CN109956948B - 天然产物(-)-newbouldine的合成方法 - Google Patents

天然产物(-)-newbouldine的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种天然产物(‑)‑newbouldine的合成方法，以光学活性的Boc保护的吡咯烷甲酰胺为原料，先后通过格氏反应、Wittig反应、硼氢化‑氧化反应、羟基叠氮化反应、铁催化N‑N环化反应五步化学转化，实现了该天然产物(‑)‑newbouldine的高效简洁全合成。本发明合成方法操作简单，反应条件温和，后处理容易，且目标化合物收率较高。与已报道合成路线相比，本发明方法不需要使用剧毒氰化亚铜和大量三氯化钛及大量强腐蚀性浓盐酸，且最后一步的关键N‑N形成反应催化剂用量仅需0.02～0.05化学当量。因此，本发明为天然产物(‑)‑newbouldine的大规模制备提供了重要手段。

Description

天然产物(-)-newbouldine的合成方法
技术领域
本发明属于天然产物的合成技术领域，具体涉及天然产物(-)-newbouldine的合成方法。
背景技术
含有N-N键的天然产物在自然界中较为罕见。分子内含有腙官能团的生物碱newbouldine于1993年首次从西非象牙海岸等地的紫葳科植物Newbouldia laevis中分离(Burkill,H.M.The useful Plants of West tropical Africa；Royal Botanic Gardens,Kew:London；Vol.1.)。此植物的根皮在当地被作为传统草药用于治疗各种疾病，例如脾脏肿大、痢疾、蠕虫病、偏头痛、耳痛、结膜炎及各种其他炎症。深入研究发现newbouldine存在神经生理学活性(Saburi,A.A.；Nia,R.；Fontaine,C.；Pays,M.Phytochemistry.1993,35,1053-1055.)。Newbouldine具有两个手性中心，母核为五并五双环骨架，其包含了半饱和非芳香性的吡唑啉骨架，并且在亚胺的C-α位置存在一个苯环。该生物碱的生源合成假设认为其原料可能来源于天然的脯氨酸，通过氧化反应发生分子内的N-N偶联反应得到吡唑啉(Waldman,A.J.；Ng,T.L.；Wang,P.；Balskus,E.P.Chem.Rev.2017,117,5784-5863.)，其结构新颖，且具有潜在的生物活性，因此发展高效不对称合成路线具有重要意义。
2010年，Trauner研究组首次实现了(-)-newbouldine的全合成(Pangerl,M.；Hughes,C.C.；Trauner,D.Tetrahedron,2010,66,6626-6631.)，他们以N-Boc-(S)-脯氨醛为原料，与硝基甲烷发生亲核加成反应生成硝基醇，随后消除得硝基烯。利用铜锂试剂对其进行共轭加成引入苯环生成一对非对映异构体，再脱Boc保护生成吡咯烷，最后用甲醇钠和三氯化钛(III)水溶液处理得到天然产物(-)-newbouldine。其合成路线如下所示，其中，苯基铜锂试剂需要用新制备的CuCN·2LiCl作为催化剂，而该催化剂需要在苛刻的高真空条件下，通过对LiCl和高剧毒的CuCN在100℃下反应24小时来制备；该路线的最后一步N-N关环反应中，需要用到十倍化学当量的还原试剂三氯化钛和三倍化学当量的强碱甲醇钠，反应产生大量钛盐，后处理困难，产率低。由此可见，该条合成路线反应条件苛刻，需用大量CuCN、TiCl3等剧毒且并不安全经济的试剂，难以对天然产物大规模制备。
Figure BDA0002046050130000021
2014年，Pla和Tan等人利用他们所发展的甲硫基四唑参与的光诱导环加成反应，同样经过五步化学转化完成了(±)-newbouldine(Pla,D.；Tan,D.S.；Gin,D.Y.Chem.Sci.,2014,5,2407-2415)。由于反应中没有任何手性控制，所以得到的天然产物为一对外消旋体。该合成路线如下所示，以不饱和芳基羧酸为原料，还原为醇后，与甲硫基四唑发生Mitsunobu反应得到偶联产物。之后，在波长254nm的紫外光条件下关环得到五并五基本骨架，最终通过锆氢化还原得到(±)-newbouldine。该方法中对甲硫基的脱除需要大量的浓盐酸和四氢呋喃作为混合溶剂在高温下回流，条件非常剧烈。
Figure BDA0002046050130000022
发明内容
本发明的目的是提供一种合成路线短、操作简单、反应条件温和的合成天然产物(-)-newbouldine的方法。
针对上述目的，本发明所采用的合成路线和具体合成方法如下：
Figure BDA0002046050130000023
