钾，优选地为乙酸钠。
9.如权利要求1所述的合成方法，其中，步骤(5)中所述反应是在高沸点有机溶剂中进行的；这里，所述的高沸点有机溶剂选自甲苯、二甲苯、苯甲醚等，优选地为二甲苯；
所述反应碱存在的条件下进行的。这里，所述的碱选自有机碱或无机碱，所述的有机碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、或正丁基胺中的一种或多种，优选地为三乙胺；所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、或氢氧化钠中的一种或多种，优选地为碳酸钾。
10.用于罗沙司他合成的中间体化合物，选自下列化合物：
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