CN114890930A - 一种吡咯替尼中间体（r，e）-3-（1-甲基吡咯烷-2-基）丙烯酸盐酸盐合成方法 - Google Patents

一种吡咯替尼中间体（r，e）-3-（1-甲基吡咯烷-2-基）丙烯酸盐酸盐合成方法 Download PDF

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何东贤
郭胜超
韩公超
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Abstract

本发明公开了一种吡咯替尼中间体(R，E)‑3‑(1‑甲基吡咯烷‑2‑基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于：以D‑脯氨酸为原料，在硫酸催化下进行酯化反应得到中间体2，然后与甲醛溶液反应，再经过还原得到中间体3，中间体3经过氧化得到中间体3B，中间体3B再经过wittig反应和水解反应得到目标产物；操作简便，没有使用贵金属催化，原料成本低，降低污染，具有环保经济的工业化前景。

Description

一种吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸 盐酸盐合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法。
背景技术
吡咯替尼是一个针对HER1、HER2和HER4的口服的不可逆的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),是江苏恒瑞制药原研的一类抗癌新药，(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐作为吡咯替尼的重要中间体，开发适合工业化生产的生产工艺具有重要意义。
目前关于(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐的合成研究主要以实验室阶段为主，因此开发出一条符合工业化生产的经济合成方案具有重要的意义。
关于(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐目前主要有几种方法：
第一种方法是专利WO2017186140A1所公开的制备方法，该方法以(R)-1-Boc-2-吡咯烷甲醇为原料，通过以下四步反应制备得到Z1化合物
Figure BDA0003601059240000021
然而此专利采用的原料(R)-1-Boc-2-吡咯烷甲醇中需要对氮上保护基Boc(叔丁氧羰基)才能确保在将醇转化为醛的过程中保持较好的选择性，对于工业化应用来说，保护基Boc价格较昂贵，不利于大生产；同时在此反应路线中，中间产物为难以分离，需要采用柱层析进行洗脱，费时费力，增加了生产成本且降低了生产效率，不利于工业化。
第二种是专利CN108314639B公开的Z1化合物的合成方法，其同样是以(R)-1-Boc-2-吡咯烷甲醇为原料，与上述第一种方法相比较，该方法是在构建双键前，先对NH上甲基，合成路线如下：
Figure BDA0003601059240000031
此专利采用的原料也是(R)-1-Boc-2-吡咯烷甲醇中需要对氮上保护基Boc(叔丁氧羰基)，对于工业化应用来说，保护基Boc价格较昂贵，不利于大生产；同时在此反应路线长，增加了生产成本且降低了生产效率，不利于工业化。
第三种方法是江苏美迪克专利CN 111018767B公开的Z1化合物的合成方法，该方法以(R)-1-甲基吡咯-2-甲酸盐酸盐为原料，首先氯化制备酰氯，酰氯经过Rosemmund还原得到中间体3B醛，再进行Z1的合成，具体路线如下：
Figure BDA0003601059240000032
此工艺看似路线短简化了生产过程，然而(R)-1-甲基吡咯-2-甲酸盐酸盐原料不易得，价格昂贵，且原料作为盐酸盐在有机溶剂中的溶解效率很低，导致氯化效率不高，且合成过程产生大量的氯化氢气体对设备腐蚀较大，再加上Rosemmund还原需要特殊贵金属催化剂导致成本太高，不利于产业化的经济和环保要求。
发明内容