Figure BDA0002046050130000031
1、在无水无氧条件下，将化合物1与苯基格氏试剂反应，反应完全后用饱和氯化铵水溶液淬灭，分离纯化，得到化合物2。
2、在无水无氧条件下，将化合物2与膦叶立德在强碱作用下发生Wittig反应，反应完全后用饱和氯化铵水溶液淬灭，分离纯化，得到化合物3。
3、在无水无氧条件下，将化合物3溶于四氢呋喃中，加入硼烷二甲硫醚，0℃反应2～3小时，然后加入双氧水和NaOH水溶液发生硼氢化-氧化反应，得到化合物4。
4、将化合物4溶于二氯甲烷中，加入对甲基苯磺酰氯、三乙胺、碘化钠发生卤代反应，将反应粗产物溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠进行叠氮化反应，得到化合物5。
5、将化合物5经三氟乙酸脱保护后溶于四氢呋喃中，加入催化量的无水三氯化铁，在密闭、90～110℃条件下进行分子内N-N环化，得到化合物6，即天然产物(-)-newbouldine。
上述步骤1中，所述的苯基格氏试剂为苯基溴化镁或苯基氯化镁，优选化合物1与苯基格氏试剂的摩尔比为1:1.2～1.5。
上述步骤2中，所述的膦叶立德为溴甲基三苯基膦或碘甲基三苯基膦，所述的强碱为正丁基锂或叔丁醇钾，优选化合物2与膦叶立德、强碱的摩尔比为1:2.5～3:2～2.5。
上述步骤3中，优选化合物3与硼烷二甲硫醚、H2O2、NaOH的摩尔比为1:3.5～4:15～20:5.5～10。
上述步骤4中，优选化合物4与对甲基苯磺酰氯、三乙胺、碘化钠、叠氮化钠的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5:0.25～0.5:1.2～1.5。
上述步骤5中，优选化合物5与三氯化铁的摩尔比为1:0.02～0.05。
本发明以市售廉价易得的光学活性的Boc保护吡咯烷甲酰胺为原料，先与苯基格氏试剂发生反应，得到苯基吡咯酮中间体；再与膦叶立德在强碱作用下发生Wittig反应得到末端烯，使用硼烷二甲硫醚对其进行立体选择性的硼氢化-氧化得到一级羟基，同时生成新的苄基手性碳中心；将羟基转化为磺酸酯，无需分离直接进行叠氮化反应得到关环前体；最后，在对Boc脱除后，通过铁催化N-N偶联反应，仅需要2mol％～5mol％催化量的FeCl3催化剂就可以高效的实现最终天然产物(-)-newbouldine的合成。
本发明发展了一条全新的高效合成路线，通过简单易操作的五步化学转化完成了左旋(-)-newbouldine生物碱的全合成，不需要使用已报道文献中的剧毒CuCN和大量的金属还原试剂三氯化钛，以及大量强腐蚀性浓盐酸，基本每步反应条件都较为温和，操作简单，后处理容易，且最后一步的关键N-N形成反应催化剂用量少，对该天然产物未来的大规模制备具有重要应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
Figure BDA0002046050130000041
1、在氩气保护下，将2.6g(10mmol)化合物1溶于重蒸的四氢呋喃中，0℃下逐滴加入14mL 1mol/L苯基溴化镁的乙醚溶液，滴加完后搅拌30分钟，然后加入饱和氯化铵水溶液将反应淬灭。所得混合物依次经乙醚萃取3次、饱和食盐水洗3次、无水硫酸钠干燥后用旋转蒸发仪浓缩，最后经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝5:100～20:100，v/v)纯化，得到1.72g白色固体化合物2，其化学命名为叔丁基(S)-2-苯甲酰基吡咯-1-碳酸酯，产率62％，结构表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.97(dd,J＝21.2,7.4Hz,1.97H),7.57(dt,J＝21.2,7.4Hz,1H),7.47(dt,J＝20.0,7.7Hz,2H),5.37-5.31(m,0.39H),5.20(dd,J＝8.8,3.8Hz,0.59H),3.72-3.61(m,1H),3.56(dt,J＝10.6,6.7Hz,0.61H),3.48(dt,J＝10.1,7.3Hz,0.40H),2.37-2.24(m,1H),1.98-1.87(m,3H),1.47(s,3.72H),1.26(s,5.66H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ198.9,198.4,154.5,153.8,135.3,133.2,128.7,128.6,128.5,128.2,79.8,61.4,61.1,46.8,46.6,30.9,29.8,28.5,28.2,24.2,23.6.
2、在氩气保护下，将6.7g(18.75mmol)溴甲基三苯基膦溶于100mL干燥的四氢呋喃中，在0℃下逐滴加入6mL 2.5mol/L正丁基锂的四氢呋喃溶液，反应30分钟后逐滴加入溶于5mL四氢呋喃的1.72g(6.25mmol)化合物2，继续反应1小时，然后加入饱和氯化铵水溶液将其淬灭；所得混合物依次经乙酸乙酯萃取3次、饱和食盐水洗3次、无水硫酸钠干燥后用旋转蒸发仪浓缩，最后经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝2:100～10:100，v/v)纯化，得到1.47g无色油状液体化合物3，其化学命名为(S)-叔丁基2-(1-苯乙烯)吡咯-1-碳酸酯，产率86％，结构表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.43-7.24(m,5H),5.26(s,0.34H),5.20(s,0.64H),4.98(s,1H),4.91(d,J＝7.3Hz,0.33H),4.76(d,J＝7.8Hz,0.62H),3.60-3.37(m,2H),2.03-1.77(m,3H),1.63(s,1H),1.50(s,3H),1.43(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ154.6,150.2,140.6,128.4,127.6,126.8,110.9,79.4,60.8,46.6,31.6,28.5,22.3.
3、将1.47g(5.4mmol)化合物3溶于40mL干燥的四氢呋喃中，在氩气保护下滴加10.8mL 2mol/L硼烷二甲硫醚的四氢呋喃溶液，0℃下反应2小时；反应完后依次向反应体系中加入10mL质量浓度为30％的双氧水和10mL 3mol/L NaOH水溶液，0℃下搅拌20分钟，然后将反应混合物经乙酸乙酯萃取3次、饱和食盐水洗3次、无水硫酸钠干燥后用旋转蒸发仪浓缩，最后经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝2:100～20:80，v/v)纯化，得到1.10g无色油状液体化合物4，其化学命名为(S)-叔丁基2-((S)-2-羟基-1-苯乙基)吡咯-1-碳酸酯，产率70％，结构表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.35-7.11(m,5H),5.16(dd,J＝9.8,4.4Hz,0.46H),4.61-4.47(m,0.87H),4.46-4.37(m,0.38H),3.98-3.79(m,1H),3.58(dt,J＝11.7,8.5Hz,0.89H),3.46-3.31(m,0.91H),3.24(dd,J＝18.6,9.2Hz,0.53H),2.96(t,J＝8.8Hz,0.50H),2.84(dd,J＝6.5,2.8Hz,0.47H),2.50(d,J＝10.7Hz,0.4H),1.96(dd,J＝20.8,10.1Hz,0.58H),1.90-1.77(m,0.93H),1.75-1.63(m,1H),1.51(d,J＝10.2Hz,9H),1.39(dd,J＝18.4,10.5Hz,0.86H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ157.3,156.8,142.0,139.5,129.0,128.9,128.4,128.4,127.1,126.6,80.2,80.2,63.8,63.4,57.7,56.6,53.8,51.6,48.1,46.7,29.4,29.0,28.5,23.2,23.2.
4、将1.10g(3.78mmol)化合物4溶于50mL二氯甲烷中，在0℃下向该溶液中依次加入0.72g(3.78mmol)对甲基苯磺酰氯、0.57mL(3.78mmol)三乙胺、149mg(1mmol)碘化钠，室温搅拌5小时后加水淬灭，所得混合物经二氯甲烷萃取3次、水洗2次、无水硫酸钠干燥得粗产物。将粗产物溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入0.32g(4.9mmol)叠氮化钠，并置于80℃油浴中反应12小时。待反应完后冷却至室温，加水淬灭，经乙酸乙酯萃取3次、水洗5次、无水硫酸钠干燥后柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝3:100～20:100，v/v)纯化，得到0.89g化合物5，其化学命名为(S)-叔丁基2-((R)-2-叠氮-1-苯乙基)吡咯-1-碳酸酯，产率75％，结构表征数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3,存在阻转异构体)δ7.44-6.94(m,5H),4.16(d,J＝44.6Hz,1H),3.65(d,J＝23.2Hz,2H),3.53-3.26(m,1H),3.09(dd,J＝63.9,34.7Hz,2H),1.82-1.35(m,13H)；13C NMR(150MHz,CDCl3,存在阻转异构体)δ155.6,154.8,140.0,139.4,128.7,128.5,128.4,127.4,127.3,80.0,79.5,59.7,54.3,54.0,49.7,48.9,46.7,46.2,28.6,28.5,28.2,28.0,23.4,22.5；HRMS(ESI):m/z C17H24N4O2Na[M+Na]+:理论值339.1797,实测值339.1792.
