CN115785019A - 一种乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯的合成方法 - Google Patents

一种乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种乙基‑1‑氧‑4‑氮杂螺环[5.5]十一烷‑9‑羧酸乙酯的合成方法，包括如下步骤：S1、式2化合物在第一组合物作用下反应环化，得到式3化合物；所述第一组合物选自a1)或a2)；a1)四氢呋喃、对甲苯磺酰氯和叔丁醇钾；a2)四氢呋喃、叔丁醇、对甲苯磺酰氯和叔丁醇钾；S2、在酸性条件下，式3化合物脱去Boc基团，得到式4化合物，即乙基‑1‑氧‑4‑氮杂螺环[5.5]十一烷‑9‑羧酸乙酯。本发明的合成方法，反应路线短，且每一步都有较高的收率，适用于工业化生产。

Description

一种乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯的合成 方法
技术领域
本发明涉及化学制药领域，尤其涉及一种乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯的合成方法。
背景技术
化合物乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯(式4化合物)及相关衍生物在化学制药及有机合成领域具有广泛应用。目前乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯的合成方法鲜有报道，尚无合适的合成方法。
CN202010428362.6中公开了乙基-3-氧亚基-1-氧杂-4-氮杂螺[5.5]十一烷-9-甲酸基酯(CAS：1422344-43-1，式6化合物)的合成方法。其中，其步骤3关环反应得到式6化合物的收率只有17％。其采用的反应路线是从式1化合物出发合成式7化合物，再得到式8化合物，式8化合物闭环反应得到式6化合物，具体如下所示：
Figure BDA0003986164710000011
在前期研究中，本发明申请人尝试从式6化合物合成式4化合物，但是收率非常低(1～5％左右)，而且反应重现性非常差，无法用于放大，不适合工业化生产。
Figure BDA0003986164710000012
发明内容
为了获得收率较高，适合工业化生产的乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯(式4化合物)，本发明公开了乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯的合成方法。该合成方法包括如下步骤：
S1、式2化合物在第一组合物作用下反应环化，得到式3化合物；所述第一组合物选自a1)或a2)；a1)四氢呋喃、对甲苯磺酰氯和叔丁醇钾；a2)四氢呋喃、叔丁醇、对甲苯磺酰氯和叔丁醇钾；
S2、在酸性条件下，式3化合物脱去Boc基团，得到式4化合物，即乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯；
Figure BDA0003986164710000021
在一些实施方案中，a2)中四氢呋喃和叔丁醇的质量比为(3-8)：1。
在一些实施方案中，所述步骤S1的反应温度是25～60℃，反应时间是0.5～12小时。
进一步地，反应温度是50℃，反应时间是0.5小时。温度越低，反应时间越长。
在一些实施方案中，所述步骤S1中式2化合物、对甲苯磺酰氯和叔丁醇钾的摩尔比为1:(1～3):(1～3.5)；所述步骤S1中式2化合物与四氢呋喃的质量体积比为1g：8mL～20mL。
进一步地，所述步骤S1中式2化合物、对甲苯磺酰氯和叔丁醇钾的摩尔比为1：1：1。
在一些实施方案中，所述步骤S1的后处理操作为，向反应环化后的体系中加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，将洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析，得到式3化合物。进一步地，所述硅胶柱层析采用的流动相为乙酸乙酯(EA):石油醚(PE)＝1:10～1:3(可以替换乙酸乙酯：正己烷＝1:10～1:3)。
在一些实施方案中，所述步骤S1具体为将式2化合物溶于四氢呋喃，依次加入对甲苯磺酰氯和叔丁醇钾；反应体系在50℃下搅拌0.5小时；TLC显示反应完成；向该反应加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析，得到式3化合物。
在一些实施方案中，所述步骤S2采用盐酸或者三氟乙酸脱Boc基团。进一步地，所述步骤S2将式3化合物(52.0g,0.159mol)溶于乙酸乙酯(200mL)加入盐酸乙酸乙酯溶液(4M,50～300mL)(优选地，HCl/EA(4M,198mL))，反应体系在0-40℃，搅拌1-6小时。(优选地，反应体系在室温搅拌3小时)。盐酸乙酸乙酯是4.0摩尔的试剂，直接购买的，不需要自己配制，也不用测pH。
在一些实施方案中，所述步骤S2的后处理为过滤，乙酸乙酯淋洗，30～60℃(优选40℃)的真空干燥箱烘干，得到式4化合物。
在一些实施方案中，还包括式2化合物的制备步骤：将式1化合物或者其盐(比如盐酸盐)在式5化合物和第二组合物作用下反应，得到的产物直接与碱、二碳酸二叔丁酯反应，得到式2化合物；所述第二组合物选自b1)～b5)中的任一组合；b1)甲醇和三乙酰氧基硼氢化钠；b2)二氯甲烷和三乙酰氧基硼氢化钠；b3)二氯甲烷和氰基硼氢化钠；b4)甲醇和氰基硼氢化钠；b5)二氯甲烷、醋酸和氰基硼氢化钠；所述碱选自三乙胺、碳酸氢钠水和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；
Figure BDA0003986164710000031