针对现有技术中所存在的不足，本发明的目的在于提供一种一锅法合成N-甲基-D-脯氨醇的方法，操作简单，产品收率高，纯度好，无需BOC试剂，成本低。
为实现上述目的，本发明采用了如下的技术方案：一种吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于：以D-脯氨酸为原料，在硫酸催化下进行酯化反应得到中间体2，然后与甲醛溶液反应，再经过还原得到中间体3，中间体3经过氧化得到中间体3B，中间体3B再经过wittig反应和水解反应得到目标产物；反应式为：
Figure BDA0003601059240000041
上述方案中，具体反应步骤为：
1)称取D-脯氨酸和甲醇加入反应容器中，滴加浓硫酸，滴加完毕，升温回流反应至反应完全，减压浓缩蒸去溶剂，向反应液中加水，碱液调节pH为中性得到水溶液供下一步使用；
2)将步骤1)的水溶液中加入醇溶剂，置于反应釜中，滴加甲醛溶液，控制温度25℃以下，搅拌下缓慢分批加入硼氢化钠，加毕室温搅拌反应2-3h，升温至回流，保温反应直到反应完全，冷却至室温，向反应液中加入稀盐酸淬灭反应，并继续搅拌，直到无气泡产生为止，减压浓缩蒸掉溶剂，加入碱液直至澄清，用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩得到中间体3；
3)在反应容器中加入草酰氯和反应溶剂，氮气保护，降温至-10℃以下，滴加二甲亚砜和反应溶剂的混合液，滴完后滴加中间体3和反应溶剂的混合液，滴完后于-10℃左右搅拌反应，然后于-10℃左右滴加二异丙基乙胺，滴完后，保持-10℃反应至反应完全得到中间体3B，然后反应液用饱和氯化铵溶液洗涤，分层，有机相干燥过滤，滤液用作下一步反应；
4)氮气保护下，在反应釜中加入反应溶剂和氢化钠，搅拌均匀，冷却至0-5℃，缓慢滴加磷酰乙酸三乙酯，滴加完毕，升至室温搅拌反应至无气泡产生，控制温度不高于20℃，缓慢滴加步骤3)得到的滤液，滴完后，控制温度在20-30℃保温反应至原料反应完全，降温至0-5℃，滴加氯化铵水溶液至无气泡产生，滴加完毕后，搅拌反应，然后加水，分层，水相用反应溶剂萃取，合并有机相，洗涤干燥过滤浓缩得到粗品，重结晶得到中间体4；
5)在反应容器中加入醇溶剂和水，控制温度不高于40℃，加入碱，搅拌溶清，冷却至20℃以下，加入中间体4，控制温度25-30℃，保温反应至反应完全，降温至0-5℃，加入酸调节pH4-5，过滤得到粗品，粗品中加入乙腈打浆，过滤，滤饼干燥得到产品。
多步反应无需处理，直接进入下一步反应，节省大量的人力成本，缩短处理时间，提高生产效率。
上述方案中：步骤1)中，浓硫酸的质量浓度为98％。
上述方案中：步骤2)中，中间体2与甲醛的摩尔比为1:1.1-1.2，中间体2与硼氢化钠的摩尔比为1:2.5-5。
上述方案中：所述醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，碱液为氢氧化钠水溶液。
上述方案中：所述反应溶剂为氯仿、二氯甲烷中的一种。
上述方案中：步骤3)中，中间体3与草酰氯的摩尔比为1：1.5-2，中间体3与二甲亚砜的摩尔比为1:3-5，中间体3与二异丙基乙胺的摩尔比为1:2.5-4。
上述方案中：步骤4)中，中间体3B与氢化钠的摩尔比为1:1.2-1.5；中间体3B与磷酰乙酸三乙酯的摩尔比为1:0.5-0.6。
上述方案中：步骤4)中，重结晶采用乙酸乙酯：石油醚＝1:8(V/V)进行重结晶。
上述方案中：步骤5)中，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，中间体4与碱的摩尔比为1:2-4。
有益效果：本发明以廉价易得的D-脯氨酸为原料，首先在硫酸催化下进行酯化，酯化物无需处理直接与甲醛溶液反应经过硼氢化钠一步还原为中间体3，再氧化得到化合物3B，接着进行wittig反应和水解得到目标产物。整个工艺前两步一锅法直接得到化合物3，操作简便，没有使用贵金属催化，原料成本低，降低污染，具有环保经济的工业化前景。
附图说明
图1为本发明产品的HPLC检测图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细的说明：
