CN111548356A - 叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法 - Google Patents

叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种叔丁基‑1,8‑二氧杂‑4,11‑二氮杂螺[5.6]十二烷‑11‑甲酸基酯制法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分六步：第一步，首先将化合物1溶于二氯甲烷中，然后加入Boc酸酐，反应得到化合物2；第二步，化合物2与钠氢，3‑氯‑2‑氯甲基‑1‑丙烯反应得到化合物3；第三步，将化合物3溶于二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸反应得到化合物4；第四步，化合物4在2‑苄基氨基乙醇中反应得到化合物5；第五步，化合物5与钠氢，对甲苯磺酰咪唑在四氢呋喃中反应得到化合物6；第六步，化合物6与氢氧化钯在甲醇中反应得到最终化合物7。

Description

叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基 酯制法
技术领域
本发明涉及化合物叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯的合成方法。
背景技术
化合物叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯（CAS:1251010-99-7）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前叔-丁基 1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的叔-丁基 1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法，本发明分六步：第一步， 首先将化合物1溶于二氯甲烷中，然后加入Boc酸酐，反应得到化合物2；第二步，化合物2与钠氢，3-氯-2-氯甲基-1-丙烯反应得到化合物3；第三步，将化合物3溶于二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸反应得到化合物4；第四步，化合物4在2-苄基氨基乙醇中反应得到化合物5；第五步，化合物5与钠氢，对甲苯磺酰咪唑在四氢呋喃中反应得到化合物6；第六步，化合物6与氢氧化钯在甲醇中反应得到最终化合物7，反应式如下：
Figure 879254DEST_PATH_IMAGE002
。
第一步室温反应12小时；第二步-20℃-室温反应12小时；第三步室温反应12小时；第四步反应温度为110℃，反应时间为2小时；第五步0℃-室温反应12小时；第六步反应温度为30℃，压力为50 Psi反应过夜。
本发明缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料叔-丁基 6-(亚甲基)-1,4-氧杂吖庚环-4-甲酸基酯，通过三步合成叔-丁基 1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯，该方法路线短，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
Figure 734077DEST_PATH_IMAGE004
实施例：
第一步：将化合物1溶于二氯甲烷（1.2 L）中，在20℃加入溶于二氯甲烷（600 mL）的Boc酸酐（480 g，2.2 mol）。然后这个反应液室温25℃搅拌12小时。TLC显示原料反应完全，反应液依次用饱和碳酸氢钠水溶液（600 mL）洗，饱和食盐水（600 mL）洗，然后用无水硫酸钠干燥。有机相真空选干得到无色油状化合物2（340 g）。
第二步：将3-氯-2-氯甲基-1-丙烯（11.7 g，0.073 mol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（120 mL）中，冷却到-20℃加入钠氢（3.7 g，0.154 mol）。30分钟后，将溶于N,N-二甲基甲酰胺（20 mL）中的化合物2加入到反应体系中。然后恢复到室温25℃，搅拌12小时。反应液用水（1.4 L）稀释，用甲基叔丁基醚（200 mL x 3）萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，真空旋干得到粗品，然后过硅胶柱纯化得到黄色油状化合物3（2.5 g，收率：16.1%）。
第三步：将间氯过氧苯甲酸(237.9 g,1.17 mol)溶于二氯甲烷(1.5 L)中，在25℃加入溶于二氯甲烷(200 mL)中的化合物3(125 g,0.586 mol)。反应液室温25℃搅拌12小时。TLC 显示原料反应完全。反应液过滤，滤液分别用饱和硫代硫酸钠溶液(300 mL x 3)和饱和碳酸钠水溶液(200 mL)萃洗。有机相加入无水硫酸钠干燥，真空旋干得到黄色的油状化合物4(141 g，粗品)。
第四步：将化合物4(80 g,0.35 mol)和2-苄基氨基乙醇(63 g,0.42 mol)混合后，在110℃下搅拌2小时。TLC显示原料反应完全。反应液直接用硅胶柱纯化（石油醚/乙酸乙酯体积比= 20/1-4/1）得到黄色的油状化合物5 (84.7 g，收率：64%)。
第五步：将化合物5(64 g,0.16 mol)溶于无水四氢呋喃(1.5 L)中，反应冷却至0℃，分批加入NaH(16.8 g,0.41 mol)。在15℃搅拌3小时，然后在0℃时分批缓慢加入甲苯磺酰咪唑(40.7 g, 0.18 mol)，然后恢复到室温25℃反应12小时。TLC 显示原料反应完全。将混合物倒入饱和氯化铵水溶液(500 mL)中，用乙酸乙酯(500 mL x 3)萃取，有机层干燥、浓缩、SGC纯化，得到黄色固体化合物6 (60 g)。
第六步：将化合物6(19 g,52.5 mmol)和氢氧化钯(6 g)溶于甲醇(800 mL)中，在氢气（50Psi）下，30℃搅拌过夜12小时。TLC显示原料反应完毕。反应液过滤，滤液被浓缩。浓缩后的粗品溶解在水(100 mL)中，加入1N HCl (100mL)至pH = 4，乙酸乙酯(50 mL x 2)萃取，水相用氢氧化钠碱化至pH = 8，控制温度在5-10℃，用三氯甲烷/甲醇=10/1(200ml x3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥并旋干，得到无色油状化合物7(5.8 g，收率40%)。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ1.46 (d, J=15.00 Hz, 9 H) 2.82 (d, J=12.79 Hz, 1 H) 2.90 - 3.11 (m, 3 H) 3.18 - 3.69 (m, 4 H) 3.72 - 3.91 (m, 5 H)3.93 - 4.33 (m, 1 H) 5.32 (br. s., 1 H)。

Claims (7)

1.一种叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法，其特征是：本发明分六步，第一步，首先将化合物1溶于二氯甲烷中，然后加入Boc酸酐，反应得到化合物2；第二步，化合物2与钠氢，3-氯-2-氯甲基-1-丙烯反应得到化合物3；第三步，将化合物3溶于二氯甲烷中，加入间氯过氧苯甲酸反应得到化合物4；第四步，化合物4在2-苄基氨基乙醇中反应得到化合物5；第五步，化合物5与钠氢，对甲苯磺酰咪唑在四氢呋喃中反应得到化合物6；第六步，化合物6与氢氧化钯在甲醇中反应得到最终化合物7反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法，其特征是：第一步室温反应12小时。
3.根据权利要求1所述的叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法，其特征是：第二步-20℃-室温反应12小时。
4.根据权利要求1所述的叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法，其特征是：第三步室温反应12小时。
5.根据权利要求1所述的叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法，其特征是：第四步反应温度为110℃，反应时间为2小时。
6.根据权利要求1所述的叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法，其特征是：第五步0℃-室温反应12小时。
7.根据权利要求1所述的叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法，其特征是：第六步30℃压力为50 Psi反应过夜。
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