CN108690005B - 含硝基天然产物chrysamides B合成方法及其非对映异构体-化合物 - Google Patents

含硝基天然产物chrysamides B合成方法及其非对映异构体-化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN108690005B
CN108690005B CN201810669903.7A CN201810669903A CN108690005B CN 108690005 B CN108690005 B CN 108690005B CN 201810669903 A CN201810669903 A CN 201810669903A CN 108690005 B CN108690005 B CN 108690005B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
solvent
chrysamides
alanine
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201810669903.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108690005A (zh
Inventor
王震
陈金鸿
彭雪
侯永胜
邓杰丹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lanzhou University
Original Assignee
Lanzhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lanzhou University filed Critical Lanzhou University
Priority to CN201810669903.7A priority Critical patent/CN108690005B/zh
Publication of CN108690005A publication Critical patent/CN108690005A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108690005B publication Critical patent/CN108690005B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物化学和有机合成技术领域，涉及含硝基天然产物chrysamides B的合成方法以及chrysamides B非对映异构体‑化合物及其合成方法、应用。本发明以汇聚式合成方法将手性环氧羧酸与手性二甲基哌嗪环缩合，简捷高效得合成了具有对称结构且含有硝基的天然产物chrysamidesB及chrysamides B非对映异构体‑化合物。其中手性环氧羧酸以商业易得的对硝基苯甲醛出发，经三步连续氧化制备获得，二甲基哌嗪环由丙氨酸二聚后还原制备获得。所述化合物对多杀性巴氏杆菌展现出抑制活性。这种汇聚式的合成路线可应用于类似结构化合物及相关衍生物的化学合成，为新型抗生素药物开辟了广阔的发展空间。

Description

含硝基天然产物chrysamides B合成方法及其非对映异构体- 化合物
技术领域
本发明属于药物化学和有机合成技术领域，具体涉及一种含硝基天然产物chrysamides B的合成方法以及chrysamides B非对映异构体-化合物及其合成方法、应用。
背景技术
海洋深海环境具有低温、高压、黑暗等特点，是集化学物质和微生物于一体的特殊生态环境，其中深海真菌蕴藏着丰富的结构新颖、活性独特的化合物，开发潜力巨大。同时，含硝基天然产物在自然界中相对少见，但具有非常广泛的生物活性。
Chrysamides B是中科院南海海洋研究所刘永宏团队从一株印度洋深海真菌Penicillium chrysogenum SCSIO41001中分离得到的含硝基苯结构的天然产物，具有反式环氧酰胺二聚体特征，其化学结构为：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
基于该天然产物高度对称的结构特征，我们以汇聚式合成策略，将手性环氧羧酸与手性二甲基哌嗪环缩合，简捷高效得合成了含有硝基的天然产物chrysamides B及天然产物chrysamides B非对映异构体-化合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中的缺点而提供一种含硝基天然产物chrysamides B的合成方法。
本发明的另一目的是提供上述含硝基天然产物chrysamides B非对映异构体-化合物。
本发明的另一目的是提供上述含硝基天然产物chrysamides B非对映异构体-化合物的合成方法。
本发明的另一目的是提供上述含硝基天然产物chrysamides B非对映异构体-化合物的应用。
为解决本发明的技术问题采用如下技术方案：
一种含硝基天然产物chrysamides B的合成方法，合成路线为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
（1）将对硝基苯甲醛与异丙基三苯基溴化膦经Wittig反应，得到化合物4；
（2）将步骤（1）中的化合物4使用二氧化硒氧化，分离纯化得到烯丙醇化合物5；
（3）将步骤（2）中的化合物5，在低温条件下使用Sharpless不对称环氧化，构建手性环氧化合物6，光学纯度为95% ee；
（4）将步骤（3）中的化合物6在乙腈、四氯化碳、水的混合溶剂中经三氯化钌三水合物、高碘酸钠氧化得到手性环氧羧酸化合物7；
（5）将D-丙氨酸在甲醇溶剂中加入氯化亚砜，得到D-丙氨酸甲酯化合物9；
（6）将D-丙氨酸在水溶剂中加入氢氧化钠和(Boc)2O，反应得到Boc保护的D-丙氨酸化合物8；
（7）将步骤（5）的化合物9与步骤（6）的化合物8，使用EDCI作为缩合试剂，使用DMF作溶剂，反应得到化合物10；
（8）将步骤（7）的化合物10在二氯甲烷中加入三氟乙酸脱除Boc保护，再在叔丁醇为溶剂中，加入吗啉，进行胺酯交换，得到化合物11；
（9）将步骤（8）的化合物11在四氢呋喃溶剂中，加入锂铝氢，回流还原得到(2R，5R)-二甲基哌嗪，命名为化合物12；
（10）将步骤（9）的化合物12与步骤（4）化合物7进行缩合，BOP-Cl作为缩合试剂以防止消旋，降低试剂毒性，得到天然产物chrysamides B。
上述含硝基天然产物chrysamides B的合成方法，具体方法如下：
（1）将1 eq对硝基苯甲醛与1-3eq异丙基三苯基溴化膦在0-26℃条件下搅拌2-5 h经Wittig反应，反应得到化合物4；
（2）将1eq步骤（1）中的化合物4使用5-10 eq二氧化硒氧化，经柱层析分离纯化得到烯丙醇化合物5；
（3）将步骤（2）中的化合物5，在-35℃至-25℃条件下，使用Sharpless不对称环氧化，构建手性环氧化合物6，手性环氧化合物6光学纯度为95% ee；
（4）将1eq步骤（3）中的化合物6在的乙腈、四氯化碳、水的混合溶剂中，经0.05 eq三氯化钌三水合物、1-10 eq高碘酸钠在0-26℃条件下氧化得到手性环氧羧酸化合物7；
（5）将1eq 的D-丙氨酸在甲醇溶剂中加入1-10 eq氯化亚砜，0-26℃条件下反应得到D-丙氨酸甲酯化合物9；其中D-丙氨酸在甲醇溶剂的浓度为0.1-2mmol/mL；
（6）将1eq 的D-丙氨酸在浓度为0.1-2 mmol/mL水溶剂中加入1-5 eq氢氧化钠和1-2 eq的(Boc)2O，0-26℃条件下反应8-12 h，得到Boc保护的D-丙氨酸化合物8；其中D-丙氨酸在水溶剂的浓度为0.1-2 mmol/mL；
（7）将1eq步骤（5）的化合物9与1eq步骤（6）的化合物8，使用1-1.5 eq的EDC·HCl作为缩合试剂，在二氯甲烷溶剂，0-26℃条件下搅拌5-8 h反应得到化合物10；其中化合物8在二氯甲烷溶剂的浓度为0.1-2 mmol/mL；