本发明以D-脯氨酸为原料，在硫酸催化下进行酯化反应得到中间体2，然后与甲醛溶液反应，再经过还原得到中间体3，中间体3经过氧化得到中间体3B，中间体3B再经过wittig反应和水解反应得到目标产物；反应式为：
Figure BDA0003601059240000071
实施例1
中间体2的合成
反应式
Figure BDA0003601059240000072
Figure BDA0003601059240000073
称取D-脯氨酸100g(0.87mol)和甲醇500mL加入1L三口烧瓶中；向上述溶液滴加98％的硫酸30mL；滴加毕升温回流4-5小时反应完毕；减压浓缩回收溶剂；向体系加入自来水300mL；10％氢氧化钠水溶液调节pH为中性；制得化合物2的水溶液直接用于下一步反应。
实施例2
中间体3的合成
反应式
Figure BDA0003601059240000081
Figure BDA0003601059240000082
将实施例1得到中间体2的水溶液和甲醇100mL置于1L三口烧瓶中。向上述溶液中加入40％甲醛水溶液78mL(含甲醛1.04mol)。控制温度在25℃以下，搅拌下缓慢分批加入硼氢化钠82.3g(2.18mol)。加料毕室温搅拌2-3小时。缓慢升温到回流，保温5-6小时，直到原料反应完毕，TLC(PE：EA＝1:1)或GC跟踪反应完成为止。冷却到室温。向上述浓缩瓶中滴加质量浓度10％的稀盐酸淬灭反应，并继续搅拌30分钟，直到无气泡产生为止。减压浓缩去掉溶剂。向上述体系中加入质量浓度20％的氢氧化钠溶液直到澄清。上述体系加入二氯甲烷萃取三次，每次200mL,合并有机相。有机相浓缩得到黄色油状物，减压蒸馏得到中间体3为无色液体72g,两步总收率72％，GC纯度99％。
实施例3
中间体3B的合成
反应式
Figure BDA0003601059240000091
原料名称 分子量 投料量 摩尔数 摩尔比
F15-Z3 115.18 30g 0.2605 1.0000
草酰氯 126.93 49.5g 0.39 1.5
二甲亚砜 118.97 92.7g 0.78 3
二异丙基乙胺 129.25 94g 0.727 2.8
于2000mL三口瓶中加入草酰氯49.5(0.39mol)和二氯甲烷333g，氮气保护。降温至-10℃以下。于-10℃以下滴加二甲亚砜92.7g(0.78mol)和二氯甲烷130g的混合液。加完后于-10℃滴加中间体3 30g(0.2605mol)和二氯甲烷30g的混合液。加完后于-10℃左右搅拌反应1小时。于-10℃左右滴加二异丙基乙胺94g(分子量129.25，0.727mol)，约0.5小时加完。加完后于-10℃左右搅拌约1小时。向上述体系加入饱和氯化铵溶液洗涤。静置分层。二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥。过滤，所得滤液直接用于下一步反应。
实施例4
中间体4的合成
反应式
Figure BDA0003601059240000092
Figure BDA0003601059240000093
Figure BDA0003601059240000101
氮气保护下，在3L的反应釜中投入二氯甲烷1.14kg和60％氢化钠30.5g(0.76mol)搅拌均匀。通冷冻盐水冷却，控制温度在0-5℃，缓慢滴加磷酰乙酸三乙酯76.6g，滴加完毕，缓慢升温到室温下搅拌至无气泡产生。控制温度不高于20℃，缓慢滴加上步得的64g(0.57mol)化合物3B(实施例3的理论得量)的二氯甲烷(850g)的混合溶液，约1小时滴加完毕。控制温度在20-30℃下保温反应
Figure BDA0003601059240000104
直到原料反应完毕，TLC(PE：EA＝3:1)或HPLC跟踪反应完成为止。通冷冻盐水冷却到0-5℃。控制温度在0-5℃，缓慢滴加氯化铵水溶液至无气泡产生，滴加毕搅拌反应约0.5h。控制温度在0-5℃，滴加自来水300g至澄清。分层，水相用300mL二氯甲烷萃取一次。合并有机相。有机相依次用200ML饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，200mL饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥搅拌干燥半小时。过滤，滤液收集。浓缩回收二氯甲烷得到粗品。上述粗品用(乙酸乙酯：石油醚＝1:8)重结晶得到白色固体。过滤，滤饼干燥得到中间体4 90.7g,收率87％。
