CN111620869B - 叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法 - Google Patents

叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111620869B
CN111620869B CN202010428376.8A CN202010428376A CN111620869B CN 111620869 B CN111620869 B CN 111620869B CN 202010428376 A CN202010428376 A CN 202010428376A CN 111620869 B CN111620869 B CN 111620869B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
diazaspiro
nonane
tert
butyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010428376.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111620869A (zh
Inventor
张大为
周强
高明飞
姚宝元
兰倩倩
赵廷
王曦
卫维
魏昕睿
谭汝鹏
贾涛
白有银
孙春
付新雨
于凌波
马汝建
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai SynTheAll Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai STA Pharmaceutical R&D Ltd
Original Assignee
Shanghai SynTheAll Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai STA Pharmaceutical R&D Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai SynTheAll Pharmaceutical Co Ltd, Shanghai STA Pharmaceutical R&D Ltd filed Critical Shanghai SynTheAll Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN202010428376.8A priority Critical patent/CN111620869B/zh
Publication of CN111620869A publication Critical patent/CN111620869A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111620869B publication Critical patent/CN111620869B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明涉及一种叔丁基‑1,7‑二氮杂螺[3.5]壬烷‑1‑甲酸基酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分七步，第一步，首先化合物1在溶剂乙醇中加入乙基丙二酸酯反应得到化合物2，第二步，化合物2与硼氢化锂在四氢呋喃中反应得到化合物3，第三步，化合物3与对甲苯磺酰氯在二氯甲烷中反应得到化合物4，第四步，化合物4在溶剂乙腈中加入碳酸铯关环得到化合物5，第五步，化合物5在溶剂甲醇中加入镁屑还原得到化合物6,第六步，化合物6与Boc酸酐在二氯甲烷中反应得到化合物7，第七步，化合物7与钯碳在甲醇中反应得到最终化合物8。