（8）将1eq步骤（7）的化合物10在二氯甲烷溶剂中加入1-10 eq的三氟乙酸冰水浴条件下搅拌5-8 h脱除Boc保护，再在浓度为0.1-2 mmol/mL的叔丁醇溶剂中，加入1-20 eq的吗啉，进行胺酯交换0-26℃条件下反应12-24 h，得到化合物11；其中化合物10在二氯甲烷溶剂的浓度为0.1-2 mmol/mL；
（9）将1eq步骤（8）的化合物11在四氢呋喃溶剂中，加入5-20 eq的锂铝氢，加热至55-65℃，反应3-8 h还原得到(2R，5R)-二甲基哌嗪，命名为化合物12；其中化合物11在四氢呋喃溶剂的浓度为0.1-2 mmol/mL；
（10）将1eq步骤（9）的化合物12与2-2.2 eq步骤（4）的化合物7进行缩合，2-2.6eq的BOP-Cl作为缩合试剂以防止消旋，且降低试剂毒性，在0-26℃条件下反应12-24 h得到天然产物chrysamides B。
所述步骤（4）中的混合溶剂中乙腈、四氯化碳、水的体积比为1:1:1，化合物6在混合溶剂的浓度为0.1-2mmol/mL。
上述含硝基天然产物chrysamides B非对映异构体-化合物，其化学结构为：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
上述含硝基天然产物chrysamides B非对映异构体-化合物的合成方法，其合成路线为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
（1）将对硝基苯甲醛与异丙基三苯基溴化膦经Wittig反应，得到化合物4；
（2）将步骤（1）中的化合物4使用二氧化硒氧化，分离纯化得到烯丙醇化合物5；
（3）将步骤（2）中的化合物5，在低温条件下使用Sharpless不对称环氧化，构建手性环氧化合物6，光学纯度为95% ee；
（4）将步骤（3）中的化合物6在乙腈、四氯化碳、水的混合溶剂中经三氯化钌三水合物、高碘酸钠氧化得到手性环氧羧酸化合物7；
（5）将L-丙氨酸进行甲酯化，与Boc保护的L-丙氨酸缩合，分离纯化得到化合物14；
（6）将步骤（5）中的化合物14，在酸性条件下脱除Boc保护，再在碱性条件下进行胺酯交换，得到化合物15；
（7）将步骤（6）中的化合物15使用锂铝氢还原得到(2S,5S)-2,5-二甲基哌嗪环化合物16；
（8）将步骤（7）中的化合物16与步骤（4）中化合物7缩合得到化合物1。
上述含硝基天然产物chrysamides B非对映异构体-化合物的合成方法，具体方法为：
（1）将1 eq对硝基苯甲醛与1-3eq异丙基三苯基溴化膦在0-26℃条件下搅拌2-5 h经Wittig反应，反应得到化合物4；
（2）将1eq步骤（1）中的化合物4使用5-10 eq的二氧化硒氧化，经柱层析分离纯化得到烯丙醇化合物5；
（3）将步骤（2）中的化合物5，在-35℃至-25℃条件下，使用Sharpless不对称环氧化，构建手性环氧化合物6，手性环氧化合物6光学纯度为95% ee；
（4）将1eq步骤（3）中的化合物6在体积比为1:1:1，浓度为0.1-2 mmol/mL的乙腈、四氯化碳、水的混合溶剂中，经0.05 eq三氯化钌三水合物、1-10 eq高碘酸钠在0-26℃条件下氧化得到手性环氧羧酸化合物7；
（5）将1eq的L-丙氨酸在浓度为0.1-2 mmol/mL的甲醇溶剂中加入1-10 eq氯化亚砜，0-26℃条件下反应得到L-丙氨酸甲酯化合物13；
（6）将1eq的L-丙氨酸在浓度为0.1-2 mmol/mL水溶剂中加入1-5 eq氢氧化钠和1-2 eq的(Boc)2O，0-26℃条件下反应8-12 h，得到Boc保护的L-丙氨酸化合物14；
（7）将1eq步骤（5）的化合物13与1eq步骤（6）的化合物14，使用1-1.5 eq的EDC·HCl作为缩合试剂，在浓度为0.1-2 mmol/mL的二氯甲烷溶剂，0-26℃条件下搅拌5-8 h反应得到化合物15；
（8）将1eq步骤（7）的化合物15在浓度为0.1-2 mmol/mL的二氯甲烷溶剂中加入1-10 eq三氟乙酸冰水浴条件下搅拌5-8 h脱除Boc保护，再在浓度为0.1-2 mmol/mL的叔丁醇溶剂中，加入1-20 eq吗啉，进行胺酯交换0-26℃条件下反应12-24 h，得到化合物16；
（9）将1eq步骤（8）的化合物16在浓度为0.1-2 mmol/mL的四氢呋喃溶剂中，加入5-20 eq锂铝氢，加热至55-65℃，反应3-8 h还原得到(2S，5S)-二甲基哌嗪，命名为化合物17；
（10）将1eq步骤（9）的化合物17与2-2.2 eq步骤（4）化合物7进行缩合，2-2.6eq 的BOP-Cl作为缩合试剂，在0-26℃条件下反应12-24 h得到天然产物chrysamides B非对映异构体-化合物。
上述含硝基天然产物chrysamides B非对映异构体-化合物的应用，所述含硝基天然产物chrysamides B非对映异构体-化合物对多杀性巴氏杆菌展现出抑制活性。
本发明以汇聚式合成方法将手性环氧羧酸与手性二甲基哌嗪环缩合，简捷高效得合成了具有对称结构且含有硝基的天然产物chrysamidesB及天然产物chrysamidesB非对映异构体-化合物。其中手性环氧羧酸以商业易得的对硝基苯甲醛出发，经三步连续氧化制备获得，二甲基哌嗪环由丙氨酸二聚后还原制备获得。本发明合成路线简捷高效，以价格低廉、商业易得的丙氨酸及对硝基苯甲醛为起始原料，合成方法具有成本低、操作简单、合成条件温和的特点，能高产率合成光学活性天然产物chrysamides B及天然产物chrysamidesB非对映异构体-化合物。其中天然产物chrysamidesB非对映异构体-化合物对多杀性巴氏杆菌展现出抑制活性。这种汇聚式的合成路线可应用于类似结构化合物及相关衍生物的化学合成，为新型抗生素药物开辟了广阔的发展空间。
具体实施方式
一种含硝基天然产物chrysamides B的合成方法，具体方法如下：
实施例1
1-(2-methylprop-1-enyl)-4-nitrobenzene化合物4的合成，其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
在一干燥的烧瓶中加入异丙基溴化膦(2.45g, 6.36 mmol)，加入无水无氧的四氢呋喃 (50 mL),降温至-35oC下搅拌10 min后，往其中慢慢加入正丁基锂(4mL,1.6 M inhexanes, 6.36 mmol)，反应搅拌1 h后，将反应液加入至溶有对硝基苯甲醛（960 mg, 6.36mmol）的四氢呋喃溶液中，0℃搅拌反应2 h(以TLC检测反应进展), 反应混合物加入饱和NH4Cl水溶液，以乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯 = 10：1)，得到1-(2-methylprop-1-enyl)-4-nitrobenzene 4，白色固体807 mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 145.60, 145.45, 140.16, 129.16, 123.65, 123.40, 27.17,19.65. HRMS (ESI) m/z: calculated for C10H12NO2 [M+H]+ 178.0790, found178.0794。
实施例2
1-(2-methylprop-1-enyl)-4-nitrobenzene化合物4的合成，其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