在一些实施方案中，所述式2化合物的制备步骤的后处理为加入水淬灭，将大量甲醇浓缩，然后在加入水、饱和食盐水、乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析纯化，得到式2化合物。
进一步地，甲醇用真空泵减压浓缩，浓缩温度范围30～60℃之间。
在一些实施方案中，所述式2化合物的制备步骤中的反应温度为室温。进一步地，所述式2化合物的制备步骤具体为：将式1化合物在甲醇、式5化合物、三乙酰氧基硼氢化钠作用下搅拌，室温反应9-15小时(通过TLC显示式1化合物反应完全)，得到的产物与三乙胺、二碳酸二叔丁酯搅拌，在室温下反应1-3小时(通过TLC显示反应完全)，得到式2化合物。
在一些实施方案中，所述式2化合物的制备步骤中，式1化合物、甲醇、式5化合物、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙胺、二碳酸二叔丁酯的摩尔比是1：(5～10)：(0.5～1)：(1.5～3.0)：(3～8)：(1.5～3)。
在一些实施方案中，本发明的合成路线如下所示：
Figure BDA0003986164710000041
有益效果：
本发明的合成方法，反应路线短，且每一步都有较高(甚至非常高)的收率，适用于工业化生产；操作简便易控，更适于工业化生产，具有很高的经济价值和社会效益。
以下将结合实施例对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
具体实施方式
为了使发明实现的技术手段、创造特征、达成目的和功效易于明白了解，下结合实施例，进一步阐述本发明。但本发明不仅限于以下实施的案例。
实施例1
第一步(即式2化合物的制备步骤)：将式1化合物的盐酸盐(100.0g,0.496mol，HCl盐)溶于甲醇(1.4L)中依次加入乙醇醛二聚体(式5化合物，55.0g,0.458mol)、三乙酰氧基硼氢化钠(158.0g,0.745mol)。加完之后此反应在室温下搅拌12小时。TLC(薄层层析色谱)显示式1化合物反应完全，然后依次加入三乙胺(TEA，175.0g,1.733mol)和二碳酸二叔丁酯(Boc2O，120.0g,0.550mol),此反应在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成。向该反应加入水(80mL)淬灭，将大量甲醇浓缩，然后在加入H2O(300mL)，饱和食盐水(100mL)，用乙酸乙酯(600mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:1)纯化得到黄色油状式2化合物(120.0g,收率:69.9％)。
第二步(即步骤S1)：将式2化合物(70.0g,0.203mol)溶于四氢呋喃(THF，700mL)，依次加入对甲苯磺酰氯(TsCl，38.5g,0.203mmol)和叔丁醇钾(t-BuOK，35.0g,0.203mol)。反应体系在50摄氏度下搅拌0.5小时。TLC显示反应完成。向该反应加入水(300mL)淬灭，用乙酸乙酯(700mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:4)纯化得到黄色固体式3化合物(49.0g,收率:74.3％)。
第三步(即步骤S2)：将式3化合物(52.0g,0.159mol)溶于乙酸乙酯(200mL)加入HCl/EA(4M,198mL)。反应体系在室温搅拌3小时。TLC显示反应完成。过滤，乙酸乙酯(20mL)淋洗，之后40摄氏度的真空干燥箱烘干得到白色固体式4化合物(40.0g,收率:98.7％，纯度:99.0％，HCl盐)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(Br,2H),4.07-4.01(m,2H),3.74-7.74(m,2H),3.05-2.85(m,4H),2.35-2.22(m,1H),2.10-1.25(m,8H),1.20-1.15(m,3H)。
式2化合物的制备条件的优化：
实施例2
将式1化合物的游离态(2.0g,9.95mmol，游离态)溶于二氯甲烷(25mL)中依次加入乙醇醛二聚体(1.2g,8.33mmol)、醋酸(0.6g,0.458mmol)和氰基硼氢化钠(1.3g,20.6mmol)。加完之后此反应在室温下搅拌12小时。TLC显示式1化合物反应完全，然后依次加入三乙胺(4.0g,39.6mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.8g,17.4mmol),此反应在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成。向该反应加入水(60mL)淬灭，用二氯甲烷(DCM，60mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:1)纯化得到黄色油状式2化合物(0.4g,收率:11.7％)。
实施例3
将式1化合物的游离态(2.0g,9.95mmol，游离态)溶于甲醇(25mL)中依次加入乙醇醛二聚体(1.2g,8.33mmol)、醋酸(0.6g,0.458mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.1g,19.4mmol)。加完之后此反应在室温下搅拌12小时。TLC显示式1化合物反应完全，然后依次加入三乙胺(4.0g,39.6mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.8g,17.4mmol)，此反应在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成。向该反应加入水(60mL)淬灭，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:1)纯化得到黄色油状式2化合物(1.7g,收率:49.7％)。