5、将0.62g(1.96mmol)化合物5溶于10mL二氯甲烷中，冰浴下逐滴加入10mL三氟乙酸，滴加完后室温搅拌12小时，然后真空浓缩，加入5mL饱和碳酸钠水溶液，所得混合液经二氯甲烷萃取3次、无水硫酸钠干燥后，用旋转蒸发仪除去二氯甲烷得粗产物。将粗产物溶于5mL重蒸的四氢呋喃中，转移至100mL密封管中，加入15.8mg(0.098mmol)无水三氯化铁，将密封管封严后置于100℃油浴中反应0.5小时。反应完成后冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，将反应液经乙酸乙酯萃取3次、饱和食盐水洗2次、无水硫酸钠干燥后柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝5:100～50:100，v/v)纯化，得到153mg化合物6，即天然产物(-)-newbouldine，其化学命名为(3S,3aS)-3-苯基-3a,4,5,6-四氢-3H-吡咯[1,2-b]吡唑，产率为42％，通过旋光测试确定其构型为左旋，[α]D 20：-52(c 0.5,MeOH)，其结构表征数据如下:1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.38-7.11(m,5H),6.85(s,1H),3.99(d,J＝46.1Hz,1H),3.68(ddd,J＝12.1,7.4,3.0Hz,2H),3.20(dt,J＝12.1,7.9Hz,1H),1.99(ddd,J＝15.7,12.7,8.0Hz,1H),1.84-1.65(m,2H),1.59-1.50(m,1H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ148.1,143.3,129.0,127.3,127.2,71.2,61.0,53.6,31.3,23.8；IR(KBr):3644,3155,2436,1684,1551；HRMS(ESI):m/z C12H15N2[M+Na]+:理论值187.1230,实测值187.1236.

Claims (8)

1.一种天然产物(-)-newbouldine的合成方法，其特征在于该方法由下述步骤组成：
（1）在无水无氧条件下，将化合物1与苯基格氏试剂反应，反应完全后用饱和氯化铵水溶液淬灭，分离纯化，得到化合物2；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
（2）在无水无氧条件下，将化合物2与溴甲基三苯基膦或碘甲基三苯基膦在强碱作用下发生Wittig反应，反应完全后用饱和氯化铵水溶液淬灭，分离纯化，得到化合物3；
Figure 297100DEST_PATH_IMAGE002
（3）在无水无氧条件下，将化合物3溶于四氢呋喃中，加入硼烷二甲硫醚，0℃反应2～3小时，然后加入双氧水和NaOH水溶液发生硼氢化-氧化反应，得到化合物4；
Figure DEST_PATH_IMAGE003
（4）将化合物4溶于二氯甲烷中，加入对甲基苯磺酰氯、三乙胺、碘化钠发生卤代反应，将反应粗产物溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入叠氮化钠进行叠氮化反应，得到化合物5；
Figure 10978DEST_PATH_IMAGE004
（5）将化合物5经三氟乙酸脱保护后溶于四氢呋喃中，加入催化量的无水三氯化铁，在密闭、90～110℃条件下进行分子内N-N环化，得到化合物6，即天然产物 (-)-newbouldine；
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
2.根据权利要求1所述的(-)-newbouldine的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述的苯基格氏试剂为苯基溴化镁或苯基氯化镁。
3.根据权利要求 2所述的(-)-newbouldine的合成方法，其特征在于：步骤（1）中，所述化合物1与苯基格氏试剂的摩尔比为1:1.2～1.5。
4.根据权利要求1所述的(-)-newbouldine的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述的强碱为正丁基锂或叔丁醇钾。
5.根据权利要求1所述的(-)-newbouldine的合成方法，其特征在于：步骤（2）中，所述化合物2与溴甲基三苯基膦或碘甲基三苯基膦、强碱的摩尔比为1:2.5～3:2～2.5。
6.根据权利要求1所述的(-)-newbouldine的合成方法，其特征在于：步骤（3）中，所述化合物3与硼烷二甲硫醚、H2O2、NaOH的摩尔比为1:3.5～4:15～20:5.5～10。
7.根据权利要求1所述的(-)-newbouldine的合成方法，其特征在于：步骤（4）中，所述化合物4与对甲基苯磺酰氯、三乙胺、碘化钠、叠氮化钠的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5: 0.25～0.5:1.2～1.5。
8.根据权利要求1所述的(-)-newbouldine的合成方法，其特征在于：步骤（5）中，所述化合物5与三氯化铁的摩尔比为1:0.02～0.05。
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