CN111393346B - N-Boc-Dolaproine及Boc-Dap DCHA的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑Boc‑Dolaproine及Boc‑DapDCHA的合成方法。该合成方法包括以下步骤：步骤1，
和
在锌粉活化下通过Reformatsky反应合成
，其中，X为Cl、Br或I，R为烷烃或烯烃；步骤2，
经过甲基化得到
；以及步骤3，
经过水解反应得到N‑Boc‑Dolaproine
。应用本发明的技术方案，每一步反应的收率均比较好，并且中间体都容易提纯，该方法所用工艺路线较短，物料价格相对低廉，合成工艺操作简单，进一步的降低了生产的成本，能够应用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体而言，涉及一种N-Boc-Dolaproine及Boc-DapDCHA的合成方法。
背景技术
海兔毒素10（Dolastatin 10，结构式如下）是一种海洋天然产物，最初是由Pettit等在1987年从印度洋无壳软体动物截尾海兔（Dolabella auricularia）中分离的，并用全合成确定其绝对构型。它是一种有效的微管组装抑制剂，且具有显著抗肿瘤活性的五肽，主要用于小细胞肺癌、卵巢癌、黑素瘤和前列腺等实体瘤的治疗。尽管临床前结果令人满意，但由于存在毒副作用，Dolastatin 10作为单一药物已经从人类癌症临床II期的试验中退出。因此，Dolastatin 10的结构修饰成为研究热点。多个Dolastatin 10类似物，被称为“Auristatins”，已经被设计和合成来研究结构和活性的关系。N-Boc-Dolaproine (Dap)作为合成海兔毒素10及其衍生物最重要的结构单元已经被广泛的研究和报道。
海兔毒素10（Dolastatin 10）的结构
很多专利和文献报道了Dap的合成，但是现有的合成方法和路线仅限于实验室规模，无法满足日益增长的需求。
文献（J. Org. Chem. 2001, 66, 8640-8642）报道，应用Co[(PPh3)]4催化Reformatsky反应立体转移合成Dolastatin 10关键中间体Dap。N-Boc-L-脯氨醛和α-溴代丙酰胺在Co[(PPh3)]4催化下立体选择性合成β-羟基酰胺，随后在BF4O(CH3)3和海绵质子作用下羟基甲基化，最后再使用氢氧化锂水解酰胺得到Dap，反应式如下：
文献（J. Org. Chem. 1990,55, 173-181, J. Org. Chem. 1994,59, 6287- 6295, Tetrahedron Letters. Vo1.32, No 7, pp 931-934.1991, Tetrahedron Letters, Vol.32, No.49. pp 7287-7290, 1991）和专利（CN107325033A、EP2889287A1、EP3251698A1、WO201659622A2、WO2014174060A1、WO2015151079A2、WO2015155753A2、WO2015162291A1、WO2015162293A1、WO2016059622A2、WO2016173682A1、WO2018086139A1）报道，应用Evans不对称醇醛缩合反应进行立体选择性的合成Dap。低温（-75oC）下，N-Boc-L-脯氨醛和丙酰胺在三氟甲磺酸二正丁基硼((Bu)2BOTf)和三乙胺作用，缩合成单一构型的α-甲基-β-羟基酰胺化合物，然后通过三甲基四氟化硼鎓盐和海绵质子条件甲基化，最后使用氢氧化锂水解酰胺得到Dap。反应式如下：
文献（Tetrahedron Letters 44 (2003) 937–940, Synthetic Communications, 21(22), 2269-2274 (1991)）报道，应用Baylis-Hillman反应和Ru的催化（Org. Lett., Vol. 3, No. 12, 2001, Tetrahedron 60 (2004) 9715–9723）还原得到β-羟基-α-甲基羧酸酯，但只能单独控制2’-位甲基构型，且仍是得到一对非对映异构体，反应式如下：
同时，上述方法还存在一系列问题，例如：文献（J. Org. Chem. 2001, 66, 8640- 8642）采用钴催化Reformatsky反应合成路线，需要原位制备钴试剂，催化剂活性无法检测，反应结束后产生大量的三苯基氧磷不易除去，不适合放大生产，需要使用昂贵的手性恶唑烷酮制备α-溴代丙酰胺，成本较高。
文献（J. Org. Chem. 1990,55, 173-181, J. Org. Chem. 1994,59, 6287- 6295, Tetrahedron Letters. Vo1.32, No 7, pp 931-934.1991）和专利（CN107325033A、EP2889287A1、EP3251698A1、WO201659622A2、WO2014174060A1、WO2015151079A2）使用Evans醇醛缩合法，需要低温反应（-75℃）反应，且需要使用手性恶唑烷酮合成原料丙酰胺，成本较高，不适合商业化生产。
文献（Tetrahedron Letters 44 (2003) 937–940），应用Baylis-Hillman反应合成Dap，反应时间较长，一般需要4~5天，需要使用超声辐射缩短反应时间。
文献（Synthetic Communications, 21(22), 2269-2274 (1991)）报道Ru的催化还原方法，需要使用各种Ru催化剂，成本较高。
文献（Tetrahedron Letters 49 (2008) 16-19, Tetrahedron 73 (2017) 2255- 2266）和专利WO201372813A2的方法，选择性不高，使用剧毒氧化剂，产生大量三废，环境不友好。
