CN113861097A - 一种多构型1-Boc-N-Fmoc色氨酸类化合物的合成方法 - Google Patents

一种多构型1-Boc-N-Fmoc色氨酸类化合物的合成方法 Download PDF

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朱明新
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Abstract

本发明涉及一种多构型1‑Boc‑N‑Fmoc色氨酸类化合物的合成方法，包括以下步骤：使
Figure DDA0003316368490000011
或其立体异构体、络合剂和含Boc基团的保护剂在碱性条件和溶剂的存在下进行反应生成中间体化合物，然后使中间体化合物与8‑羟基喹啉在溶剂的存在下进行反应，生成
Figure DDA0003316368490000012
或其立体异构体；使
Figure DDA0003316368490000013
或其立体异构体与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺在碱和溶剂的存在下进行反应，生成

Description

一种多构型1-Boc-N-Fmoc色氨酸类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种多构型1-Boc-N-Fmoc色氨酸类化合物的合成方法。
背景技术
基于多位取代多构型的1-Boc-N-Fmoc色氨酸类化合物是一类重要的抗菌性小分子，也可做治疗癌症的拟肽巨环的医药中间体，在医药化学领域的应用十分广泛。
目前，关于该类化合物的合成方法报道较少，而现公布的合成方法，步骤繁琐，如专利文献WO 2020023502、CN110891588A中均公布了关于该类化合物的合成方法，具体路线如下：
Figure BDA0003316368480000011
以6-氯吲哚为起始原料，经过6步合成，不仅方法单一，步骤繁琐，副产物多，产率低，总产率只有11％左右。并且该合成方法中还采用了原料S-甘氨酸席夫碱NI(II)复合物[NI-(S)-BPB-GLY](CAS：96293-19-5)，结构式如下：
Figure BDA0003316368480000012
该原料价格昂贵，不利于降低医药合成成本。
总之，现公布的关于该类化合物的合成方法，不仅步骤繁琐冗长，产率低，副产物多，且原料昂贵不易得，合成成本高。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，而提供一种步骤少、产率高且成本低的1-Boc-N-Fmoc色氨酸类化合物的合成方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种1-Boc-N-Fmoc色氨酸类化合物的合成方法，包括以下步骤：
(1)使式I所示化合物或其立体异构体、络合剂和含Boc基团的保护剂在碱性条件和溶剂的存在下进行反应生成中间体化合物，然后使所述中间体化合物与8-羟基喹啉在溶剂的存在下进行反应，生成式II所示化合物或其立体异构体；
(2)使所述式II所示化合物或其立体异构体与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺在碱和溶剂的存在下进行反应，生成式III所示的1-Boc-N-Fmoc色氨酸类化合物或其立体异构体；
其中，所述式I所示化合物的结构式为：
Figure BDA0003316368480000021
所述式II所示化合物的结构式为：
Figure BDA0003316368480000022
所述式III所示化合物的结构式为：
Figure BDA0003316368480000023
式I、式II和式III中，所述R选自H、烷基、烷氧基、卤素。
所述8-羟基喹啉的结构式为：
Figure BDA0003316368480000024
在本发明的一些实施方式中，所述R选自H、C1～6的烷基、C1～6的烷氧基、卤素。
在一些优选且具体实施方式中，所述R选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、I。优选地，所述R选自H、甲基、甲氧基、F、Cl。更优选地，所述R选自甲基、Cl。
优选地，所述R连接在吲哚环的5位或6位。
优选地，所述1-Boc-N-Fmoc色氨酸类化合物选自如下化合物：
1-Boc-N-Fmoc-5-甲基-L-色氨酸：
Figure BDA0003316368480000031
1-Boc-N-Fmoc-5-甲基-D-色氨酸：
Figure BDA0003316368480000032
1-Boc-N-Fmoc-6-甲基-L-色氨酸：
Figure BDA0003316368480000033
1-Boc-N-Fmoc-6-甲基-D-色氨酸：
Figure BDA0003316368480000034
1-Boc-N-Fmoc-5-氯-L-色氨酸：
Figure BDA0003316368480000035
1-Boc-N-Fmoc-5-氯-D-色氨酸：
Figure BDA0003316368480000036
在一些优选且具体实施方式中，步骤(1)中，所述络合剂为CuSO4·5H2O。所述络合剂价格便宜易得，还可以重复利用，大大降低合成成本。所述络合剂可以有效保护色氨酸分子末端的氨基和羧基，促进反应进行。
所述式I所示化合物或其立体异构体与络合剂的摩尔比为1.8～2.2:1，优选摩尔比为2:1。
在一些优选且具体实施方式中，步骤(1)中，所述含Boc基团的保护剂为二碳酸二叔丁酯。所述含Boc基团的保护剂与式I所示化合物或其立体异构体的摩尔比为1～1.5:1，优选摩尔比为1.1～1.5:1。
在一些优选且具体实施方式中，步骤(1)中，所述碱性条件使用的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或多种的组合。
在一些优选且具体实施方式中，步骤(1)中，所述生成中间体化合物的采用的溶剂为有机溶剂和水的混合物。优选地，所述有机溶剂为二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或二者的组合。更优选地，所述有机溶剂为二氧六环。。
在一些优选且具体实施方式中，步骤(1)中，所述生成中间体化合物的反应在15～40℃下进行，优选地在23～25℃下进行。反应室温，反应温和，反应易控可控。
在一些优选且具体实施方式中，步骤(1)中，所述与8-羟基喹啉的反应使用的溶剂为水。
在一些优选且具体实施方式中，步骤(1)中，所述与8-羟基喹啉的反应在15～40℃下进行，优选地在23～25℃下进行。反应室温，反应条件温和，反应易控可控。
所述8-羟基喹啉与式I所示化合物或其立体异构体的摩尔比为1～1.5:1，优选摩尔比为1.1～1.5:1。
在一些优选且具体实施方式中，所述合成方法还包括步骤(1)中，所述生成中间体化合物的反应结束后，对反应液进行后处理的步骤，所述后处理的步骤包括向所述反应液中加入甲醇进行后处理反应，反应结束后，加入乙酸乙酯和水的混合液，过滤，得到中间体化合物。
在一些优选且具体实施方式中，所述合成方法还包括步骤(1)中，所述与8-羟基喹啉的反应结束后，对反应液进行后处理的步骤，所述后处理的步骤包括采用二氯甲烷萃取，有机层柱层析纯化，得到所述式II所示化合物或其立体异构体。
步骤(1)中，所述络合剂和保护剂可以同时添加，也可以先加络合剂，络合剂加料完毕后，再加入保护剂。
在进一步优选且具体实施方式中，步骤(1)的具体实施为：将所述式I所示化合物或其立体异构体的水溶液和碳酸氢钠的水溶液混合，然后加入络合剂和碳酸氢钠，再加入保护剂的二氧六环溶液，在室温下搅拌反应10～14h，然后加入甲醇继续搅拌1～3h，加入水和乙酸乙酯(水和乙酸乙酯的体积比为1:0.8～1.2)，过滤，收集固体，然后将水和固体混合搅拌，加入8-羟基喹啉，室温下搅拌反应10～14h，反应结束后，用二氯甲烷萃取，有机层进行柱层析纯化，得到所述式II所示化合物或其立体异构体。
在一些优选且具体实施方式中，步骤(2)中，所述溶剂为有机溶剂和水的混合物，优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃。
在一些优选且具体实施方式中，步骤(2)中，所述与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-Osu)的反应在15～40℃下进行，优选地在23～25℃下进行。反应室温，反应条件温和，反应易控可控。
在一些优选且具体实施方式中，步骤(2)中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或多种的组合。
在一些优选且具体实施方式中，所述合成方法还包括步骤(2)中，所述反应结束后，对反应液进行后处理的步骤，所述后处理的步骤包括用石油醚萃杂，调pH为1～3，用乙酸乙酯萃取，酸水洗，干燥，浓缩，重结晶得到式III所示化合物或其立体异构体。
步骤(2)中，所述式II所示化合物或其立体异构体与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺的摩尔比为0.8～1.2:1，优选摩尔比为1:1。
在进一步优选且具体实施方式中，步骤(2)的具体实施为：在-5～5℃下，将所述Fmoc-Osu溶液四氢呋喃中，然后加入到式II所示化合物或其立体异构体和碳酸钠的水溶液中，室温搅拌反应10～14h，反应结束后，用石油醚萃杂，调节pH为2左右，用乙酸乙酯萃取，弱酸水洗，干燥，浓缩，重结晶得到式III所示化合物或其立体异构体。
进一步地，所述弱酸为醋酸。
在一些具体实施方式中，本发明合成方法的路线如下：
Figure BDA0003316368480000051
本发明合成方法相比现有的已公布的合成方法更加温和、简便，并且成本低，效率高，易操作，产物收率高。
本发明采取的第二技术方案，一种如上述所述式II所示化合物或其立体异构体的制备方法。
上述方法合成的所述1-Boc-N-Fmoc色氨酸类化合物在合成或药物化学领域的应用。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明合成方法以含取代基的色氨酸类化合物为起始原料，采用络合剂将色氨酸末端的氨基和羧基进行络合保护，环上的N连接Boc基团，再与8-羟基喹啉进行反应，得到1-Boc-色氨酸类化合物，1-Boc-色氨酸类化合物再与Fmoc-Osu进行反应得到1-Boc-N-Fmoc色氨酸类化合物，合成方法简单，步骤少，产物的产率高，且采用的原料易得，合成成本低。
具体实施方式
不需进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助前面的描述，可以最大程度的利用本发明。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而已，并不意味着以任何方式限制本发明范围。
原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
