CN114230601B - 一种手性烯醇化合物的制备及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种手性烯醇化合物的高效制备及应用，属于医药中间体技术领域。以核糖或2‑脱氧核糖等为起始原料与甲醇盐酸溶液反应生成中间体2；接着与咪唑、三苯基膦和单质碘反应生成中间体3；随后采用硅试剂保护生成中间体4；接着与活化锌粉和3‑溴丙炔发生串联反应生成中间体5；最后与硅试剂反应生成手性烯醇化合物V。本发明克服了现有合成方法的诸多缺陷，如耗时长、大量浪费溶剂，工艺安全风险高等；所用试剂极易通过商业途径大量获得，反应中主要生成优势β构型产物。

Description

一种手性烯醇化合物的制备及其应用
技术领域
本发明涉及一种手性烯醇化合物的高效制备及应用，属于医药中间体技术领域。
背景技术
手性烯醇化合物(如下式所示)是生物医药中非常重要的手性中间体和合成砌块，烯炔键进行关环形成多手性中心的合成砌块，具有较强的可延展性和广泛的用途，例如可作为诸如维生素D类似物等医药产品的关键中间体。
其中：R1,R2为H、硅试剂保护基、乙酰酯保护基等，R1和R2可以相同，也可以不同的排列组合，R3是H、OH或带保护基的羟基；C1,C2,C3位置的取代基具有手性或者消旋。
目前有多种合成路线见诸报道，但都是步骤冗长，收率低，涉及多种危险试剂，及苛刻的操作工艺条件等。现有合成路线主要有以下几种：
路线一：J.Am.Chem.Soc.,1992,114,9836-9845以3,3-二甲氧基丙醛为原料制备反式3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-(叔丁基二苯基硅氧基)-7-炔-1-辛烯。该方法以3,3-二甲氧基丙醛为起始原料，物料成本高，难以获得，通过三步化学合成，采用臭氧或铬酸为氧化剂，存在环境污染大，特别臭氧氧化，实验操作条件严苛，风险较大，难以放大规模，主要是g级合成。其中涉及两步格氏试剂加成反应，没有手性选择性，最终产品进行手性拆分，纯化工艺难度高，总收率低下，原子经济性不高等诸多缺陷。
路线二：Bioorg.Med.Chem.2000,8,123-134以PMB保护烯丁醇为原料，经过氧化、选择性上Ts、环氧中间体、乙炔锂乙二胺络合物加成开环，BOMCl羟基保护，CAN脱PMB保护，PDC氧化成醛，乙烯基氯化镁加成，羟基TBS保护，柱层析获得手性烯醇中间体。该方法中，原料难以获得，反应步骤多，手性选择性低，涉及多次上保护基和脱保护基操作等，限制了该路线可行性。
路线三：Molecules,2003,8,488-499以L-苹果酸为手性原料，经过10步反应和一步手性中间体过柱纯化，以4.4％总收率得到产品。其中涉及到高危试剂包括硼烷二甲硫醚，草酰氯，DIBAH溶液，格氏试剂等。该路线较长，总收率低，工艺操作困难，工艺经济性和安全都很差。
路线四：黑龙江大学2014年硕士论文“糖手性砌块在药物中间体及相关化合物合成中的应用”以D-葡萄糖内酯为起始物经过一系列8步反应得到环氧砌块1-2为原料，再经过低温下乙炔锂乙二胺络合物加成开环、硅烷基保护、叉酮保护脱除、三苯基膦和单质碘体系卤代消除得到烯醇中间体，共12步反应，路线较长，总收率低，同样不适合放大合成；反应方程式如下：
路线五：J.Org.Chem.2002,67,4441-4449以碘代脱氧核糖衍生物为原料，通过锌粉与溴丙炔参与的串联反应开环一步得到烯炔二醇的衍生物，即本申请中反式3-(叔丁基二甲基硅氧基)-5-(叔丁基二苯基硅氧基)-7-炔-1-辛烯；反应方程式如下：
该方法通过超声及注射泵加料的方式，获得含两个差向异构体，不同的底物异构体比例差异很大，但β异构体的选择性不高，且其使用特殊反应装置以及放大操作复杂性，加料反应时间过长，限制其在规模性操作的实用性。
发明内容