发明内容
本发明旨在提供一种N-Boc-Dolaproine及Boc-Dap DCHA的合成方法，以提供一种成本低，适合工业化生产的N-Boc-Dolaproine及Boc-Dap DCHA的合成方法。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种N-Boc-Dolaproine的合成方法。该合成方法包括以下步骤：步骤1，
和
在锌粉活化下通过Reformatsky反应合成
，其中，X为Cl、Br或I，R为烷烃或烯烃；步骤2，
经过甲基化得到
；以及步骤3，
经过水解反应得到N-Boc-Dolaproine
。
进一步地，步骤1中，
在锌粉活化下的反应式为
。
进一步地，Reformatsky反应在第一溶剂中进行，第一溶剂选自由四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚和乙醚组成的组中的一种或多种。
进一步地，甲基化反应在第二溶剂中进行，第二溶剂选自由四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、二氯甲烷和三氯甲烷组成的组中的一种或多种。
进一步地，甲基化反应所用试剂选自由碘甲烷、三氟甲磺酸甲酯、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸二丁硼、氢化钠、2，6-二甲基吡啶、2，6-二叔丁基吡啶、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、二异丁基氨基锂和正丁基锂组成的组中的一种或多种。
进一步地，甲基化试剂为MeOTf和LiHMDS。
进一步地，步骤3中的水解反应试剂为 H2O2和LiOH。
进一步地，Reformatsy反应的温度为25~35℃，时间为4~12小时；Zn粉的用料为3~5摩尔量，TMSCl的用量为0.3~1.0摩尔量，并且控制反应底物的浓度在5~30%。
进一步地，甲基化反应的甲基化试剂的当量为1~2当量，甲基化试剂的碱LiHMDS的当量2~3当量。
根据本发明的另一方面，提供了一种Boc-Dap DCHA的合成方法。该合成方法包括
和二环己基胺成盐得到Boc-Dap DCHA 
，其中，
通过上述任一种合成方法合成。
应用本发明的技术方案，每一步反应的收率均比较好，并且中间体都容易提纯，该方法所用工艺路线较短，物料价格相对低廉，合成工艺操作简单，进一步的降低了生产的成本，能够应用于工业化生产。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了实施例11中化合物6合成产品的HPLC谱图；以及
图2示出了实施例11中化合物6合成产品的核磁谱图。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
本申请主要公开了一种海兔毒素10衍生物的中间体N-Boc-Dolaproine（Dap，(2R,3R)-3-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸）的合成方法，其中，N-Boc-Dolaproine的结构式如下：
。
本申请使用N-Boc-L-脯氨醛（化合物1）和3-(2-溴丙酰基)螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-4(3H)-酮（以下简称溴丙酰螺）在锌粉活化下通过Reformatsky反应合成(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-羟基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物3），经过MeOTf/LiHMDS甲基化(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物4），再经过H2O2/LiOH水解反应得到(2R,3R)-3-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸（化合物5），最后通过和二环己基胺成盐得到合成海兔毒素10 (Dolastatin 10)的关键中间体(2R,3R)-3-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸二环己基胺盐（化合物6，以下简称Boc-Dap DCHA）。反应式如下：
其中，X包括不限于Cl、Br、I等，特别是具有高活性的Br和I；R包括不限于烷烃，烯烃等，特别是有空间位阻效应的叔丁基和环烃类。
该合成路线是一条新的合成海兔毒素10（Dolastatin 10）关键中间体(2R,3R)-3-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸（化合物5）的二环己基胺盐化合物6（(2R,3R)-3-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸二环己基胺盐，以下简称Boc-Dap DCHA）的路线，每一步反应的收率比较好，并且中间体都容易提纯，该方法所用工艺路线较短，物料价格相对低廉，合成工艺操作简单，进一步的降低了生产的成本，能够应用于工业化生产。
在本发明以具体的实施方式中，具体方法如下：
步骤1：Reformatsky反应