在一干燥的烧瓶中加入异丙基溴化膦(7.33g, 19.08 mmol)，加入无水无氧的四氢呋喃 (50 mL),降温至-35oC下搅拌10 min后，往其中慢慢加入正丁基锂(12mL,1.6 M inhexanes, 19.08 mmol)，反应搅拌1 h后，将反应液加入至溶有对硝基苯甲醛（960 mg,6.36mmol）的四氢呋喃溶液中，26℃搅拌反应5 h(以TLC检测反应进展), 反应混合物加入饱和NH4Cl水溶液，以乙酸乙酯萃取反应液三次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯 = 10：1)，得到1-(2-methylprop-1-enyl)-4-nitrobenzene 4，白色固体807 mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.90 (s, 3H). 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 145.60, 145.45, 140.16, 129.16, 123.65, 123.40, 27.17,19.65. HRMS (ESI) m/z: calculated for C10H12NO2 [M+H]+ 178.0790, found178.0794。
实施例3
(Z)-2-methyl-3-(4-nitrophenyl)prop-2-enol化合物5的合成，其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
在一干燥的烧瓶中加入化合物4 (600 mg, 3.39 mmol)，加入无水无氧的四氢呋喃(17 mL)，往其中慢慢加入二氧化硒(1.88 g, 16.95 mmol)，反应完成后(以TLC检测反应进展)，冷却至室温，过滤回收滤液，经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后经柱层析分离纯化，得到(Z)-2-methyl-3-(4-nitrophenyl)prop-2-enol 5，白色固体392mg。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H),4.24 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.72 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 146.03, 144.49, 141.81, 129.41, 123.49, 122.49, 68.08, 15.44. HRMS (ESI) m/z: calculated for C10H12NO3 [M+H]+ 194.0738, found 194.0736。
实施例4
(Z)-2-methyl-3-(4-nitrophenyl)prop-2-enol化合物5的合成，其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
在一干燥的烧瓶中加入化合物4 (600 mg, 3.39 mmol)，加入无水无氧的四氢呋喃(17 mL)，往其中慢慢加入二氧化硒(3.76 g, 33.90 mmol)，反应完成后(以TLC检测反应进展)，冷却至室温，过滤回收滤液，经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后经柱层析分离纯化，得到(Z)-2-methyl-3-(4-nitrophenyl)prop-2-enol 5，白色固体392mg。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H),4.24 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.72 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 146.03, 144.49, 141.81, 129.41, 123.49, 122.49, 68.08, 15.44. HRMS (ESI) m/z: calculated for C10H12NO3 [M+H]+ 194.0738, found 194.0736。
实施例5
光学活性的((2R,3R)-2-methyl-3-(4-nitrophenyl)oxiran-2-yl)methanol 化合物6的合成，其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE009
在一干燥的烧瓶中加入化合物5 (350 mg, 1.81mmol)、5Ẵ分子筛(907 mg), 加入无水无氧的二氯甲烷 (18 mL), -25℃下搅拌10 min后，往其中慢慢加入钛酸四异丙酯(77 mg, 0.27 mmol)，D-(-)-酒石酸二异丙酯 (64 mg, 0.27 mmol), 过氧叔丁醇(2.41mL, 1.5 M in decane, 3.62 mmol),搅拌反应完成后（以TLC检测反应进展），将反应化合物降到0oC，加水淬灭，抽滤收集滤液。蒸出溶剂后经柱层析分离纯化，得到((2R,3R)-2-methyl-3-(4-nitrophenyl)oxiran-2-yl)methanol 6，白色固体354mg。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H),3.88 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.07 (s,3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 147.42, 143.30, 127.27, 123.40, 99.92, 64.37,59.12, 13.39. HRMS (ESI) m/z: calculated for C10H12NO4 [M+H]+ 210.0688, found210.0683。
实施例6
光学活性的((2R,3R)-2-methyl-3-(4-nitrophenyl)oxiran-2-yl)methanol 化合物6的合成，其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
在一干燥的烧瓶中加入化合物5 (350 mg, 1.81mmol)、5Ẵ分子筛(907 mg), 加入无水无氧的二氯甲烷 (18 mL), -35℃下搅拌10 min后，往其中慢慢加入钛酸四异丙酯(77 mg, 0.27 mmol)，D-(-)-酒石酸二异丙酯 (64 mg, 0.27 mmol), 过氧叔丁醇(2.41mL, 1.5 M in decane, 3.62 mmol),搅拌反应完成后（以TLC检测反应进展），将反应化合物降到0oC，加水淬灭，抽滤收集滤液。蒸出溶剂后经柱层析分离纯化，得到((2R,3R)-2-methyl-3-(4-nitrophenyl)oxiran-2-yl)methanol 6，白色固体354mg。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.30 (s, 1H),3.88 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.07 (s,3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 147.42, 143.30, 127.27, 123.40, 99.92, 64.37,59.12, 13.39. HRMS (ESI) m/z: calculated for C10H12NO4 [M+H]+ 210.0688, found210.0683。
实施例7
光学活性的(2S,3R)-2-methyl-3-(4-nitrophenyl)oxirane-2-carboxylic acid化合物7的合成，其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