Description

叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法
技术领域
本发明涉及叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法。
背景技术
化合物叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯（CAS: 1216936-29-6）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法，本发明分七步，第一步，首先化合物1在溶剂乙醇中加入乙基丙二酸酯和乙酸铵反应得到化合物2，第二步，化合物2与硼氢化锂在四氢呋喃中反应得到化合物3，第三步，化合物3与对甲苯磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷中反应得到化合物4，第四步，化合物4在溶剂乙腈中加入碳酸铯和碘化钾关环得到化合物5，第五步，化合物5在溶剂甲醇中加入镁屑还原得到化合物6，第六步，化合物6与Boc酸酐和碳酸钾在四氢呋喃和水中反应得到化合物7，第七步，化合物7与钯碳在甲醇中通氢气反应得到最终化合物8，反应式如下：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
第一步反应温度为25-80℃，反应时间为5小时；第二步反应温度为0-70℃，反应时间为2.5小时；第三步反应温度为25℃，反应时间为12小时；第四步反应温度为25-90℃，反应时间为3小时；第五步反应温度为25-80℃，反应时间为1小时；第六步反应温度为25℃，反应时间为12小时，第七步反应温度为25℃，反应时间为3小时。
本发明缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料1-甲苯甲酸基-4-哌啶酮，通过七步合成叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯，该方法路线短，收率合适 ，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
Figure S2
实施例：
第一步：在25℃，将化合物1（200g，2.38mol）溶于乙醇(1.3 L)加入乙酸铵(138 g,1.80 mol)，升温至80℃反应1小时；滴加乙基丙二酸酯(186 g,1.41 mol)，在回流状态下反应4小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比 = 5/1）显示化合物1反应完毕。反应液减压浓缩，得到的粗品加入1N氢氧化钠溶液中和到pH = 8，然后乙酸乙酯(0.5 L x 3)萃取。有机相用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品通过层析柱纯化得到化合物2（169.2g,收率：41%）。
第二步：将化合物2（132 g,0.415 mol）溶于四氢呋喃（1L）中，冷却至0℃，分批加入硼氢化锂(13.7 g,0.623 mol)。反应体系搅拌0.5小时，然后升温至70℃反应2小时。TLC（二氯甲烷/甲醇体积比 = 10/1）显示化合物2反应完毕。缓慢加入水（1L）淬灭反应，减压浓缩。粗品用乙酸乙酯（1 L x 3）萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状物化合物3（130 g, 收率：100%）。
第三步：在25℃，将化合物3(5 g,0.018 mol)溶于二氯甲烷（0.2 L）中，加入对甲苯磺酰氯(7.15 g,0.038 mol) 和 三乙胺(3.64 g,0.036 mol)，在这个温度搅拌过夜，TLC(二氯甲烷/甲醇体体积比 = 10/1）显示原料消耗完全。将反应液倒入水中，然后用二氯甲烷萃取，在用饱和食盐水（250 mL）洗一遍，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状化合物4(10.5 g,100%)。
第四步：在25℃，将化合物4(10.5 g,100%) 溶于乙腈（250 mL），加入碳酸铯(14.6 g,0.045 mol) 和碘化钾(0.29 g,0.0018 mol) 然后90℃回流搅拌3小时。TLC（石油醚/乙酸乙酯体积比 = 2/1）显示原料反应完毕。反应液倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到黄色油状化合物5（5.2 g,收率：70%）。
第五步：将化合物5(7 g,0.017 mol)加入无水甲醇 (500 mL)中，分批次加入镁屑(12.2 g,0.507 mol)。30分钟后，反应混合物开始剧烈沸腾至80℃，用冰块冷却，30分钟后，TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 2/1,Rf =0.1)显示反应完成。将混合物浓缩，加入石油醚和乙酸乙酯的混合液，然后过滤。有机相减压浓缩得到黄色油状化合物6 (5 g，收率：100%)。
第六步：将化合物6(5 g, 0.0192 mol)、Boc酸酐(3.74 g, 0.0173 mol)和碳酸钾(2.39 g, 0.0173 mol)依次加入到四氢呋喃(150 mL)和水(150 mL)中，25℃反应12小时。TLC(二氯甲烷/甲醇体积比 = 10/1,Rf=0.8)显示原料反应完毕。将混合物浓缩得到粗产物，粗产物经硅胶洗脱(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 15/1至6/1)柱层析纯化，得到黄色固体化合物7 (2.6 g, 38%)。
第七步：将化合物7 (2.6 g,0.0072 mol)，钯碳(0.5 g)溶于甲醇(100 mL)中，在氢气(30 Psi)下，25℃下搅拌3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比 = 2/1,Rf = 0.1)表明反应完成。过滤后的混合物在减压下浓缩得到白色固体化合物8(1.74 g, 收率：89%)。
MeOD 400MHz
3.940-3.602(m, 2H), 3.502-3.310 (m, 2H), 3.106-2.910 (m, 2H), 2.577-2.371 (m, 2H), 2.251-2.158 (m, 2H), 2.096 -1.986 (m, 2H), 1.599-1.337, 9H)。

Claims (8)

1.一种叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法，其特征是：包括以下步骤，第一步，首先化合物1在溶剂乙醇中加入乙基丙二酸酯和乙酸铵反应得到化合物2，第二步，化合物2与硼氢化锂在四氢呋喃中反应得到化合物3，第三步，化合物3与对甲苯磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷中反应得到化合物4，第四步，化合物4在溶剂乙腈中加入碳酸铯和碘化钾关环得到化合物5，第五步，化合物5在溶剂甲醇中加入镁屑还原得到化合物6，第六步，化合物6与Boc酸酐和碳酸钾在四氢呋喃和水中反应得到化合物7，第七步，化合物7与钯碳在甲醇中通氢气反应得到最终化合物8，反应式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第一步反应温度为25-80℃，反应时间为5小时。
3.根据权利要求1所述的叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第二步反应温度为0-70℃，反应时间为2.5小时。
4.根据权利要求1所述的叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第三步反应温度为25℃，反应时间为12小时。
5.根据权利要求1所述的叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第四步反应温度为25-90℃，反应时间为3小时。
6.根据权利要求1所述的叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第五步反应温度为25-80℃，反应时间为1小时。
7.根据权利要求1所述的叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第六步反应温度为25℃，反应时间为12小时。
8.根据权利要求1所述的叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第七步反应温度为25℃，反应时间为3小时。
CN202010428376.8A 2020-05-20 2020-05-20 叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法 Active CN111620869B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010428376.8A CN111620869B (zh) 2020-05-20 2020-05-20 叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010428376.8A CN111620869B (zh) 2020-05-20 2020-05-20 叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111620869A CN111620869A (zh) 2020-09-04
CN111620869B true CN111620869B (zh) 2022-10-21

