CN111018767B - 一种d-脯氨酸衍生物及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种D‑脯氨酸衍生物及其中间体的制备方法，中间体(R)‑1‑甲基吡咯烷‑2‑甲醛的制备方法：1）使1‑甲基‑D‑脯氨酸盐酸盐经酰氯化反应制成1‑甲基‑D‑脯氨酰氯，然后与氢气进行催化氢化反应，制得中间体；D‑脯氨酸衍生物(R,E)‑3‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)丙烯酸的制备方法：使(R)‑1‑甲基吡咯烷‑2‑甲醛与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦或磷酰乙酸三乙酯反应制成(R,E)‑3‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)丙烯酸乙酯；再水解，酸化后制成；本发明能够以较短的路线得到较为理想的产物收率，同时原料价格较低，中间产物易分离，适于工业化大规模生产。

Description

一种D-脯氨酸衍生物及其中间体的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种D-脯氨酸衍生物(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸及其中间体的制备方法。
背景技术
(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸(式1)属于一类D-脯氨酸衍生物，是恒瑞医药公司研发的抗肿瘤创新药吡咯替尼(Pyrotinib)的一个关键中间体片段：
Figure BDA0002332010680000011
有关式1化合物的制备方法，现有技术中主要有两种方法，第一种是专利WO2017186140A1所公开的制备方法，该方法以(R)-1-Boc-2-吡咯烷甲醇为原料，通过以下四步反应制备得到式1化合物：
Figure BDA0002332010680000012
然而此专利采用的原料(R)-1-Boc-2-吡咯烷甲醇中需要对氮上保护基Boc (叔丁氧羰基)才能确保在将醇转化为醛的过程中保持较好的选择性，对于工业化应用来说，保护基Boc价格较昂贵，不利于大生产；同时在此反应路线中，第一步的产物为难以分离的油状物，需要采用柱层析进行洗脱，费时费力，增加了生产成本且降低了生产效率，此外收率也有待提高。
第二种是专利CN108314639B公开的式1化合物的合成方法，其同样是以(R)-1-Boc-2-吡咯烷甲醇为原料，与上述第一种方法相比较，该方法是在构建双键前，先对NH上甲基，见下式的合成路线：
Figure BDA0002332010680000021
而此专利同第一种方法一样，采用的原料(R)-1-Boc-2-吡咯烷甲醇中需要对氮上保护基Boc(叔丁氧羰基)才能确保在将醇转化为醛的过程中保持较好的选择性，对于工业化应用来说，保护基Boc价格较昂贵，不利于大生产；同时此专利(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛需要经过三步反应，工艺较长。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的制备(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸中间体(即(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛)的方法，其能够以较短的路线得到较为理想的产物收率，同时原料价格较低，中间产物易分离，适于工业化大规模生产。
本发明同时还提供了一种D-脯氨酸衍生物(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：
一种(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)使式Ⅴ所示的1-甲基-D-脯氨酸盐酸盐经酰氯化反应制成式Ⅳ所示的 1-甲基-D-脯氨酰氯；
Figure BDA0002332010680000022
(2)使步骤(1)制成的式Ⅳ所示的1-甲基-D-脯氨酰氯与氢气进行催化氢化反应，制得式Ⅲ所示的所述(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛；
Figure BDA0002332010680000023
根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，所述酰氯化反应的温度为 30-80℃。
根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，控制所述酰氯化反应在催化剂 N,N-二甲基甲酰胺存在下进行，所述催化剂N,N-二甲基甲酰胺与所述式Ⅴ所示的1-甲基-D-脯氨酸盐酸盐的投料摩尔比为0.01～0.05∶1.0。
根据本发明的一些优选且具体的方面，步骤(1)中，所述酰氯化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些具体方面，步骤(1)中，所述酰氯化反应所采用的酰氯化试剂为选自草酰氯、氯化亚砜、氯甲酸异丁酯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、硫酰氯、乙酰氯和氯乙酰氯中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些优选方面，步骤(1)中，所述式Ⅰ所示的1-甲基-D-脯氨酸盐酸盐与所述酰氯化试剂的投料摩尔比为1.0∶1.0～1.65。
根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，控制所述的催化加氢反应在醋酸钠存在下进行。本发明中，在催化加氢反应中加入醋酸钠能够有利于反应正向移动，获得更为理想的收率。
根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，所述醋酸钠与所述式Ⅴ所示的 1-甲基-D-脯氨酸盐酸盐的投料摩尔比为1.5～1.75∶1.0。
根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，所述催化氢化所采用的催化剂为钯硫酸钡催化剂和/或钯炭催化剂。根据本发明的一个具体方面，所述钯炭催化剂为10％钯碳。
根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，所述催化氢化反应在苯类溶剂中进行，所述苯类溶剂为甲苯和/二甲苯。
根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，所述催化氢化反应在反应温度为30-60℃下进行。
根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，所述催化氢化反应采用的氢气的压力为3-5个大气压。