本发明的目的在于提供手性烯醇化合物的改进制备方法，使得反应更经济、高效率，克服了现有合成方法的诸多缺陷，如耗时长、大量浪费溶剂，工艺安全风险高等。同时，本发明所用的试剂极易通过商业途径大量获得。本发明合成步骤简单，条件温和，副反应较少，操作可行性强。
本发明提供的技术方案如下：一种手性烯醇化合物的合成方法，反应方程式如下所示：
包括以下步骤：以核糖或者2-脱氧核糖等为起始原料与甲醇盐酸溶液反应生成中间体2；接着与咪唑、三苯基膦和单质碘反应生成中间体3；随后采用硅试剂保护生成中间体4；接着与活化锌粉和3-溴丙炔发生串联反应生成中间体5；最后与硅试剂反应生成手性烯醇化合物V。
进一步地，在上述技术方案中，第一步所述反应在催化量质子酸下进行。质子酸加入量为化合物1重量的1-5％，反应温度为15-40℃，反应时间1-5小时。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述咪唑、三苯基膦、单质碘与化合物2摩尔比为1.5-3.0：1.5-3.0：1.0-2.0：1。反应温度为0-10℃，反应时间10-24小时。
进一步地，在上述技术方案中，第三步和第五步所述硅试剂选自TBDMSCl或TBDMSOTf；所述咪唑、硅试剂与化合物3摩尔比为1.0-3.0：1.0-3.0：1，反应温度为15-40℃，反应时间8-24小时。TBDMS与TBS均代表叔丁基二甲基硅基。
进一步地，在上述技术方案中，第四步所述活化锌粉、溴代丙炔与化合物4摩尔比为8-10：3-6：1，反应温度为30-50℃，反应时间2-5小时。
进一步地，在上述技术方案中，第四步反应中加入10-60％mol手性小分子氨基酸，如L-脯氨酸，L-羟基脯氨酸，L-苯丙氨酸等，能使反应选择性提高至4:1-7:1。
进一步地，在上述技术方案中，第四步所述活化锌粉采用加入质子酸或路易斯酸活化。
进一步地，在上述技术方案中，第四步所述质子酸采用盐酸或硫酸，路易斯酸采用三甲基氯硅烷。
本发明采用锌粉原位活化，将锌粉加入到反应体系中，搅拌下加入适当浓度质子酸(如盐酸，硫酸等)或路易斯酸(如三甲基氯硅烷)活化。
进一步地，在上述技术方案中，锌介导的串联反应(Zinc-Mediated TandemReaction)，锌粉的活化状态直接决定着反应成败。文献报道是用超声来活化，需要专门配置超声反应设备，增加开发成本，占空间，不经济，反应的容量放大受制于超声设备，不能顺利切换，对现有工厂常规的生产设备适应性差。而且工艺放量时，大量的锌粉，沉降在底部，要靠超声来活化，效率不高。大功率的超声，对环境和人体也是有害的。
发明有益效果
1、选择手性匹配的核糖或者脱氧核糖，前者对应通式产物中R3具有取代基产物，后者对应R3＝H产物。天然手性的一次性引入，避免了手性中心的化学构建，反应步骤短，产品质量高，收率高。如果采用化学合成路线，如前面罗列的几个路线，都涉及到诸多反应转化，手性选择反应往往有异构体杂质产生，总收率低等也受到限制。
2、C3手性中心新产生，和C1手性中心形成差向异构体，可以通过纯化分离，实现得到两种手性产物。
3、天然手性源，手性纯度高；路线短，成本低，制备效率高。该工艺条件，对设备没有特殊要求，锌粉使用量由文献14当量减少至8-10当量，可平顺放大，大大降低了项目的开发成本。
4、手性氨基酸小分子的使用，能大幅提高加成反应的立体选择性，优势产生β构型产物。
具体实施例
实施例1
在500mL三口瓶中，加入20g 2-脱氧-D-核糖和300mL无水甲醇，25℃搅拌至固体完全溶解，体系为微黄色透明溶液；通过恒压漏斗滴加1mL0.1％硫酸-甲醇溶液。滴加完毕后搅拌2小时。TLC检测反应完毕，加入碳酸钙0.5g，继续搅拌30分钟。抽滤，减压蒸除溶剂至干，得到21.2g油状中间体I，收率为96.1％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):5.14(m,1H),4.45(m,0.5H),4.16(m,1H),4.04(m,0.5H),3.67(m,1H),3.38(s,3H),2.64(brs,2H),2.30-1.90(m,2H).
实施例2
在500mL三口瓶中，加入20g 2-脱氧-D-核糖和300mL无水甲醇，20℃搅拌至固体完全溶解，体系为微黄色透明溶液；通过恒压漏斗滴加1mL0.1％盐酸-甲醇溶液。滴加完毕搅拌2.5小时。TLC检测反应完毕，加入碳酸钙0.5g，继续搅拌30分钟。抽滤，减压蒸除溶剂至干，得到21.6g油状中间体I，收率为97.7％。
实施例3
在500mL三口瓶中，加入10g D-核糖和100mL无水甲醇，25℃搅拌至固体完全溶解，体系为微黄色透明溶液；通过恒压漏斗滴加0.5mL 0.1％盐酸-甲醇溶液。滴加完毕后搅拌2小时。TLC检测反应完毕，加入碳酸钙0.5g，继续搅拌30分钟。抽滤，减压蒸除溶剂至干，得到10.2g油状中间体Ia，收率94.0％。1H-NMR(400M Hz,CDCl3):4.90(s,1H),4.40(m,1H),4.22-4.20(m,2H),3.82(m,1H),3.64(m,1H),3.44(s,3H).
实施例4
在500mL三口瓶中，加入10g 2-脱氧-L-核糖和120mL无水甲醇，25℃搅拌至固体完全溶解，体系为微黄色透明溶液；通过恒压漏斗滴加0.3mL 0.1％盐酸-甲醇溶液。滴加完毕后搅拌3小时。TLC检测反应完毕，加入碳酸钙0.5g，继续搅拌30分钟。抽滤，减压蒸除溶剂至干，得到10.5g油状中间体Ib，收率95.1％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):5.15(m,1H),4.45(m,0.5H),4.15(m,1H),4.03(m,0.5H),3.68(m,1H),3.38(s,3H),2.64(brs,2H),2.26-1.91(m,2H).
实施例5
在1L三口瓶中，依次加入中间体I(21.8g,0.147mmol)、咪唑(20.3g,0.294m mol)、三苯基膦(77.2g,0.294mmol)和360mL四氢呋喃，25℃搅拌至固体完全溶解，体系为微黄色透明溶液；体系降温至0～5℃,氮气保护下，缓慢滴加单质碘(67.2g,0.264mmol)溶于100mL四氢呋喃溶液，体系放热，控制内温10℃以内，加毕自然回温，搅拌过夜。TLC点板反应完毕，过滤洗涤，有机相浓缩至干，加入500mL二氯甲烷溶解，依次用饱和硫代硫酸钠和饱和氯化铵洗涤，干燥浓缩得粗品II备用。1H-NMR(400MHz,CDCl3):5.07(1H,s),4.39(0.5H,m),4.03(1.5H,m),3.33(3H,m),3.19(1H,m),3.14(1H,m),2.96(1H,brs),2.22(1H,m),2.01(1H,m).
实施例6
在1L三口瓶中，依次加入中间体Ia(21.6g,0.147mmol)(实施例3)、咪唑(20.3g，0.294mmol)、三苯基膦(77.2g,0.294mmol)和360mL四氢呋喃25℃搅拌至固体完全溶解，体系为微黄色透明溶液；体系降温至0～5℃，氮气保护下，缓慢滴加单质碘(67.2g,0.264mmol)溶于100mL四氢呋喃的溶液，体系放热，控制内温10℃以内，加毕自然回温，搅拌过夜。TLC点板反应完毕，过滤洗涤，有机相浓缩至干，加入500mL二氯甲烷溶解，依次用硫代硫酸钠和氯化铵洗涤，干燥浓缩得粗IIa，过柱纯化得到31.7g产品，收率88％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):4.87(1H,s),4.23(1H,q),4.18(2H,m),3.39(3H,s),3.29(2H,m).
实施例7
将实施例5所得粗品转移至500mL三口瓶中，加入250mL二氯甲烷搅拌溶清后，加入咪唑(17.5g,0.258mol)混合，体系加温至0～5℃，分批加入TBDMSCl(33.3g,0.22mol)。加毕自然回温至室温25℃，搅拌过夜，TLC显示反应完毕；用75mL氯化铵溶液洗涤有机相2～3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得产品44.5g中间体III(两步合并收率82％)。
实施例8
称取锌粉(2.5g,38.4mmol)加到三口烧瓶中，加入10mL四氢呋喃和2.5mL水混合溶剂中，搅拌分散均匀，再加入中间体Ⅲ(1g,2.69mmol)，超声波超声，缓慢滴加3-溴丙炔(1.5g,12.76mmol)溶于2mL四氢呋喃溶液，2～3小时加完，继续反应5小时，TLC点板显示较多原料剩余，延长到10小时，仍有较多原料剩余。过滤，乙酸乙酯萃取2～3次，有机相合并饱和氯化钠反洗2次，再用少量饱和碳酸氢钠反洗至体系无明显沉淀物生成，有机相干燥浓缩，纯化得0.21g中间体Ⅳ，α:β＝1:1.5，两个组分总收率30.9％。1H-NMR(300MHz,CDCl3):5.88-5.70(1H,m),5.23-4.99(2H,m),4.47(1H,d),4.36-4.27(1H,m),4.05-3.95(1H,m),3.94-3.85(1H,m),3.44(1H,d),2.39-2.17(2H,m),1.96(1H,dt),1.78-1.62(2H,m),0.82(9H,dd),0.01(6H,d).
实施例9
称取锌粉(16.6g,0.255mol)加到三口烧瓶中，室温25℃下加入100mL1M盐酸溶液，搅拌30分钟后，氮气置换；加入300mL四氢呋喃，升温至40℃，滴加中间体Ⅲ(10g,26.86mmol)，加毕保温反应0.5～1小时，加入L-脯氨酸(1.55g,13.43mmol)，缓慢滴加3-溴丙炔(16g,0.134mol)溶于50mL四氢呋喃溶液，约0.5小时加完，保温反应2～3小时，TLC点板跟踪反应完毕；过滤，乙酸乙酯萃取2～3次，有机相合并加入饱和氯化钠反洗2次，再用少量饱和碳酸氢钠反洗至体系无明显沉淀物生成，有机相干燥浓缩，纯化得5.4g中间体Ⅳ，α:β＝1:6.5，收率79％。
实施例10
将原料IIa(27.4g,0.10mol)转移至500mL三口瓶中，加入270mL二氯甲烷搅拌溶清后，加入咪唑(17.5g,0.258mol)混合，体系加温至0～5℃，分批加入TBDMSCl(34.8g,0.23mol)。加毕自然回温至室温搅拌过夜，TLC显示反应完毕；用100mL氯化铵溶液洗涤有机相2～3次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析得产品45.6g中间体Ⅲa，收率91％。