在一干燥的烧瓶中加入化合物6 (300 mg, 1.43mmol)，加,四氯化碳、乙腈和水的混合溶剂 (v/v/v, 1/1/1, 14 mL),0oC下搅拌10min后，往其中加入高碘酸钠(306mg,1.43 mmol)、三氯化钌三水合物(19 mg, 0.07 mmol)，搅拌反应完成后(以TLC检测反应进展)，反应液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得到(2S,3R)-2-methyl-3-(4-nitrophenyl)oxirane-2-carboxylic acid 7，白色固体304 mg。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.17 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J =8.6 Hz, 2H), 4.47 (s, 1H), 1.34 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.51,148.03, 140.46, 127.66, 123.66, 61.69, 59.81, 12.20. HRMS (ESI) m/z:calculated for C10H9NNaO4 [M+Na]+ 246.0373, found 246.0378。
实施例8
光学活性的(2S,3R)-2-methyl-3-(4-nitrophenyl)oxirane-2-carboxylic acid化合物7的合成，其反应式为：
Figure 46002DEST_PATH_IMAGE012
在一干燥的烧瓶中加入化合物6 (300 mg, 1.43mmol)，加,四氯化碳、乙腈和水的混合溶剂 (v/v/v, 1/1/1,0.7 mL), 26oC下搅拌10min后，往其中加入高碘酸钠(3.06 g,14.30 mmol)、三氯化钌三水合物(19 mg, 0.07 mmol)，搅拌反应完成后(以TLC检测反应进展)，反应液用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，蒸出溶剂，得到(2S,3R)-2-methyl-3-(4-nitrophenyl)oxirane-2-carboxylic acid 7，白色固体304 mg。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.17 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J =8.6 Hz, 2H), 4.47 (s, 1H), 1.34 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.51,148.03, 140.46, 127.66, 123.66, 61.69, 59.81, 12.20. HRMS (ESI) m/z:calculated for C10H9NNaO4 [M+Na]+ 246.0373, found 246.0378。
实施例9
光学活性的D-丙氨酸甲酯化合物9的合成，其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
在一干燥的烧瓶中加入D-丙氨酸 (2.5 g, 27.8 mmol)，加入无水无氧的甲醇(278 mL)，0℃搅拌10 min后，往其中慢慢加入氯化亚砜(0.5 mL)，搅拌反应6h。反应完全后，蒸除溶剂，加入乙醚稀释，然后抽滤，得到D-丙氨酸甲酯9，白色固体3.46 g。
实施例10
光学活性的D-丙氨酸甲酯化合物9的合成，其反应式为：
Figure 730186DEST_PATH_IMAGE014
在一干燥的烧瓶中加入D-丙氨酸 (2.5 g, 27.8 mmol)，加入无水无氧的甲醇(14 mL)，26℃搅拌10 min后，往其中慢慢加入氯化亚砜(5 mL)，搅拌反应6h。反应完全后，蒸除溶剂，加入乙醚稀释，然后抽滤，得到D-丙氨酸甲酯9，白色固体3.46 g。
实施例11
N-Boc-D-丙氨酸化合物8的合成，其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE015
在一干燥的烧瓶中加入D-丙氨酸 (2.5 g, 27.8 mmol)，加入蒸馏水 (278 mL)和1M氢氧化钠水溶液(27.8mL), 0℃搅拌10 min后，往其中加入(Boc)2O (6.06 g,27.8mmol)，搅拌反应8小时后，加入3M盐酸调节pH 2, 反应混合物加入50 mL乙酸乙酯稀释后，以乙酸乙酯萃取反应液三次，每次70 mL，合并有机相，经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，得到N-Boc-D-丙氨酸8，白色固体5.07g。
实施例12
N-Boc-D-丙氨酸化合物8的合成，其反应式为：
Figure 775503DEST_PATH_IMAGE016
在一干燥的烧瓶中加入D-丙氨酸 (2.5 g, 27.8 mmol)，加入蒸馏水 (14 mL)和1M氢氧化钠水溶液(139 mL), 26℃搅拌10 min后，往其中加入(Boc)2O (12.12 g,55.6mmol)，26℃反应12小时，将反应化合物降到0oC，加入3M盐酸调节pH 2, 反应混合物加入50 mL乙酸乙酯稀释后，以乙酸乙酯萃取反应液三次，每次70 mL，合并有机相，经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，得到N-Boc-D-丙氨酸8，白色固体5.07g。
实施例13
光学活性N-Boc-D-丙胺酰基-D-丙氨酸甲酯化合物10的合成，其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE017
在一干燥的烧瓶中加入化合物8 (2.50 g,13.2 mmol)、化合物9(1.84 g, 13.2mmol)，加入无水无氧的二氯甲烷 (132 mL)，0oC下搅拌10 min后，往其中依次缓慢加入HOBt(1.78 g, 13.2 mmol)、EDC•HCl (2.53 g, 13.2mmol)、三乙胺(5.7 mL, 43.6 mmol)，0℃搅拌反应5 h(以TLC检测反应进展)后，加入50 mL二氯甲烷稀释，将反应混合物水洗三次，有机相经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯 = 2：1)，得到N-Boc-D-丙胺酰基-D-丙氨酸甲酯10，白色固体2.68 g。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6.64 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.56 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.74 (s,1H), 1.44 (s, 2H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 1H). 13C NMR(100 MHz, CDCl3) δ 173.14, 172.11, 155.39, 80.12, 52.41, 49.99, 47.97, 28.26,18.33, 18.21. HRMS (ESI) m/z: calculated for C12H23N2O5 [M+H]+ 275.1529, found275.1528。
实施例14
光学活性N-Boc-D-丙胺酰基-D-丙氨酸甲酯化合物10的合成，其反应式为：
Figure 701870DEST_PATH_IMAGE018