反应瓶中加入锌粉、有机溶剂，然后置换空气至氧含量≤1.0%，再滴加三甲基氯硅烷，升温至50~55℃，搅拌反应1~2小时。体系降温至25~35℃，向反应体系中滴加N-Boc-L-脯氨醛的四氢呋喃溶液，搅拌15~30min。然后向体系缓慢滴加化合物2的四氢呋喃溶液，先滴入大约20%，搅拌0.5~1h后，继续滴加剩余的化合物2的四氢呋喃溶液。控温25~35℃，继续反应4小时。HPLC跟踪至溴丙酰螺剩余小于5%。反应体系用饱和氯化铵淬灭，萃取分离得到有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤两次，浓缩有机相脱除乙酸乙酯溶剂，得到(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-羟基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物3）粗品。柱纯化后得到纯品。
步骤2：甲基化反应
反应瓶中加入(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-羟基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物3）和有机溶剂，然后置换空气至氧含量≤1.0%，干冰丙酮浴下，控温至-70~-65℃，滴加六甲基二硅基氨基锂（四氢呋喃的1M溶液）。滴毕搅拌15~30min，再缓慢加入三氟甲磺酸甲酯，滴毕继续反应1~2小时。HPLC监测(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-羟基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物3）消失。反应体系用饱和氯化铵淬灭，萃取分离得到有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤两次；浓缩有机相脱除乙酸乙酯溶剂，得到(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物4）粗品。直接用于下一步。
步骤3：水解反应
反应瓶中加入(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物4）和有机溶剂，然后置换空气至氧含量≤1.0%，冰浴下，控温至0~5℃，滴加双氧水（35%），然后滴加一水合氢氧化锂的水溶液。滴毕，控温0~5℃，继续反应4~6小时，然后缓慢加入无水亚硫酸钠的水溶液，滴毕继续反应1~2小时，然后恢复至室温，继续搅拌12小时。HPLC监测(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物4）消失。反应体系浓缩除去四氢呋喃，水相用二氯甲烷萃取3次，然后水相用硫酸氢钾固体调pH=2~3。水相用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并。有机相用饱和氯化钠洗涤一次，浓缩除去乙酸乙酯溶剂，得到(2R,3R)-3-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸（化合物5）。直接用于下一步。
步骤4：成盐反应
反应瓶中加入(2R,3R)-3-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸（化合物5）和有机溶剂，然后置换空气至氧含量≤1.0%。室温下，滴加二环己基胺。滴毕，将体系升温至50~60℃，继续反应4~6小时。将体系缓慢降温至0~5℃，搅拌析晶4~6小时。将体系过滤，滤饼用正庚烷淋洗，氮气吹干，得到产品(2R,3R)-3-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸二环己基胺盐（化合物6，以下简称Boc-Dap DCHA）。
下面将结合实施例进一步说明本发明的有益效果。
实施例1
化合物3的合成：
X=I，R=环丙烷基，溶剂为二氧六环
向玻璃瓶中加入20体积 的二氧六环，3.0 当量的锌粉，然后置换空气至氧含量≤1.0%，再滴加0.5 当量的三甲基氯硅烷，将体系升温至50~60℃，搅拌反应2~3小时。然后体系降温至30~35℃，向反应体系中滴加1.0当量的N-Boc-L-脯氨醛的二氧六环溶液，搅拌25min。然后向体系缓慢滴加0.8当量的化合物2的二氧六环溶液，先滴入约20%化合物2的溶液，搅拌0.5~1h后，继续滴加剩余的化合物2的溶液。控温30℃，继续反应4小时。HPLC跟踪，直至化合物2的剩余小于5%。反应体系用饱和氯化铵淬灭，静置分液得到有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤两次。浓缩有机相脱除乙酸乙酯溶剂，得到(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-羟基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物3）粗品。粗品经过柱层析纯化，收率42.1%。
实施例2
化合物3的合成：
X=Cl，R=环己烷基，溶剂为2-甲基四氢呋喃
向玻璃瓶中加入20体积 的2-甲基四氢呋喃，3.0当量的锌粉，然后置换空气至氧含量≤1.0%，再滴加0.5当量的三甲基氯硅烷；将体系升温至50~60℃，搅拌反应2~3小时。然后体系降温至30~35℃，向反应体系中滴加1.0当量的N-Boc-L-脯氨醛的2-甲基四氢呋喃溶液，搅拌25min。然后向体系缓慢滴加0.8当量的化合物2的2-甲基四氢呋喃溶液，先滴入约20%化合物2的溶液，搅拌0.5~1h后，继续滴加剩余的化合物2的溶液。控温30℃，继续反应4小时。HPLC跟踪，直至化合物2的剩余小于5%。反应体系用饱和氯化铵淬灭，静置分液得到有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤两次；浓缩有机相脱除乙酸乙酯溶剂，得到(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-羟基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物3）粗品。粗品经过柱层析纯化，收率80.9 %。
实施例3
化合物3的合成：
X=Br，R=环己烷基，溶剂为四氢呋喃。其中Zn:1.0当量，滴加温度：10~20℃。
向玻璃瓶中加入20体积 的四氢呋喃，1.0当量的锌粉，然后置换空气至氧含量≤1.0%，再滴加0.5当量的三甲基氯硅烷；将体系升温至40~50℃，搅拌反应1~2小时。然后体系降温至10~20℃，向反应体系中滴加1.0当量的N-Boc-L-脯氨醛的四氢呋喃溶液，搅拌20~25min。然后向体系缓慢滴加0.8当量的化合物2的四氢呋喃溶液，先滴入约20%化合物2的溶液，搅拌0.5~1h后，继续滴加剩余的化合物2的溶液。控温30℃，继续反应3~4小时。HPLC跟踪，直至化合物2的剩余小于15%。反应体系用饱和氯化铵淬灭，静置分液得到有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤两次；浓缩有机相脱除乙酸乙酯溶剂，得到(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-羟基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物3）粗品。粗品经过柱层析纯化，收率51.2%。
实施例4
化合物3的合成：
X=Br，R=环己烷基，溶剂为四氢呋喃
向玻璃瓶中加入20体积 的四氢呋喃，3.0当量的锌粉，然后置换空气至氧含量≤1.0%，再滴加0.5当量的三甲基氯硅烷；将体系升温至40~50℃，搅拌反应1~2小时。然后体系降温至30~35℃，向反应体系中滴加1.0当量的N-Boc-L-脯氨醛的四氢呋喃溶液，搅拌25min。然后向体系缓慢滴加0.8当量的化合物2的四氢呋喃溶液，先滴入约20%化合物2的溶液，搅拌0.5~1h后，继续滴加剩余的化合物2的溶液。控温30℃，继续反应3~4小时。HPLC跟踪，直至化合物2的剩余小于5%。反应体系用饱和氯化铵淬灭，静置分液得到有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤两次；浓缩有机相脱除乙酸乙酯溶剂，得到(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-羟基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物3）粗品。粗品经过柱层析纯化，收率85.7%。
核磁如下，1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90(1H, d), 7.48(1H, s), 7.04(1H,s), 6.95(1H, d), 6.04(1H, s), 4.08(2H, s), 3.72~3.26(3H, m), 2.04~1.58(14H,m), 1.43(9H, s), 1.28(3H, s)
实施例5
化合物4的合成
甲基化试剂：三甲基四氟硼酸氧鎓/2,6-二甲基吡啶，溶剂为二氯甲烷
反应瓶中加入1.0当量的(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-羟基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物3）和5w/v的二氯甲烷，然后置换空气至氧含量≤1.0%，控温至15~25℃，加入2.0当量的2,6-二甲基吡啶。加毕搅15~30min，再缓慢加入1.5当量的三甲基四氟硼酸氧鎓，滴毕加热至40℃，继续反应5~6小时。HPLC监测(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-羟基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物3）消失。反应体系加入饱和氯化铵，静置分液得到有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤两次；浓缩有机相脱除二氯甲烷溶剂，加入正庚烷2w/v，然后搅拌析晶2h，过滤得到(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物4），收率32.4%。用于下一步。
实施例6
化合物4的合成
甲基化试剂：CH3I/NaH，溶剂为2-甲基四氢呋喃
反应瓶中加入1.0当量的(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-羟基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物3）和5体积的2-甲基四氢呋喃，然后置换空气至氧含量≤1.0%，冰浴下，控温至-5~0℃，加入2.0equiv.的NaH。加毕搅15~30min，再缓慢加入1.5当量的CH3I，滴毕继续反应2~3小时。HPLC监测(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-羟基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物3）消失。反应体系用饱和氯化铵淬灭，静置分液得到有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤两次；浓缩有机相脱除乙酸乙酯溶剂，得到(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物4），收率58.6%。直接用于下一步。
实施例7
化合物4的合成
甲基化试剂：MeOTf/LiHMDS，溶剂为四氢呋喃，其中LiHMDS：1.5当量，MeOTf：1.0当量。
反应瓶中加入1.0当量的(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-羟基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物3）和5体积的四氢呋喃，然后置换空气至氧含量≤1.0%，干冰丙酮浴下，控温至-5~0℃，加入1.5当量的LiHMDS的四氢呋喃溶液。加毕搅15~30min，再缓慢加入1.0当量的MeOTf，滴毕继续反应2~3小时。 HPLC监测(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-羟基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物3）消失。反应体系用饱和氯化铵淬灭，静置分液得到有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤两次；浓缩有机相脱除乙酸乙酯溶剂，得到(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物4），收率51.7%。直接用于下一步。
实施例8
化合物4的合成
甲基化试剂：三氟甲磺酸二丁硼/2,6-二叔丁基吡啶，溶剂为四氢呋喃，其中2,6-二叔丁基吡啶：3.0当量，三氟甲磺酸二丁硼：1.5当量。
反应瓶中加入1.0当量的(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-羟基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物3）和5体积的四氢呋喃，然后置换空气至氧含量≤1.0%，干冰丙酮浴下，控温至-5~0℃，加入3.0当量的2,6-二叔丁基吡啶。加毕搅15~30min，再缓慢加入3.0当量的三氟甲磺酸二丁硼，滴毕继续反应2~3小时。 HPLC监测(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-羟基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物3）消失。反应体系用饱和氯化铵淬灭，静置分液得到有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤两次；浓缩有机相脱除乙酸乙酯溶剂，得到(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物4），收率41.1%。直接用于下一步。
实施例9
化合物4的合成
甲基化试剂：MeOTf/LiHMDS，溶剂为四氢呋喃，其中LiHMDS：2.0当量，MeOTf：1.5当量。
反应瓶中加入1.0当量的(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-羟基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物3）和5体积的四氢呋喃，然后置换空气至氧含量≤1.0%，干冰丙酮浴下，控温至-5~0℃，加入2.0当量的LiHMDS的四氢呋喃溶液。加毕搅15~30min，再缓慢加入1.5当量的MeOTf，滴毕继续反应2~3小时。HPLC监测(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-羟基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物3）消失。反应体系用饱和氯化铵淬灭，静置分液得到有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用饱和氯化钠洗涤两次；浓缩有机相脱除乙酸乙酯溶剂，得到(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物4），收率61.9%。直接用于下一步。
核磁如下，1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.93(1H, d), 7.52(1H, s), 7.10(1H,s), 7.00(1H, d), 4.18~4.16(2H, s), 3.56~3.50(3H, m), 3.44(3H, s), 2.04~1.58(14H, m), 1.54~1.52(9H, d), 0.88~0.86 (3H, m)
实施例10
化合物5的合成
溶剂为四氢呋喃
反应瓶中加入1.0当量的(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物4）和10体积的四氢呋喃。冰浴下，控温至0~5℃，滴加3.0当量的双氧水（35%），然后滴加3.0当量的一水合氢氧化锂的的水溶液。滴毕，控温0~5℃，继续反应6~8小时，然后缓慢加入6.0当量的无水亚硫酸钠的水溶液，滴毕继续反应2~3小时，然后恢复至室温，继续搅拌12小时。HPLC监测(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物4）消失。反应体系浓缩除去四氢呋喃，水相用二氯甲烷萃取3次，然后水相用硫酸氢钾固体调pH=2~3。水相用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并。有机相用饱和氯化钠洗涤一次，浓缩除去乙酸乙酯溶剂，得到(2R,3R)-3-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸（化合物5）。直接用于下一步。
实施例11
化合物5的合成
溶剂为2-甲基四氢呋喃