Family

ID=72257118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010428376.8A Active CN111620869B (zh) 2020-05-20 2020-05-20 叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111620869B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113214290B (zh) * 2021-04-13 2022-04-19 南通药明康德医药科技有限公司 一种2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷及其盐的合成方法
CN113214255B (zh) * 2021-04-22 2023-09-29 无锡合全药业有限公司 2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-甲酸叔丁基酯及其盐的合成方法
CN113278021B (zh) * 2021-05-29 2022-09-23 天津全和诚科技有限责任公司 1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸盐的制备方法
CN116082359A (zh) * 2022-11-08 2023-05-09 南通药明康德医药科技有限公司 一种制备9-羰基-5-氧代-2，8-氮杂[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107383038A (zh) * 2017-06-29 2017-11-24 上海合全药物研发有限公司 一种8‑氧亚基‑5‑氧杂‑2‑氮杂螺[3.5]壬烷‑2‑甲酸叔丁酯的合成方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107383038A (zh) * 2017-06-29 2017-11-24 上海合全药物研发有限公司 一种8‑氧亚基‑5‑氧杂‑2‑氮杂螺[3.5]壬烷‑2‑甲酸叔丁酯的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN111620869A (zh) 2020-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111620869B (zh) 叔丁基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-甲酸基酯的合成方法
CN114181191B (zh) 一种环状硫酸酯的合成方法
CN110551133A (zh) 叔丁基-5-(羟甲基)-7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯的制法
CN111662245A (zh) 乙基-3-氧亚基-1-氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的合成方法
CN111793016B (zh) 一种拉罗替尼中间体的制备方法以及中间体化合物
CN111533745A (zh) 叔丁基-3-(氨基甲基)二氢-5h-三唑并二氮杂卓-8(9h)-甲酸基酯制法
CN111548356B (zh) 叔丁基-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-11-甲酸基酯制法
CN110551123A (zh) 一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸的制备方法
KR20090066910A (ko) Ｌ-3-ｏ-치환-아스코르브산의 개선된 제조방법
CN113278021B (zh) 1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸盐的制备方法
CN111533752A (zh) 一种叔丁基-7-溴-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸基酯的制备方法
CN111662287B (zh) 5-叔丁基-4-乙基-3-甲基-二氢-3h-咪唑并吡啶-(4h)-二甲酸基酯制法
CN107216332A (zh) 叔丁基‑7‑羟甲基‑7,8‑二氢4h吡唑并二氮杂卓5(6h)甲酸基酯的合成方法
CN110551129B (zh) 一种4,5-二氢-1h,3h-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂卓-2,4-二羧酸-2-叔丁基酯的制备方法
CN111620877B (zh) 1-苯甲基-5-(叔丁氧羰基)八氢吡咯并吡咯-2-羧酸制法
CN110483534B (zh) 一种(2,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑-7-基)甲醇的制备方法
CN111606905B (zh) 二叔丁基-2-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)二氢-3h-咪唑并吡啶二甲酸基酯制法
CN111574524B (zh) 2-(叔丁氧基羰基)-7-氧亚基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-5-羧酸制法
CN113292568B (zh) 一种3-羟甲基-1,2,5,8a-四氮杂-薁-5-羧酸叔丁基酯的合成方法
CN111533740A (zh) 叔丁基-1-(羟甲基)-3-氧亚基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷甲酸基酯制法
CN110563687B (zh) 一种4-(氨基甲基)色烷-3-醇的制备方法
CN111518015A (zh) 一种叔丁基-8-氧亚基-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-甲酸基酯的制备方法
CN115417803B (zh) 乌帕替尼中间体(3r,4s)-1-苄氧羰基-4-乙基吡咯烷-3-羧酸的合成方法
CN113979835B (zh) 一种帕唑帕尼三聚体杂质中间体的合成方法
CN109912521B (zh) 一种一步合成烯基取代的1,2,3-三氮唑衍生物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant