CN111662245A - 乙基-3-氧亚基-1-氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种乙基‑3‑氧亚基‑1‑氧杂‑4‑氮杂螺[5.5]十一烷‑9‑甲酸基酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分三步，第一步，首先由化合物1在溶剂二氯甲烷中加入三乙胺，氯乙酰氯反应得到化合物2，第二步，化合物2与碘化钠在丙酮中反应得到化合物3，第三步，化合物3与叔丁醇钾在叔丁醇和四氢呋喃中反应得到最终化合物4。反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及化合物乙基-3-氧亚基-1-氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的合成方法。
背景技术
化合物乙基-3-氧亚基-1-氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯（CAS:1422344-43-1）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前乙基-3-氧亚基-1-氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的乙基 3-氧亚基-1-氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种乙基-3-氧亚基-1-氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的合成方法，本发明分三步，第一步，首先由化合物1在溶剂二氯甲烷中加入三乙胺，氯乙酰氯反应得到化合物2，第二步，化合物2与碘化钠在丙酮中反应得到化合物3，第三步，化合物3与叔丁醇钾在叔丁醇和四氢呋喃中反应得到最终化合物4。反应式如下：
第一步反应温度为室温，反应2小时；第二步反应温度为50℃，反应时间为4小时；第三步反应温度为120℃反应4小时。
本发明缩写的中文释义：TLC：薄层色谱法。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料乙基 4-(氨基甲基)-4-羟基环己甲酸基酯，通过三步合成乙基 3-氧亚基-1-氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯，该方法路线短，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例：
第一步：将化合物1（75.0 g,0.375 mol）和三乙胺（41.6 g,0.412 mol）溶于二氯甲烷（1.0 L）中，在室温下缓慢加入氯乙酰氯(42.0 g，0.375 mol)，该反应保持在室温下搅拌2小时。高效液相色谱显示原料反应完全。该反应加入饱和碳酸钠水溶液淬灭。两相分离。有机相用盐水洗涤之后加入无水硫酸钠干燥，旋干得到黄色的固体化合物2（95.0 g, 纯度：91%）。
第二步：将化合物2（95 g,0.34 mol）溶于丙酮（1.0 L）中，室温加入碘化钠（153g,1.02 mol），该反应在50℃回流状态下搅拌4小时。TLC显示原料反应完全。将反应液冷却到室温，过滤，滤液真空旋干得到黑色的油状化合物3（125 g, 纯度：97%）。
第三步：将叔丁醇钾（76.0 g,0.62 mol）溶于叔丁醇（2.0 L）中，在室温条件下将化合物3（125.0 g,0.34 ，mol）溶于四氢呋喃（500 mL）中后滴加到反应液中。该反应在120℃回流状态下搅拌4小时。TLC显示原料反应完全。反应液浓缩，然后加入乙酸乙酯（1.0 L）和饱和氯化铵水溶液（1.0 L）中。两相分离。有机相用饱和食盐水洗涤之后加入无水硫酸钠干燥得到白色的固体化合物4（14.0 g，收率：17.0%）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.22 – 1.26 (t, 3 H) 1.41 – 1.43 (m, 2 H),1.71 – 1.80 (m, 4 H) 1.97 – 2.02 (m, 2 H) 2.36 – 2.37 (m, 1 H) 3.15 (d, J=8Hz, 2 H) 4.07 - 4.14 (m, 4 H) 。
Claims (4)
1.一种乙基-3-氧亚基-1-氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的合成方法，其特征是：本发明分三步，第一步，首先由化合物1在溶剂二氯甲烷中加入三乙胺，氯乙酰氯反应得到化合物2，第二步，化合物2与碘化钠在丙酮中反应得到化合物3，第三步，化合物3与叔丁醇钾在叔丁醇和四氢呋喃中反应得到最终化合物4；反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的乙基-3-氧亚基-1-氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第一步反应温度为室温，反应时间为2小时。
3.根据权利要求1所述的乙基-3-氧亚基-1-氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第二步反应温度为50℃，反应时间为4小时。
4.根据权利要求1所述的乙基-3-氧亚基-1-氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯的合成方法，其特征是：第三步反应温度为120℃，反应时间为4小时。
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