反应瓶中加入1.0当量的(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物4）和10体积的2-甲基四氢呋喃。冰浴下，控温至0~5℃，滴加3.0当量的双氧水（35%），然后滴加3.0当量的一水合氢氧化锂的水溶液。滴毕，控温0~5℃，继续反应6~8小时，然后缓慢加入6.0当量的无水亚硫酸钠的水溶液，滴毕继续反应2~3小时，然后恢复至室温，继续搅拌12小时。HPLC监测(S)-叔丁基 2-((1R,2R)-1-甲氧基-2-甲基-3-氧-3-(4-氧-螺[2H-1,3-苯并噁嗪-2,1'-环己基]-3(4H)-基)丙基)吡咯-1-碳酸酯（化合物4）消失。反应体系静置分液，水相用2-甲基四氢呋喃萃取3次。然后水相合并，用硫酸氢钾固体调pH=2~3，再用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并。有机相用饱和氯化钠洗涤一次，浓缩除去乙酸乙酯溶剂，得到(2R,3R)-3-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸（化合物5）。直接用于下一步。
核磁如下，1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.24~3.83(3H, m), 3.44 (3H, s),3.24 (1H, m), 2.74 (1H, m), 1.88~1.68(4H, m), 1.46(9H, s), 1.26(3H, d)
实施例12
化合物6 的合成
反应瓶中加入1.0当量的(2R,3R)-3-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸（化合物5）和10体积的乙酸异丙酯，然后置换空气至氧含量≤1.0%。室温下，滴加二环己基胺1.2当量。滴毕，将体系升温至50~60℃，继续反应4~6小时。将体系缓慢降温至0~5℃，搅拌析晶6~8小时。将体系过滤，滤饼用20mL的正庚烷淋洗，氮气吹干，得到产品(2R,3R)-3-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸二环己基胺盐（化合物6，以下简称Boc-Dap DCHA），总收率34.1%。
核磁如下，1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.24(2H, br), 3.91~3.81(2H, m),3.60~3.46(1H, m), 3.44(3H, s), 3.24(1H, s), 2.95~2.91(2H, m), 2.27(1H, d),2.01~1.50(14H, m), 1.44~1.12(22H, m).
HPLC谱图见图1。
核磁谱图见图2。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：按照本发明合成得到的海兔毒素10 (Dolastatin 10)的关键中间体(2R,3R)-3-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)-3-甲氧基-2-甲基丙酸二环己基胺盐（化合物6，以下简称Boc-DapDCHA），四步反应的总收率在35~45%。经分析检测，样品含量>95%，液相纯度大于98%。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种N-Boc-Dolaproine的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，
和
在锌粉活化下通过Reformatsky反应合成
，其中，X为Cl、Br或I，R为环烃；
步骤2，所述
经过甲基化得到
；以及
步骤3，所述
经过水解反应得到N-Boc-Dolaproine
。
2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述步骤1中，
在锌粉活化下的反应式为
。
3.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述Reformatsky反应在第一溶剂中进行，所述第一溶剂选自由四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚和乙醚组成的组中的一种或多种。
4.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述甲基化反应在第二溶剂中进行，所述第二溶剂选自由四氢呋喃、二氧六环、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚、二氯甲烷和三氯甲烷组成的组中的一种或多种。
5.根据权利要求4的合成方法，其特征在于，所述甲基化反应所用试剂选自由碘甲烷、三氟甲磺酸甲酯、硫酸二甲酯、三氟甲磺酸二丁硼、2，6-二甲基吡啶、2，6-二叔丁基吡啶、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、二异丁基氨基锂和正丁基锂组成的组中的一种或多种。
6.根据权利要求5的合成方法，其特征在于，所述甲基化反应所用试剂为MeOTf和LiHMDS。
7.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，所述步骤3中的水解反应试剂为 H2O2和LiOH。
8.根据权利要求3的合成方法，其特征在于，所述Reformatsky反应的温度为25~35℃，时间为4~12小时；Zn粉的用料为3~5摩尔量，TMSCl的用量为0.3~1.0摩尔量，并且控制反应底物的浓度在5~30%。
9.根据权利要求6的合成方法，其特征在于，所述甲基化反应所用试剂MeOTf的当量为1~2当量，所述甲基化反应所用试剂LiHMDS的当量2~3当量。
10.一种Boc-Dap DCHA的合成方法，其特征在于，包括
和二环己基胺成盐得到Boc-Dap DCHA 
，其中，所述
通过如权利要求1至9中任一项所述的合成方法合成。
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