称取锌粉(7.74g,0.119mol)加到三口烧瓶中，室温25℃下加入50mL1M盐酸溶液，搅拌30分钟后，氮气置换；加入200mL四氢呋喃，升温至40℃，滴加中间体Ⅲ(6g,11.9mmol)，加毕保温反应0.5～1小时，加入L-脯氨酸(0.61g,5.3mmol)，缓慢滴加3-溴丙炔(8.3g,0.07mol)溶于50mL四氢呋喃溶液，约0.5小时加完，保温反应2～3小时，TLC点板跟踪反应完毕；过滤，乙酸乙酯萃取2～3次，有机相合并加入饱和氯化钠反洗2次，再用少量饱和碳酸氢钠反洗至体系无明显沉淀物生成，有机相干燥浓缩，纯化得3.4g中间体Ⅳa，α:β＝1:4.5，收率75％。
实施例11
称取锌粉(7.15g,0.11mol)加到三口烧瓶中，加入140mL四氢呋喃，搅拌分散均匀，氮气置换后室温25℃下滴加TMSCl(0.76g,7.0mmol)，升温至45℃搅拌0.5～1小时，氮气置换；降温至40℃，滴加中间体Ⅲ(5g,13.43mmol)，搅拌0.5小时。加入L-脯氨酸(0.68g,5.9mmol)，再缓慢滴加3-溴丙炔(8.0g,67.2mmol)溶于40mL四氢呋喃溶液，约0.5小时加完，保温反应2～3小时，过滤，乙酸乙酯萃取2～3次，有机相合并加入饱和氯化钠反洗2次，再用少量饱和碳酸氢钠反洗至体系无明显沉淀物生成，有机相干燥浓缩，纯化得2.23g中间体Ⅳ，α:β＝1:5.0，收率65.4％。
实施例12
称取锌粉(17.5g,0.269mol)加到三口烧瓶中，室温25℃下加入50mL 2M盐酸溶液，搅拌30分钟，氮气充分置换；加入200mL四氢呋喃，搅拌分散均匀，升温至40℃，滴加中间体Ⅲ(10g,26.86mmol)的四氢呋喃溶液50mL，搅拌0.5小时。加入L-脯氨酸(1.24g,10.74mmol)，再缓慢滴加3-溴丙炔(16g,0.134mol)溶于50mL四氢呋喃溶液，约0.5小时加完，保温反应2～3小时，后处理纯化得5.1g中间体Ⅳ，α:β＝1:5.7，收率75.2％。
实施例13
称取锌粉(3.1g,48.3mmol)加到三口烧瓶中，加入50mL四氢呋喃，搅拌分散均匀，氮气置换后，室温25℃下滴加15mL1M盐酸溶液，搅拌30分钟氮气置换；升温至40℃，滴加中间体Ⅲ(2.0g,5.37mmol)，搅拌半小时后加入L-脯氨酸(0.37g,3.2mmol)，再缓慢滴加3-溴丙炔(3.83g,0.32.2mol)溶于10mL四氢呋喃溶液，约0.5小时加完，保温反应2～3小时，后处理纯化得1.1g中间体Ⅳ，α:β＝1:5.2，收率81％。
实施例14
称取锌粉(9.56g,0.147mol)加到三口烧瓶中，加入150mL四氢呋喃，搅拌分散均匀，氮气置换后，室温25℃下滴加50mL 1M盐酸溶液，搅拌30分钟氮气置换；升温至40℃，滴加中间体Ⅲ(7g,18.8mmol)，搅拌半小时后加入L-脯氨酸(1.08g,9.4mmol)，缓慢滴加3-溴丙炔(9.0g,75.2mmol)溶于35mL四氢呋喃溶液，约0.5小时加完，保温反应2～3小时，后处理纯化得3.9g中间体Ⅳ，α:β＝1:6.0，收率80.2％。
实施例15
称取锌粉(6.85g,0.105mol)加到三口烧瓶中，加入100mL四氢呋喃，搅拌分散均匀，氮气置换后，室温25℃下滴加30mL0.5M稀硫酸溶液，搅拌30分钟氮气置换；升温至40℃，滴加中间体Ⅲ(5g,13.43mmol)，搅拌半小时后加入L-羟基脯氨酸(1.08g,9.4mmol)，再缓慢滴加(4.8g,40.3mmol)溶于25mL四氢呋喃溶液，约0.5小时加完，保温反应2～3小时，后处理纯化得2.6g中间体Ⅳ，α:β＝1:5.0，收率76％。
实施例16
称取实施例13方法得到的中间体Ⅳ(10g,39.3mmol)加入三口瓶中，加入100mL二氯甲烷，再加入咪唑(8g,0.118mol)，搅拌溶清，冰浴降温至0～5℃，分批加入TBDMSCl(14.8g,98.25mmol)，加毕撤去冰浴自然回温，搅拌过夜，TLC显示反应完毕。饱和氯化铵洗涤两次后，有机相干燥浓缩，柱层析纯化获得12.5g，α:β＝1:5.3，总收率87％。
产品β(V)：1H-NMR(300MHz,CDCl3):0.04(3H,s),0.07(3H,s),0.086(3H,s),0.093(3H,s),0.890(9H,s),0.894(9H,s),1.66(1H,ddd),1.88(1H,ddd),1.97(1H,t),2.33(1H,ddd),2.38(1H,ddd),3.93(1H,m),4.23(1H,m),5.04(1H,ddd),5.14(1H,ddd),5.82(1H,ddd)；
产品α(Va)：1H-NMR(300MHz,CDCl3):0.04(3H,s),0.06(3H,s),0.07(3H,s),0.09(3H,s),0.90(18H,s),1.80(2H,t),1.97(1H,t),2.34(1H,ddd),2.40(1H,ddd),3.88(1H,m),4.25(1H,m),5.06(1H,ddd),5.18(1H,ddd),5.81(1H,ddd).
以上所述仅为本发明的优选实施例，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的相关技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演和替换，其中所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种手性烯醇化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
以核糖或者2-脱氧核糖为起始原料与甲醇盐酸溶液反应生成中间体2；接着与咪唑、三苯基膦和单质碘反应生成中间体3；随后采用硅试剂保护生成中间体4；接着与活化锌粉和3-溴丙炔发生串联反应生成中间体5，本步反应中加入10-60％mol手性小分子氨基酸；手性小分子氨基酸包括L-脯氨酸、L-羟基脯氨酸、L-苯丙氨酸，活化锌粉采用加入质子酸或路易斯酸活化，质子酸采用盐酸或硫酸，路易斯酸采用三甲基氯硅烷；最后与硅试剂反应生成手性烯醇化合物V。
2.根据权利要求1所述手性烯醇化合物的合成方法，其特征在于：第一步所述反应在催化量质子酸下进行；质子酸加入量为化合物1重量的1-5％，反应温度为15-40℃，反应时间1-5小时。
3.根据权利要求1所述手性烯醇化合物的合成方法，其特征在于：第二步所述咪唑、三苯基膦、单质碘与化合物2摩尔比为1.5-3.0：1.5-3.0：1.0-2.0：1。
4.根据权利要求1所述手性烯醇化合物的合成方法，其特征在于：第二步反应温度为0-10℃，反应时间10-24小时。
5.根据权利要求1所述手性烯醇化合物的合成方法，其特征在于：第三步和第五步所述硅试剂选自TBDMSCl或TBDMSOTf。
6.根据权利要求1所述手性烯醇化合物的合成方法，其特征在于：咪唑、硅试剂与化合物3摩尔比为1.0-3.0：1.0-3.0：1，反应温度为15-40℃，反应时间8-24小时。
7.根据权利要求1所述手性烯醇化合物的合成方法，其特征在于：第四步所述活化锌粉、溴代丙炔与化合物4摩尔比为8-10：3-6：1，反应温度为30-50℃，反应时间2-5小时。
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