本发明提供的又一技术方案：一种(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(a)采用上述所述的(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛的制备方法制成式Ⅲ所示的(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛；
(b)使步骤(a)制成的式Ⅲ所示的(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦或磷酰乙酸三乙酯反应制成式Ⅱ所示的(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷 -2-基)丙烯酸乙酯；
Figure BDA0002332010680000041
(c)使步骤(b)制成的式Ⅱ所示的(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯在碱性条件下水解，酸化后制成式Ⅰ所示的所述(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸；
Figure BDA0002332010680000042
根据本发明的一些具体方面，步骤(b)中，所述反应在选自二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲基叔丁基醚和1,4-二氧六环中的一种或多种的组合溶剂中进行。
根据本发明的一些具体方面，步骤(b)中，所述式Ⅲ所示的(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛与所述乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦或所述磷酰乙酸三乙酯的投料摩尔比为1.0∶1.2～1.6。
根据本发明的一些具体方面，步骤(b)中，所述反应的反应温度为25-35℃。
根据本发明的一些具体方面，步骤(c)中，所述水解的方法和条件为本领域此类反应的常规方法和条件。
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明创新地以式Ⅴ所示的1-甲基-D-脯氨酸盐酸盐为起始原料，实现了能够以较短的路线得到较为理想的产物收率，同时原料价格较低(避免现有技术中采用的保护基Boc基团)，中间产物易分离，更易进行扩大化的工业生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明；应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
下述中，如无特殊说明，所有的原料均来自于商购或者通过本领域的常规方法制备而得。
下述实施例1-3制备式I所示化合物的路线如下：
Figure BDA0002332010680000051
实施例1
A)制备(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛(式Ⅲ)：
1-甲基-D-脯氨酸盐酸盐(50.0g,0.30mol，式Ⅴ)溶于二氯乙烷(400mL)，加入DMF(0.6mL)作为催化剂，缓慢滴加氯化亚砜(50.0g,0.42mol)，50℃反应3h，反应液旋蒸浓缩至干，得到式Ⅳ所示的1-甲基-D-脯氨酰氯，加入甲苯(300mL)搅拌均匀，转入高压氢化釜，加入10％钯硫酸钡催化剂(3.0g，购自阿拉丁试剂)，加入醋酸钠(41.0g)，通入氢气，氢气压力为3个大气压，30℃反应12h，反应完毕，抽滤通过硅藻土除去催化剂，甲苯洗涤，滤液旋蒸浓缩至干，得到式Ⅲ所示的(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛，白色固体(30.0g)，收率88％，纯度为95.1％。
B)制备(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯(式Ⅱ)：
(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛(30.0g,0.27mol，式Ⅲ)溶于二氯甲烷(300mL)，滴加乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(120.0g,0.34mol)的二氯甲烷(200mL)溶液， 35℃反应3h，反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯(式Ⅱ)，白色固体(40.0g)，收率82％，纯度为98.2％。
C)制备(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸(式Ⅰ)：
(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯(40.0g,0.22mol，式Ⅱ)溶于MeOH/ 水(3:1，400mL)，加入NaOH(20.0g,0.5mol)，50℃反应2h，反应完毕，反应液减压旋蒸至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，减压旋蒸浓缩至干，粗品经甲醇重结晶，得，得到式Ⅰ所示的(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸，白色固体(32.0g)，收率94％，纯度为98.4％。
实施例2
A)制备(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛(式Ⅲ)：
1-甲基-D-脯氨酸盐酸盐(80.0g,0.48mol，式Ⅴ)溶于氯仿(700mL)，加入 DMF(1mL)作为催化剂，缓慢滴加草酰氯(98.0g,0.77mol)，80℃反应1h，反应液旋蒸浓缩至干，得到式Ⅳ所示的1-甲基-D-脯氨酰氯，加入二甲苯(1000mL)搅拌均匀，转入高压氢化釜，加入10％钯炭(5.0g，购自阿拉丁试剂)，加入醋酸钠(66.0g)，通入氢气，氢气压力为4个大气压，40℃反应8h，反应完毕，抽滤通过硅藻土除去催化剂，二甲苯洗几遍，滤液旋蒸浓缩至干，得到式Ⅲ所示的(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛，白色固体(49.0g)，收率90％，纯度为94.9％。
B)制备(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯(式Ⅱ)：
(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛(48.0g,0.42mol，式Ⅲ)溶于氯仿(500mL)，搅拌均匀，缓慢加入60％NaH(17.0g)，滴加磷酰乙酸三乙酯(115.0g,0.51mol)的氯仿(200mL)溶液，25℃反应12h，反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯(式Ⅱ)，白色固体(69.0g)，收率89％，纯度为98.5％。