在一干燥的烧瓶中加入化合物8 (2.50 g,13.2 mmol)、化合物9(1.84 g, 13.2mmol)，加入无水无氧的二氯甲烷 (7 mL)，0oC下搅拌10 min后，往其中依次缓慢加入HOBt(2.67 g, 19.8 mmol)、EDC•HCl (3.80 g, 19.8mmol)、三乙胺(5.7 mL, 43.6 mmol)，26℃搅拌反应8 h(以TLC检测反应进展)后，加入50 mL二氯甲烷稀释，将反应混合物水洗三次，有机相经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯 = 2：1)，得到N-Boc-D-丙胺酰基-D-丙氨酸甲酯10，白色固体2.68 g。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.64(s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.56 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.74 (s, 1H),1.44 (s, 2H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 1H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ 173.14, 172.11, 155.39, 80.12, 52.41, 49.99, 47.97, 28.26,18.33, 18.21. HRMS (ESI) m/z: calculated for C12H23N2O5 [M+H]+ 275.1529, found275.1528。
实施例15
光学活性的(3R,6R)-3,6-二甲基-2,5-哌嗪二酮化合物11的合成，其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE019
在一干燥的烧瓶中加入化合物10 (1 g, 3.65 mmol)，加入无水无氧的二氯甲烷(36 mL)，往其中慢慢加入三氟乙酸(0.12mL)，冰水浴条件下搅拌5 h，TLC检测原料消失后，将反应溶液旋蒸除去，加入36 mL叔丁醇, 然后在0℃条件下向反应液缓慢加入0.2mL吗啉，搅拌反应12 h时，旋蒸除去溶剂，加入二氯甲烷后直接抽滤，滤饼用二氯甲烷洗两次，得白色固体450 mg，(3R,6R)-二甲基-2,5-哌嗪二酮11。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.07 (s,1H), 3.90 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz,DMSO) δ 169.02, 49.76, 18.47. HRMS (ESI) m/z: calculat-ed for C6H11N2O2 [M+H]+143.0742, found 143.0746。
实施例16
光学活性的(3R,6R)-3,6-二甲基-2,5-哌嗪二酮化合物11的合成，其反应式为：
Figure 781822DEST_PATH_IMAGE020
在一干燥的烧瓶中加入化合物10 (1 g, 3.65 mmol)，加入无水无氧的二氯甲烷(2 mL)，往其中慢慢加入三氟乙酸(1.2mL)，冰水浴条件下搅拌4h，TLC检测原料消失后，将反应溶液旋蒸除去，加入2 mL叔丁醇, 然后在26℃条件下向反应液缓慢加入4mL吗啉，搅拌反应24 h时，旋蒸除去溶剂，加入二氯甲烷后直接抽滤，滤饼用二氯甲烷洗两次，得白色固体450 mg，(3R,6R)-二甲基-2,5-哌嗪二酮11。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.07 (s, 1H),3.90 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ169.02, 49.76, 18.47. HRMS (ESI) m/z: calculat-ed for C6H11N2O2 [M+H]+143.0742, found 143.0746。
实施例17
光学活性的(2R,5R)-2,5-二甲基哌嗪化合物12的合成，其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE021
在一干燥的烧瓶中加入化合物11(100 mg, 0.70 mmol)，加入无水无氧的四氢呋喃 (7 mL),0oC下搅拌10 min后，往其中慢慢加入锂铝氢(133mg, 3.5 mmol)，加热55℃反应3 h，以TLC检测反应完全后，将反应化合物降到0oC，缓慢加入水直至完全淬灭反应，所得反应混合物抽滤，合并滤液，蒸出溶剂后得到无色油状液体66 mg，(2R,5R)-2,5-二甲基哌嗪12。
实施例18
光学活性的(2R,5R)-2,5-二甲基哌嗪化合物12的合成，其反应式为：
Figure 869863DEST_PATH_IMAGE022
在一干燥的烧瓶中加入化合物11(100 mg, 0.70 mmol)，加入无水无氧的四氢呋喃 (7 mL),0oC下搅拌10 min后，往其中慢慢加入锂铝氢(532mg, 14 mmol)，加热65℃反应8 h，以TLC检测反应完全后，将反应化合物降到0oC，缓慢加入水直至完全淬灭反应，所得反应混合物抽滤，合并滤液，蒸出溶剂后得到无色油状液体66 mg，(2R,5R)-2,5-二甲基哌嗪12。
实施例19
光学活性的chrysamides B的合成，其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE023
在一干燥的试管中加入化合物7(79mg, 0.35 mmol)、化合物12 (20 mg, 0.175mmol)，加入无水无氧的二氯甲烷 (3 mL),0oC下搅拌10 min后，往其中加入BOP-Cl(85 mg,0.35 mmol)、DIPEA(69μL, 0.525 mmol)，0℃搅拌反应12 h，以TLC检测反应完全后，加10mL二氯甲烷稀释，水洗三次，有机相经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后经柱层析分离纯化，得到chrysamides B，白色固体68.7mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 8.5 Hz,4H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 4.44 (brs, 2H), 4.33 – 4.01 (m, 4H), 3.06(brs, 2H), 1.34 – 1.19 (m, 12H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.46, 147.80,141.34, 127.46, 123.51, 63.70, 61.56, 50.18, 43.66, 15.25, 14.96. HRMS (ESI)m/z: calculated for C26H28N4NaO8 [M+Na]+ 547.1799, found 547.1795。
实施例20
光学活性的chrysamides B的合成，其反应式为：
Figure 169520DEST_PATH_IMAGE024
在一干燥的试管中加入化合物7(86 mg, 0.386 mmol)、化合物12 (20 mg, 0.175mmol)，加入无水无氧的二氯甲烷 (3 mL),0oC下搅拌10 min后，往其中加入BOP-Cl(117mg, 0.456 mmol)、DIPEA(69μL, 0.525 mmol)，26℃搅拌反应24 h，以TLC检测反应完全后，加10 mL二氯甲烷稀释，水洗三次，有机相经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后经柱层析分离纯化，得到chrysamides B，白色固体68.7mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 8.5Hz, 4H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 4.44 (brs, 2H), 4.33 – 4.01 (m, 4H), 3.06(brs, 2H), 1.34 – 1.19 (m, 12H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.46, 147.80,141.34, 127.46, 123.51, 63.70, 61.56, 50.18, 43.66, 15.25, 14.96. HRMS (ESI)m/z: calculated for C26H28N4NaO8 [M+Na]+ 547.1799, found 547.1795。