实施例5
中间体5的合成
反应式
Figure BDA0003601059240000102
Figure BDA0003601059240000103
在1L三口烧瓶中加入甲醇90mL和自来水360mL。控制温度不高于40℃下加入氢氧化钠23.2g(0.58mol)，搅拌溶清。冷却到20℃以下加入中间体448.2g(0.26mol)；控制温度在25-30℃，保温反应2-3小时，直到原料反应完毕，TLC(PE：EA＝3:1)或HPLC跟踪反应完成为止；控制温度在0-5℃，向上述体系滴加6N盐酸，调节pH4-5。过滤，得到中间体5粗品。控制温度在0-5℃，向粗品中加入50ML乙腈打浆半小时。过滤。滤饼60℃鼓风干燥滤饼得到白色固体46.6g，收率94％，纯度99.84％。
实施例6
中间体3的合成
反应式
Figure BDA0003601059240000111
Figure BDA0003601059240000112
将实施例1得到中间体2的水溶液和甲醇100mL置于1L三口烧瓶中。向上述溶液中加入40％甲醛水溶液72mL(含甲醛0.957mol)。控制温度在25℃以下，搅拌下缓慢分批加入硼氢化钠164.9g(4.36mol)。加料毕室温搅拌2-3小时。缓慢升温到回流，保温5-6小时，直到原料反应完毕，TLC(PE：EA＝1:1)或GC跟踪反应完成为止。冷却到室温。向上述浓缩瓶中滴加稀盐酸淬灭反应，并继续搅拌30分钟，直到无气泡产生为止。减压浓缩去掉溶剂。向上述体系中加入氢氧化钠溶液直到澄清。上述体系加入二氯甲烷萃取三次，每次200mL,合并有机相。有机相浓缩得到黄色油状物，减压蒸馏得到中间体3为无色液体70g,两步总收率70％，GC纯度99.2％。
实施例7
中间体3的合成
反应式
Figure BDA0003601059240000121
Figure BDA0003601059240000122
将实施例1得到中间体2的水溶液和乙醇100mL置于1L三口烧瓶中。向上述溶液中加入40％甲醛水溶液72mL(含甲醛0.957mol)。控制温度在25℃以下，搅拌下缓慢分批加入硼氢化钠164.5g(4.35mol)。加料毕室温搅拌2-3小时。缓慢升温到回流，保温5-6小时，直到原料反应完毕，TLC(PE：EA＝1:1)或GC跟踪反应完成为止。冷却到室温。向上述浓缩瓶中滴加稀盐酸淬灭反应，并继续搅拌30分钟，直到无气泡产生为止。减压浓缩去掉溶剂。向上述体系中加入氢氧化钠溶液直到澄清。上述体系加入二氯甲烷萃取三次，每次200mL,合并有机相。有机相浓缩得到黄色油状物，减压蒸馏得到中间体3为无色液体70g,两步总收率70.8％，GC纯度99.1％。
实施例8
中间体3B的合成
反应式
Figure BDA0003601059240000131
原料名称 分子量 投料量 摩尔数 摩尔比
3 115.18 30g 0.2605 1.0000
草酰氯 126.93 66g 0.52mol 2
二甲亚砜 118.97 154.6g 1.3 5
二异丙基乙胺 129.25 134g 1.04 4
于2000mL三口瓶中加入草酰氯66g(0.52mol)和二氯甲烷333g，氮气保护。降温至-10℃以下。于-10℃以下滴加二甲亚砜154.6g(1.3mol)和二氯甲烷130g的混合液。加完后于-10℃滴加中间体3 30g(0.26mol)和二氯甲烷30g的混合液。加完后于-10℃左右搅拌反应1小时。于-10℃左右滴加二异丙基乙胺134g(分子量129.25，)，约0.5小时加完。加完后于-10℃左右搅拌约1小时。向上述体系加入饱和氯化铵溶液洗涤。静置分层。二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥。过滤，所得滤液直接用于下一步反应。
实施例9
中间体4的合成
反应式
Figure BDA0003601059240000141