实施例3-10的条件及收率见表1，操作同实施例2和3。
表1、式2化合物的制备实施例3-10
Figure BDA0003986164710000051
Figure BDA0003986164710000061
Figure BDA0003986164710000071
步骤S1的优化：
实施例11、将式2化合物(1.7g,4.9mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和叔丁醇(7mL)，依次加入对甲苯磺酰氯(1.2g,6.3mmol)和叔丁醇钾(1.1g,9.8mmol)。反应体系在室温下搅拌12小时。TLC显示原料反应完全。向该反应加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析(EA:PE＝1:4)纯化得到黄色固体式3化合物(0.7g,收率:43.7％)。
实施例12-17的条件及收率见表2，操作同实施例11。
表2、实施例12-17
Figure BDA0003986164710000072
Figure BDA0003986164710000081
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、式2化合物在第一组合物作用下反应环化，得到式3化合物；所述第一组合物选自a1)或a2)；a1)四氢呋喃、对甲苯磺酰氯和叔丁醇钾；a2)四氢呋喃、叔丁醇、对甲苯磺酰氯和叔丁醇钾；
S2、在酸性条件下，式3化合物脱去Boc基团，得到式4化合物，即乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯；
Figure FDA0003986164700000011
2.如权利要求1所述的乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述步骤S1的反应温度是25～60℃，反应时间是0.5～12小时。
3.如权利要求1所述的乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述步骤S1中式2化合物、对甲苯磺酰氯和叔丁醇钾的摩尔比为1:(1～3):(1～3.5)；所述步骤S1中式2化合物与四氢呋喃的质量体积比为1g：8mL～20mL。
4.如权利要求1所述的乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述步骤S1的后处理操作为，向反应环化后的体系中加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，将洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后硅胶柱层析，得到式3化合物。
5.如权利要求1所述的乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述步骤S2采用盐酸或者三氟乙酸脱Boc基团。进一步地，所述步骤S2将式3化合物溶于乙酸乙酯加入盐酸乙酸乙酯溶液，反应体系在0-40℃，搅拌1-6小时。
6.如权利要求1所述的乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述步骤S2的后处理为过滤，乙酸乙酯淋洗，30～60℃的真空干燥箱烘干，得到式4化合物。
7.如权利要求1所述的乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，还包括式2化合物的制备步骤：将式1化合物或者其盐(比如盐酸盐)在式5化合物和第二组合物作用下反应，得到的产物直接与碱、二碳酸二叔丁酯反应，得到式2化合物；所述第二组合物选自b1)～b5)中的任一组合；b1)甲醇和三乙酰氧基硼氢化钠；b2)二氯甲烷和三乙酰氧基硼氢化钠；b3)二氯甲烷和氰基硼氢化钠；b4)甲醇和氰基硼氢化钠；b5)二氯甲烷、醋酸和氰基硼氢化钠；所述碱选自三乙胺、碳酸氢钠水和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；
Figure FDA0003986164700000021
8.如权利要求7所述的乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述式2化合物的制备步骤的后处理为加入水淬灭，将大量甲醇浓缩，然后在加入水、饱和食盐水、乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，洗涤后的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析纯化，得到式2化合物。
9.如权利要求7所述的乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述式2化合物的制备步骤中的反应温度为室温。进一步地，所述式2化合物的制备步骤具体为：将式1化合物在甲醇、式5化合物、三乙酰氧基硼氢化钠作用下搅拌，室温反应9-15小时，得到的产物与三乙胺、二碳酸二叔丁酯搅拌，在室温下反应1-3小时，得到式2化合物。
10.如权利要求7所述的乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述式2化合物的制备步骤中，式1化合物、甲醇、式5化合物、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙胺、二碳酸二叔丁酯的摩尔比是1：(5～10)：(0.5～1)：(1.5～3.0)：(3～8)：(1.5～3)。
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