化合物的结构通过核磁共振(1H-NMR)、(13C-NMR和/或质谱(MS)来确定。NMR测定是用ACF-400BRUK型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲亚砜(DMSO-D6)，TMS为内标。柱层析采用200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产)。
实施例1
1-Boc-N-Fmoc-5-甲基-L-色氨酸的合成
Figure BDA0003316368480000061
第一步：
在1L圆底瓶中加入250mL 5-甲基-L-色氨酸(27.3g.125mmol)水溶液和1M NaHCO3的混合溶液，依次缓慢加入CuSO4·5H2O(15.6g,62.5mmol)和NaHCO3(10.5g.125mmol)。将二碳酸二叔丁酯(Boc酸酐)(35.4g,162.5mmol)的溶于150mL二氧六环溶液中并加入烧瓶中，在室温下搅拌过夜反应。将36mL甲醇添加到烧瓶中，继续搅拌反应2h后，加入125mL的H2O和125mL的乙酸乙酯，过滤收集蓝色固体，然后加入500mL的H2O剧烈搅拌，再加入8-喹啉醇(23.5g,162.5mmol)。混合物搅拌过夜反应，反应结束后，用(3×500mL)二氯甲烷萃取，有机层进行柱层析纯化，得到1-Boc-5-甲基-L-色氨酸(38.7g)，收率95.1％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.94(s,1H),7.54(m,2H),7.30(dq,1H),6.55(m,2H),4.00(tt,1H),3.32(dd,1H),3.25(dd,1H),2.46(d,3H),1.61(s,9H).
第二步：
在0℃条件下，将Fmoc-OSu(13.5g,40mmol)溶于四氢呋喃(100mL)溶液，加入到1-Boc-5-甲基-L-色氨酸(12.7g,40mmol)in 120mL 10％Na2CO3溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜反应。反应结束后，用PE(石油醚)萃杂，然后调节pH为2，用乙酸乙酯(100ml x3)进行萃取，弱酸水洗，干燥，浓缩，重结晶得到1-Boc-N-Fmoc-5-甲基-L-色氨酸(19.9g，92.0％)。
两步反应的总收率：87.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.63(m,11H),7.26(dq,1H),6.76(d,1H),4.34(m,4H),3.18(dd,2H),2.45(d,3H),1.58(s,9H).
实施例2
1-Boc-N-Fmoc-5-甲基-D-色氨酸的合成
Figure BDA0003316368480000071
本实施例的原料为5-甲基-D-色氨酸(125mmol)，其他同实施例1，两步总收率：81.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.67(m,9H),7.41(td,2H),7.26(dq,1H),6.76(d,1H),4.45(d,2H),4.28(m,2H),3.12(m,2H),2.45(d,3H),1.60(s,9H).
实施例3
1-Boc-N-Fmoc-6-甲基-L-色氨酸的合成
Figure BDA0003316368480000072
本实施例的原料为6-甲基-L-色氨酸(125mmol)，其他同实施例1，两步总收率：75.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.63(m,11H),6.93(m,2H),4.45(d,2H),4.28(m,2H),3.18(dd,2H),2.38(t,3H),1.60(s,9H).
实施例4
1-Boc-N-Fmoc-6-甲基-D-色氨酸的合成
Figure BDA0003316368480000081
本实施例的原料为6-甲基-D-色氨酸(125mmol)，其他同实施例1，两步总收率：83.9％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.60(m,11H),6.93(m,2H),4.45(d,2H),4.28(m,2H),3.18(dd,2H),2.38(t,3H),1.55(s,9H).
实施例5
1-Boc-N-Fmoc-5-氯-L-色氨酸的合成
Figure BDA0003316368480000082
本实施例的原料为5-氯-L-色氨酸(125mmol)，其他同实施例1，两步总收率：81.0％
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.54(m,13H),4.34(m,4H),3.18(m,2H),1.61(s,9H).
实施例6
1-Boc-N-Fmoc-5-氯-D-色氨酸的合成
Figure BDA0003316368480000083
本实施例的原料为5-氯-D-色氨酸(125mmol)，其他同实施例1，两步总收率：81.2％
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.71(m,8H),7.40(m,4H),6.75(d,1H),4.45(d,2H),4.28(m,2H),3.12(m,2H),1.59(s,9H).
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