Figure BDA0003601059240000142
氮气保护下，在3L的反应釜中投入二氯甲烷1.14kg和60％氢化钠30.5g搅拌均匀。通冷冻盐水冷却，控制温度在0-5℃，缓慢滴加磷酰乙酸三乙酯76.6g，滴加完毕，缓慢升温到室温下搅拌至无气泡产生。控制温度不高于20℃，缓慢滴加上步得的64g化合物3B(实施例8的理论得量)的二氯甲烷(850g)溶液，约1小时滴加完毕。控制温度在20-30℃下保温反应
Figure BDA0003601059240000143
直到原料反应完毕，TLC(PE：EA＝3:1)或HPLC跟踪反应完成为止。通冷冻盐水冷却到0-5℃。控制温度在0-5℃，缓慢滴加氯化铵水溶液(12.6g氯化铵溶解于40g水)至无气泡产生，滴加毕搅拌反应约0.5h。控制温度在0-5℃，滴加自来水300g至澄清。分层，水相用300mL二氯甲烷萃取一次。合并有机相。有机相依次用200ML饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，200mL饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥搅拌干燥半小时。过滤，滤液收集。浓缩回收二氯甲烷得到粗品。上述粗品用(乙酸乙酯：石油醚＝1:8)重结晶得到白色固体。过滤，滤饼干燥得到中间体4 88g,收率84.4％。
实施例10
中间体4的合成
反应式
Figure BDA0003601059240000151
Figure BDA0003601059240000152
氮气保护下，在3L的反应釜中投入三氯甲烷1.14kg和60％氢化钠27.3g搅拌均匀。通冷冻盐水冷却，控制温度在0-5℃，缓慢滴加磷酰乙酸三乙酯76.2g，滴加完毕，缓慢升温到室温下搅拌至无气泡产生。控制温度不高于20℃，缓慢滴加上步得的64g化合物3B(实施例3的理论得量)的二氯甲烷(850g)溶液，约1小时滴加完毕。控制温度在20-30℃下保温反应
Figure BDA0003601059240000153
直到原料反应完毕，TLC(PE：EA＝3:1)或HPLC跟踪反应完成为止。通冷冻盐水冷却到0-5℃。控制温度在0-5℃，缓慢滴加氯化铵水溶液至无气泡产生，滴加毕搅拌反应约0.5h。控制温度在0-5℃，滴加自来水300g至澄清。分层，水相用300mL二氯甲烷萃取一次。合并有机相。有机相依次用200ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，200mL饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥搅拌干燥半小时。过滤，滤液收集。浓缩回收二氯甲烷得到粗品。上述粗品用(乙酸乙酯：石油醚＝1:8)重结晶得到白色固体。过滤，滤饼干燥得到中间体490.2g,收率86.4％。
实施例11
实施例5
中间体5的合成
反应式
Figure BDA0003601059240000161
Figure BDA0003601059240000162
在1L三口烧瓶中加入甲醇90mL和自来水360mL。控制温度不高于40℃下加入氢氧化钾29g(0.52mol)，搅拌溶清。冷却到20℃以下加入中间体4 48.2g(0.26mol)；控制温度在25-30℃，保温反应2-3小时，直到原料反应完毕，TLC(PE：EA＝3:1)或HPLC跟踪反应完成为止；控制温度在0-5℃，向上述体系滴加6N盐酸，调节pH4-5。过滤，得到中间体5粗品。控制温度在0-5℃，向粗品中加入50ML乙腈打浆半小时。过滤。滤饼60℃鼓风干燥滤饼得到白色固体46.7g，收率94.3％，纯度99.8％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于：以D-脯氨酸为原料，在硫酸催化下进行酯化反应得到中间体2，然后与甲醛溶液反应，再经过还原得到中间体3，中间体3经过氧化得到中间体3B，中间体3B再经过wittig反应和水解反应得到目标产物；反应式为：
Figure FDA0003601059230000011