实施例21
光学活性的L-丙氨酸甲酯化合物13的合成，其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE025
在一干燥的烧瓶中加入L-丙氨酸 (2.5 g, 27.8 mmol)，加入无水无氧的甲醇(278 mL)，0℃搅拌10 min后，往其中慢慢加入氯化亚砜(0.5 mL)，搅拌反应6h。反应完全后，蒸除溶剂，加入乙醚稀释，然后抽滤，得到L-丙氨酸甲酯13，白色固体3.36 g。
实施例22
光学活性的L-丙氨酸甲酯化合物13的合成，其反应式为：
Figure 633999DEST_PATH_IMAGE026
在一干燥的烧瓶中加入L-丙氨酸 (2.5 g, 27.8 mmol)，加入无水无氧的甲醇(14 mL)，26℃搅拌10 min后，往其中慢慢加入氯化亚砜(5 mL)，搅拌反应6h。反应完全后，蒸除溶剂，加入乙醚稀释，然后抽滤，得到L-丙氨酸甲酯13，白色固体3.36 g。
实施例23
N-Boc-L-丙氨酸化合物14的合成，其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE027
在一干燥的烧瓶中加入L-丙氨酸 (2.5 g, 27.8 mmol)，加入蒸馏水 (278 mL)和1M氢氧化钠水溶液(27.8mL), 0℃搅拌10 min后，往其中加入(Boc)2O (6.06 g,27.8mmol)，搅拌反应8小时后，加入3M盐酸调节pH 2, 反应混合物加入50 mL乙酸乙酯稀释后，以乙酸乙酯萃取反应液三次，每次70 mL，合并有机相，经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，得到N-Boc-L-丙氨酸14，白色固体5.17g。
实施例24
N-Boc-L-丙氨酸化合物14的合成，其反应式为：
Figure 568457DEST_PATH_IMAGE028
在一干燥的烧瓶中加入L-丙氨酸 (2.5 g, 27.8 mmol)，加入蒸馏水 (14 mL)和1M氢氧化钠水溶液(139 mL), 26℃搅拌10 min后，往其中加入(Boc)2O (12.12 g,55.6mmol)，26℃反应12小时，将反应化合物降到0oC，加入3M盐酸调节pH 2, 反应混合物加入50 mL乙酸乙酯稀释后，以乙酸乙酯萃取反应液三次，每次70 mL，合并有机相，经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂，得到N-Boc-L-丙氨酸14，白色固体5.17g。
实施例25
光学活性N-Boc-L-丙胺酰基-L-丙氨酸甲酯化合物15的合成，其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE029
在一干燥的烧瓶中加入化合物13 (2.50 g,13.2 mmol)、化合物14(1.84 g,13.2mmol)，加入无水无氧的二氯甲烷 (132 mL)，0oC下搅拌10 min后，往其中依次缓慢加入HOBt(1.78 g, 13.2 mmol)、EDC•HCl (2.53 g, 13.2mmol)、三乙胺(5.7 mL, 43.6mmol)，0℃搅拌反应5 h (以TLC检测反应进展)后，加入50 mL二氯甲烷稀释，将反应混合物水洗三次，有机相经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯 =2：1)，得到N-Boc-L-丙胺酰基-L-丙氨酸甲酯化合物15，白色固体2.66 g。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.69 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.56 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 (s,1H), 3.73 (s, 3H), 1.43 (s, 6H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 7.1Hz, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.13, 172.16, 155.37, 80.07, 52.39,49.98, 47.95, 28.24, 18.28.HRMS (ESI) m/z: calculated for C12H23N2O5 [M+H]+275.1529, found 275.1528。
实施例26
光学活性N-Boc-L-丙胺酰基-L-丙氨酸甲酯化合物15的合成，其反应式为：
Figure 827400DEST_PATH_IMAGE030
在一干燥的烧瓶中加入化合物13 (2.50 g,13.2 mmol)、化合物14(1.84 g,13.2mmol)，加入无水无氧的二氯甲烷 (7 mL)，0oC下搅拌10 min后，往其中依次缓慢加入HOBt(2.67 g, 19.8 mmol)、EDC•HCl (3.80 g, 19.8mmol)、三乙胺(5.7 mL, 43.6 mmol)，26℃搅拌反应8 h (以TLC检测反应进展)后，加入50 mL二氯甲烷稀释，将反应混合物水洗三次，有机相经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯 = 2：1)，得到N-Boc-L-丙胺酰基-L-丙氨酸甲酯化合物15，白色固体2.66 g。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 6.69 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.56 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H),3.73 (s, 3H), 1.43 (s, 6H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 7.1 Hz,3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.13, 172.16, 155.37, 80.07, 52.39, 49.98,47.95, 28.24, 18.28.HRMS (ESI) m/z: calculated for C12H23N2O5 [M+H]+ 275.1529,found 275.1528。
实施例27
光学活性的(3S,6S)-3,6-二甲基-2,5-哌嗪二酮化合物16的合成，其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE031
在一干燥的烧瓶中加入化合物15 (1 g, 3.65 mmol)，加入无水无氧的二氯甲烷(36 mL)，往其中慢慢加入三氟乙酸(0.12mL)，冰水浴条件下搅拌5 h，TLC检测原料消失后，将反应溶液旋蒸除去，加入36 mL叔丁醇, 然后在0℃条件下向反应液缓慢加入0.2mL吗啉，搅拌反应12 h时，旋蒸除去溶剂，加入二氯甲烷后直接抽滤，滤饼用二氯甲烷洗两次，得白色固体452 mg，(3S,6S)-二甲基-2,5-哌嗪二酮化合物16。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.08 (s, 2H), 3.90 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H).13C NMR (100MHz, DMSO) δ 169.07, 49.78, 18.49. HRMS (ESI) m/z: calculated for C6H11N2O2 [M+H]+ 143.0742, found 143.0746。