Claims (10)

1.一种1-Boc-N-Fmoc色氨酸类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
(1)使式I所示化合物或其立体异构体、络合剂和含Boc基团的保护剂在碱性条件和溶剂的存在下进行反应生成中间体化合物，然后使所述中间体化合物与8-羟基喹啉在溶剂的存在下进行反应，生成式II所示化合物或其立体异构体；
(2)使所述式II所示化合物或其立体异构体与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺在碱和溶剂的存在下进行反应，生成式III所示的1-Boc-N-Fmoc色氨酸类化合物或其立体异构体；
其中，所述式I所示化合物的结构式为：
Figure FDA0003316368470000011
所述式II所示化合物的结构式为：
Figure FDA0003316368470000012
所述式III所示化合物的结构式为：
Figure FDA0003316368470000013
式I、式II和式III中，所述R选自H、烷基、烷氧基、卤素。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述R选自H、C1～6的烷基、C1～6的烷氧基、卤素。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述R选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、I。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述络合剂为CuSO4 .5H2O；和/或，所述含Boc基团的保护剂为二碳酸二叔丁酯；和/或，所述碱性条件使用的碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或多种的组合。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述生成中间体化合物的反应中采用的溶剂为有机溶剂和水的混合物；和/或，所述生成中间体化合物的反应在15～40℃下进行；和/或，所述与8-羟基喹啉的反应使用的溶剂为水；和/或，所述与8-羟基喹啉的反应在15～40℃下进行。
6.根据权利要求1～3中任一项所述的合成方法，其特征在于：所述合成方法还包括步骤(1)中，所述生成中间体化合物的反应结束后，对反应液进行后处理的步骤，所述后处理的步骤包括向所述反应液中加入甲醇进行后处理反应，反应结束后，加入乙酸乙酯和水的混合液，过滤，得到中间体化合物。
7.根据权利要求1～3中任一项所述的合成方法，其特征在于：所述合成方法还包括步骤(1)中，所述与8-羟基喹啉的反应结束后，对反应液进行后处理的步骤，所述后处理的步骤包括采用二氯甲烷萃取，有机层柱层析纯化，得到所述式II所示化合物或其立体异构体。
8.根据权利要求1～3中任一项所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述溶剂为有机溶剂和水的混合物；和/或，所述与芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺的反应在15～40℃下进行；和/或，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的一种或多种的组合。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述有机溶剂为四氢呋喃。
10.一种如权利要求1～7中任一项所述式II所示化合物或其立体异构体的制备方法。
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