2.根据权利要求1所述吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于，具体反应步骤为：
1)称取D-脯氨酸和甲醇加入反应容器中，滴加浓硫酸，滴加完毕，升温回流反应至反应完全，减压浓缩蒸去溶剂，向反应液中加水，碱液调节pH为中性得到水溶液供下一步使用；
2)将步骤1)的水溶液中加入醇溶剂，置于反应釜中，滴加甲醛溶液，控制温度25℃以下，搅拌下缓慢分批加入硼氢化钠，加毕室温搅拌反应2-3h，升温至回流，保温反应直到反应完全，冷却至室温，向反应液中加入稀盐酸淬灭反应，并继续搅拌，直到无气泡产生为止，减压浓缩蒸掉溶剂，加入碱液直至澄清，用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩得到中间体3；
3)在反应容器中加入草酰氯和反应溶剂，氮气保护，降温至-10℃以下，滴加二甲亚砜和反应溶剂的混合液，滴完后滴加中间体3和反应溶剂的混合液，滴完后于-10℃左右搅拌反应，然后于-10℃左右滴加二异丙基乙胺，滴完后，保持-10℃反应至反应完全得到中间体3B，然后反应液用饱和氯化铵溶液洗涤，分层，有机相干燥过滤，滤液用作下一步反应；
4)氮气保护下，在反应釜中加入反应溶剂和氢化钠，搅拌均匀，冷却至0-5℃，缓慢滴加磷酰乙酸三乙酯，滴加完毕，升至室温搅拌反应至无气泡产生，控制温度不高于20℃，缓慢滴加步骤3)得到的滤液，滴完后，控制温度在20-30℃保温反应至原料反应完全，降温至0-5℃，滴加氯化铵水溶液至无气泡产生，滴加完毕后，搅拌反应，然后加水，分层，水相用反应溶剂萃取，合并有机相，洗涤干燥过滤浓缩得到粗品，重结晶得到中间体4；
5)在反应容器中加入醇溶剂和水，控制温度不高于40℃，加入碱，搅拌溶清，冷却至20℃以下，加入中间体4，控制温度25-30℃，保温反应至反应完全，降温至0-5℃，加入酸调节pH4-5，过滤得到粗品，粗品中加入乙腈打浆，过滤，滤饼干燥得到产品。
3.根据权利要求2所述吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于：步骤1)中，浓硫酸的质量浓度为98％。
4.根据权利要求2所述吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于：步骤2)中，中间体2与甲醛的摩尔比为1:1.1-1.2，中间体2与硼氢化钠的摩尔比为1:2.5-5。
5.根据权利要求4所述吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于：所述醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，碱液为氢氧化钠水溶液。
6.根据权利要求5所述吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于：所述反应溶剂为氯仿、二氯甲烷中的一种。
7.根据权利要求6所述吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于：步骤3)中，中间体3与草酰氯的摩尔比为1：1.5-2，中间体3与二甲亚砜的摩尔比为1:3-5，中间体3与二异丙基乙胺的摩尔比为1:2.5-4。
8.根据权利要求7所述吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于：步骤4)中，中间体3B与氢化钠的摩尔比为1:1.2-1.5；中间体3B与磷酰乙酸三乙酯的摩尔比为1:0.5-0.6。
9.根据权利要求8所述吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于：步骤4)中，重结晶采用乙酸乙酯：石油醚＝1:8(V/V)进行重结晶。
10.根据权利要求9所述吡咯替尼中间体(R，E)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酸盐酸盐合成方法，其特征在于：步骤5)中，所述碱为氢氧化钠或氢氧化钾，中间体4与碱的摩尔比为1:2-4。
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