实施例28
光学活性的(3S,6S)-3,6-二甲基-2,5-哌嗪二酮化合物16的合成，其反应式为：
Figure 847309DEST_PATH_IMAGE031
在一干燥的烧瓶中加入化合物15 (1 g, 72 mmol)，加入无水无氧的二氯甲烷(36 mL)，往其中慢慢加入三氟乙酸(1.2mL)，冰水浴条件下搅拌8 h，TLC检测原料消失后，将反应溶液旋蒸除去，加入36 mL叔丁醇, 然后在0℃条件下向反应液缓慢加入0.2mL吗啉，搅拌反应24 h时，旋蒸除去溶剂，加入二氯甲烷后直接抽滤，滤饼用二氯甲烷洗两次，得白色固体452 mg，(3S,6S)-二甲基-2,5-哌嗪二酮化合物16。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.08 (s, 2H), 3.90 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H).13C NMR (100MHz, DMSO) δ 169.07, 49.78, 18.49. HRMS (ESI) m/z: calculated for C6H11N2O2 [M+H]+ 143.0742, found 143.0746。
实施例29
光学活性的(2S,5S)-2,5-二甲基哌嗪化合物17的合成，其反应式为：
Figure 849900DEST_PATH_IMAGE032
在一干燥的烧瓶中加入化合物16(100 mg, 0.70 mmol)，加入无水无氧的四氢呋喃 (7 mL),0oC下搅拌10 min后，往其中慢慢加入锂铝氢(133mg, 3.5 mmol)，加热55℃反应3 h，以TLC检测反应完全后，将反应化合物降到0oC，缓慢加入水直至完全淬灭反应，反应混合物抽滤，合并滤液，蒸出溶剂后得到无色油状液体65mg，(2S,5S)-2,5-二甲基哌嗪化合物17。
实施例30
光学活性的(2S,5S)-2,5-二甲基哌嗪化合物17的合成，其反应式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE033
在一干燥的烧瓶中加入化合物16(100 mg, 0.70 mmol)，加入无水无氧的四氢呋喃 (7 mL),0oC下搅拌10 min后，往其中慢慢加入锂铝氢(532mg, 14 mmol)，加热65℃反应8 h，以TLC检测反应完全后，将反应化合物降到0oC，缓慢加入水直至完全淬灭反应，反应混合物抽滤，合并滤液，蒸出溶剂后得到无色油状液体65mg，(2S,5S)-2,5-二甲基哌嗪化合物17。
实施例31
光学活性的天然产物chrysamides B非对映异构体-化合物1的合成，其反应式为：
Figure 373285DEST_PATH_IMAGE034
在一干燥的试管中加入化合物7 (86 mg, 0.386 mmol)、化合物17 (20 mg,0.175 mmol)，加入无水无氧的二氯甲烷 (3 mL),0oC下搅拌10 min后，往其中加入BOP-Cl(85 mg, 0.35 mmol)、DIPEA(69μL, 0.525 mmol)，0℃搅拌反应12 h，以TLC检测反应完全后，加10 mL二氯甲烷稀释，水洗三次，有机相经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后经柱层析分离纯化，得到化合物1，白色固体68.9mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 8.5 Hz,4H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 4.45 (brs, 2H), 4.27 (s, 4H), 3.34 – 3.08 (m,2H), 1.31 (s, 6H), 1.24 (d, J = 4.6 Hz, 6H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.67,147.90, 141.13, 127.45, 123.61, 63.64, 61.87, 49.76, 43.80, 15.86, 14.89.HRMS (ESI) m/z: calculated for C26H28N4NaO8 [M+Na]+ 547.1799, found 547.1795。
实施例32
光学活性的天然产物chrysamides B非对映异构体-化合物1的合成，其反应式为：
Figure 68709DEST_PATH_IMAGE034
在一干燥的试管中加入化合物7 (86 mg, 0.386 mmol)、化合物17 (20 mg,0.175 mmol)，加入无水无氧的二氯甲烷 (3 mL),0oC下搅拌10 min后，往其中加入BOP-Cl(117 mg, 0.456 mmol)、DIPEA(69μL, 0.525 mmol)，26℃搅拌反应24 h，以TLC检测反应完全后，加10 mL二氯甲烷稀释，水洗三次，有机相经无水硫酸钠干燥。蒸出溶剂后经柱层析分离纯化，得到化合物1，白色固体68.9mg。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 8.5Hz, 4H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 4.45 (brs, 2H), 4.27 (s, 4H), 3.34 – 3.08(m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.24 (d, J = 4.6 Hz, 6H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ168.67, 147.90, 141.13, 127.45, 123.61, 63.64, 61.87, 49.76, 43.80, 15.86,14.89. HRMS (ESI) m/z: calculated for C26H28N4NaO8 [M+Na]+ 547.1799, found547.1795。
实施例33
上述含硝基天然产物chrysamides B非对映异构体-化合物的应用，所述含硝基天然产物chrysamides B非对映异构体-化合物对多杀性巴氏杆菌展现出抑制活性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种含硝基天然产物chrysamides B的合成方法，其特征在于合成路线为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
（1）将对硝基苯甲醛与异丙基三苯基溴化膦在正丁基锂的作用下于THF中经Wittig反应，得到化合物4；
（2）将步骤（1）中的化合物4使用二氧化硒在THF中氧化，分离纯化得到烯丙醇化合物5；
（3）将步骤（2）中的化合物5，钛酸四异丙酯、过氧叔丁醇、D-(-)-酒石酸二异丙酯、5Ẵ分子筛加入CH2Cl2中，在低温条件下使用Sharpless不对称环氧化，构建手性环氧化合物6，光学纯度为95% ee；
（4）将步骤（3）中的化合物6在乙腈、四氯化碳、水的混合溶剂中，经三氯化钌、高碘酸钠氧化得到手性环氧羧酸化合物7；
（5）将D-丙氨酸在以甲醇为溶剂的情况下，加入氯化亚砜，得到D-丙氨酸甲酯化合物9；
（6）将D-丙氨酸在以水为溶剂的情况下，加入氢氧化钠和(Boc)2O，反应得到Boc保护的D-丙氨酸化合物8；
（7）将步骤（5）的化合物9与步骤（6）的化合物8，使用EDC•HCl作为缩合试剂， 二氯甲烷作溶剂，在HOBt、三乙胺作用下反应得到化合物10；