C)制备(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸(式Ⅰ)：
(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯(68.0g,0.37mol，式Ⅱ)溶于EtOH/ 水(3:1，800mL)，加入KOH(50.0g,0.89mol)，50℃反应2h，反应完毕，反应液减压旋蒸至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，减压旋蒸浓缩至干，粗品经甲醇重结晶，得，得到式Ⅰ所示的(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸，白色固体(53.0g)，收率92％，纯度为98.4％。
实施例3
A)制备(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛(式Ⅲ)：
1-甲基-D-脯氨酸盐酸盐(28.0g,0.17mol，式Ⅴ)溶于甲基叔丁基醚(250mL)，加入DMF(0.4mL)作为催化剂，缓慢滴加三氯氧磷(26.5g,0.17mol)，30℃反应5h，反应液旋蒸浓缩至干，得到式Ⅳ所示的1-甲基-D-脯氨酰氯，加入甲苯(380mL)搅拌均匀，转入高压氢化釜，加入10％钯硫酸钡催化剂(1.8g，购自阿拉丁试剂)，加入醋酸钠(23.0g)，通入氢气，氢气压力为5个大气压，60℃反应4h，反应完毕，抽滤通过硅藻土除去催化剂，甲苯洗几遍，滤液旋蒸浓缩至干，得到式Ⅲ所示的(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛，白色固体(17.0g)，收率89％，纯度为95.0％。
B)制备(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯(式Ⅱ)：
(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛(15.0g,0.13mol，式Ⅲ)溶于1,2-二氯乙烷(190mL)，滴加乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦(72.5g,0.21mol)的1,2-二氯乙烷(120mL)溶液，30℃反应7h，反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯(式Ⅱ)，白色固体(20.5g)，收率84％，纯度为98.4％。
C)制备(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸(式Ⅰ)：
(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯(20.0g,0.11mol，式Ⅱ)溶于异丙醇 /水(3:1，250mL)，加入NaOH(13.0g,0.33mol)，45℃反应2.5h，反应完毕，反应液减压旋蒸至干，加入稀盐酸调节至中性，加入乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，减压旋蒸浓缩至干，粗品经甲醇重结晶，得，得到式Ⅰ所示的(R,E)-3-(1- 甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸，白色固体(16.0g)，收率94％，纯度为98.8％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)使式Ⅴ所示的1-甲基-D-脯氨酸盐酸盐经酰氯化反应制成式Ⅳ所示的1-甲基-D-脯氨酰氯；所述酰氯化反应的温度为30-80℃，控制所述酰氯化反应在催化剂N,N-二甲基甲酰胺存在下进行，所述催化剂N,N-二甲基甲酰胺与所述式Ⅴ所示的1-甲基-D-脯氨酸盐酸盐的投料摩尔比为0.01～0.05∶1.0；所述酰氯化反应所采用的酰氯化试剂为选自草酰氯、氯化亚砜、氯甲酸异丁酯、三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷、硫酰氯、乙酰氯和氯乙酰氯中的一种或多种的组合，所述式Ⅴ所示的1-甲基-D-脯氨酸盐酸盐与所述酰氯化试剂的投料摩尔比为1.0∶1.0～1.65；
Figure FDA0003140750480000011
(2)使步骤(1)制成的式Ⅳ所示的1-甲基-D-脯氨酰氯与氢气进行催化氢化反应，制得式Ⅲ所示的所述(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛；控制所述的催化加氢反应在醋酸钠存在下进行，所述催化氢化所采用的催化剂为钯硫酸钡催化剂和/或钯炭催化剂，所述催化氢化反应在反应温度为30-60℃下进行，所述催化氢化反应采用的氢气的压力为3-5个大气压；
Figure FDA0003140750480000012
2.根据权利要求1所述的(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酰氯化反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或多种的组合。
3.根据权利要求1所述的(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述催化氢化反应在苯类溶剂中进行，所述苯类溶剂为甲苯和/或二甲苯。
4.一种(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(a)采用权利要求1-3中任一项权利要求所述的(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛的制备方法制成式Ⅲ所示的(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛；
(b)使步骤(a)制成的式Ⅲ所示的(R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦或磷酰乙酸三乙酯反应制成式Ⅱ所示的(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯；
Figure FDA0003140750480000021
(c)使步骤(b)制成的式Ⅱ所示的(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸乙酯在碱性条件下水解，酸化后制成式Ⅰ所示的所述(R,E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸；
Figure FDA0003140750480000022
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