（8）将步骤（7）的化合物10在以二氯甲烷为溶剂的情况下，加入三氟乙酸脱除Boc保护，再在叔丁醇为溶剂的情况下，加入吗啉，进行胺酯交换，得到化合物11；
（9）将步骤（8）的化合物11在四氢呋喃溶剂中，加入氢化铝锂，还原得到化合物12；
（10）将步骤（9）的化合物12与步骤（4）化合物7，在以二氯甲烷为溶剂的情况下，在DIPEA、BOP-Cl作用下进行缩合，得到天然产物chrysamides B。
2.根据权利要求1所述的一种含硝基天然产物chrysamides B的合成方法，其特征在于：所述步骤（4）中的混合溶剂中乙腈、四氯化碳、水的体积比为1:1:1，化合物6在混合溶剂的浓度为0.1-2mmol/mL。
CN201810669903.7A 2018-06-26 2018-06-26 含硝基天然产物chrysamides B合成方法及其非对映异构体-化合物 Active CN108690005B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810669903.7A CN108690005B (zh) 2018-06-26 2018-06-26 含硝基天然产物chrysamides B合成方法及其非对映异构体-化合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810669903.7A CN108690005B (zh) 2018-06-26 2018-06-26 含硝基天然产物chrysamides B合成方法及其非对映异构体-化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108690005A CN108690005A (zh) 2018-10-23
CN108690005B true CN108690005B (zh) 2021-08-24

Family

ID=63849475

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810669903.7A Active CN108690005B (zh) 2018-06-26 2018-06-26 含硝基天然产物chrysamides B合成方法及其非对映异构体-化合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108690005B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111004225B (zh) * 2019-12-16 2023-05-26 兰州大学 一种新型哌嗪类化合物及其制备方法和应用
CN111440155B (zh) * 2020-03-18 2022-08-30 兰州大学 一种具有抗肿瘤活性的Chrysamide B衍生物及其制备和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103492376B (zh) * 2011-04-21 2015-07-22 阿斯特克斯治疗有限公司 双环杂环化合物及其治疗用途

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103492376B (zh) * 2011-04-21 2015-07-22 阿斯特克斯治疗有限公司 双环杂环化合物及其治疗用途

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Christopher Berube et al..Total synthesis of Chrysamide B.《Tetrahedron Letters》.2017,第58卷第2334-2336页. *
Studies towards complex bridged alkaloids:region- and stereocontrolled enolate chemistry of 2,5-diketopiperazines;Mark Pichowicz et al.;《Tetrahedron》;20080209;第64卷;第3713-3735页 *
Synthesis of 5-chloro-N-aryl-1H-indole-2-carboxamide derivatives as inhibitors of human liver glycogen phosphorylase a;Kenichi Onda et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20080411;第16卷;第5452-5464页 *
Total synthesis of Chrysamide B;Christopher Berube et al.;《Tetrahedron Letters》;20170426;第58卷;第2334-2336页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN108690005A (zh) 2018-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20190057437A (ko) 리신-글루탐산 다이펩티드 유도체
CN108690005B (zh) 含硝基天然产物chrysamides B合成方法及其非对映异构体-化合物
CN113999142B (zh) 一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法
CN110627765B (zh) 一种替卡格雷关键中间体的制备方法
WO2013105118A1 (en) A process for synthesis of syn azido epoxide and its use as intermediate the synthesis of amprenavir & saquinavir
CN115108937A (zh) 含三级立体中心的α-叠氮酮的合成方法
CN113214123A (zh) 一种s-三苯甲基-l-半胱氨酰胺的合成方法
CN111349007B (zh) 一种(r)-4-丙基-二氢呋喃-2-酮及其制备中间体的制备方法
CN111393346B (zh) N-Boc-Dolaproine及Boc-Dap DCHA的合成方法
CN114989060A (zh) 一种布立西坦的制备方法
CN109705014B (zh) 一种新型手性氧化胺配体及其制备方法
CN114315679A (zh) 一种乌帕替尼手性中间体的制备方法
CN107129515B (zh) 一种合成天然产物Cyanolide A类似物的新方法
CN106810485A (zh) 一种手性联苯吡咯烷酮的制备方法及其中间体
CN113024486A (zh) 一种制备奥司他韦中间体的方法
CN105017251B (zh) 一种nk-1受体拮抗剂的制备方法及其中间体
CN110563672B (zh) 一种制备4位手性取代的γ-丁内酯的方法
CN114989045B (zh) 合成奈玛特韦的中间体及其制法以及合成奈玛特韦的方法
CN113651715B (zh) 一种一锅法合成香豆酰多巴胺的方法
CN112142629B (zh) 3-氨基磺酰基丙氨酸的制备方法
CN115286504B (zh) 一种合成（r）-2-（2-（叔丁氧基）-2-氧乙基）戊酸的方法
CN115785019A (zh) 一种乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯的合成方法
CN1104641A (zh) 制备n-叔丁基酰胺的方法
CN114349711B (zh) 一种（R）-1-Boc-3-羟甲基哌嗪的合成方法
CN108047196B (zh) 一种催化合成含手性季碳的2,5-二氢噻吩类化合物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant