CN113292630B - 不对称合成Triptonide和Triptolide的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种不对称合成triptonide及triptolide的方法，从(‑)‑Taniguchi内酯出发，发展了一种通过烷基化反应、过渡金属催化氢原子转移反应以及aldol型关环反应，得到triptolide的骨架结构，进而通过氧化反应完成triptonide的全合成，再经过一步已知还原反应转化为triptolide。合成中的反应操作简单，可广泛推广使用，为更进一步地进行雷公藤甲素和雷公藤内酯酮的构效关系研究与结构优化奠定基础。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，涉及一种基于通过金属催化氢原子转移反应不对称合成triptonide和triptolide的方法。
背景技术
雷公藤在中国有悠久的药用历史，被用于类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮以及多种皮肤病的治疗。雷公藤甲素(triptolide，又称雷公藤内酯)是雷公藤的主要活性成分，具有抗炎、抗癌、免疫抑制等多种生理活性；其可以从雷公藤内酯酮(triptonide)经一步有机化学转化得到，而雷公藤内酯酮本身也具有多种重要的生物活性，包括作为一种潜在的非激素男性避孕药。这两个化合物自然界含量低，水溶性差，毒副作用大，限制了其临床应用，对雷公藤甲素和雷公藤内酯酮的合成与结构改造具有极重要的研究价值。
自1972年首次被分离至今，已有9个课题组报道了雷公藤内酯酮和雷公藤甲素的半合成、全合成以及形式合成。但这些路线步骤较长，合成效率较低。
发明内容
为了发展一种更加高效简洁的不对称合成triptonide和triptolide的方法，以高效地获得结构多样性的类似物，本发明提供一种基于金属催化氢原子转移反应不对称合成triptonide和triptolide的方法。合成中的反应操作简单，可广泛推广使用，为更进一步地进行雷公藤甲素和雷公藤内酯酮的构效关系研究与结构优化奠定基础。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种不对称合成triptonide的方法，包括以下步骤：
1)利用缩醛化合物2与醇化合物6，在烷基化条件下制备不饱和醛化合物7；
2)利用不饱和醛化合物7，在关环条件下制备醛8；
3)利用醛8，在脱保护、关环以及氧化条件下制备环氧化合物9；
4)利用环氧化合物9，在氧化条件下制备三环氧化合物10；
5)利用三环氧化合物10，在氧化条件下制备化合物11，即triptonide。
一种不对称合成triptolide的方法，包括以下步骤：
化合物11经过一步已知的还原反应(参见文献：A Concise Total Synthesis ofTriptolide.J.Org.Chem.6446-6447(1998))可以得到化合物12，即triptolide。
各化合物的化学式如下所示：
其中，OEt表示乙氧基，EtO表示乙氧基，TIPSO表示三异丙基硅氧基，(—)-表示旋光值为负。
进一步地，步骤1)利用化合物2和6制备化合物7的方法是：
冷浴下(如冰水浴等)向6的溶液中(如乙醚等)滴加溴代试剂(优选三溴化磷)，搅拌一定时间后(如3小时)，反应体系用溶剂稀释(如乙醚等)，有机相分别用冷的水相(如氯化铵溶液、氯化钠溶液等)洗，之后将有机相用干燥剂干燥，除去溶剂，所得残余物在惰性气体气氛(如氮气气氛)下加溶剂(如四氢呋喃等)溶解，用于下一步。
化合物2在惰性气体气氛(如氮气气氛)下加溶剂(如四氢呋喃等)溶解，-78～80℃下滴加强碱(如六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)等)，搅拌一定时间后(如0.5小时)加入上一步得到的溶液，继续搅拌一定时间，之后加入酸脱除缩醛保护。反应体系用碱(如碳酸氢钠等)调至中性，干燥有机相，除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物7。
进一步地，步骤2)利用化合物7制备化合物8的方法是：
化合物7的溶液(如二氯甲烷/乙醇溶液等)中于室温下加入金属试剂(如乙酰丙酮铁、四苯基卟啉钴、Salen-钴试剂等)，用惰性气体(如氮气)排除空气后加入硅烷(优选苯硅烷)，在加热或光照条件下反应一定时间(如3小时)。除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物8。
进一步地，步骤3)利用化合物8制备化合物9的方法是：
化合物8的溶液(如四氢呋喃等)中加入脱保护基试剂(如三乙胺三氟化氢)脱除保护基，之后加入路易斯酸(如钛酸四异丙酯)关环，最后在冷浴下(如冰水浴等)加入氧化剂(优选高碘酸钠)，搅拌一定时间(如1小时)。过滤，除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物9。
进一步地，步骤4)利用化合物9制备化合物10的方法是：
冷浴下(如冰水浴)向9的溶液中(如乙腈等)加入环氧化试剂(如oxone/三氟丙酮)搅拌一定时间，之后加入碱(如DBU)加热一定时间后，在环氧化条件(如过氧化氢/碳酸钾)下进行第二次环氧化，搅拌一定时间后，加水稀释，有机溶剂萃取水相，有机相干燥后除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物10。
进一步地，步骤5)利用化合物10制备化合物11的方法是：
化合物10的溶液(如二氯甲烷溶液)冷浴冷却，与硅试剂(优选三氟甲磺酸三甲基硅脂(TMSOTf))在碱性条件下搅拌一定时间，之后加入硒试剂(优选苯基氯化硒)，搅拌一定时间后，加入氧化剂，继续搅拌。反应体系加水，用有机溶剂萃取，合并有机相，干燥，除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物11。
优选地，以上步骤中干燥是用无水硫酸钠干燥有机相，除去溶剂是使用旋转蒸发仪除去溶剂。
优选地，步骤2)中所述光照条件是使用卟啉钴类催化剂在蓝光LED照射下。
优选地，步骤1)中，化合物2与化合物6的摩尔比为：1:1；步骤2)中，加入的卟啉钴类催化剂与化合物7的摩尔比为：0.001:1；步骤3)中，化合物8与脱保护基试剂和路易斯酸的摩尔比为：1:3:8；步骤4)中，加入的环氧化试剂、碱和化合物9的摩尔比为：6:1:1；步骤5)中，加入的硅试剂、碱以及硒试剂和化合物10的摩尔比为：6:7:8:1。
进一步地，步骤1)通过Fridel-Crafts烷基化、酚羟基保护以及亲核加成反应合成关键中间体即化合物6，化合物6通过以下方法合成，其步骤包括：
1-1)利用苯酚化合物3，在酸性条件下制备苯酚化合物4；
1-2)利用苯酚化合物4，在酚羟基保护条件下制备苯乙酮化合物5；
1-3)利用苯乙酮化合物5，在烯基亲核加成的条件下制备化合物6；
各化合物的化学式如下所示：
进一步地，步骤1-1)利用化合物3制备化合物4的方法是：
室温下，化合物3的溶液(如氯仿溶液)中加入异丙基化试剂(如2-溴代丙烷)，之后加入酸(如三氯化铝)加热(如70℃)搅拌一定时间(如24小时)。反应用冰水淬灭，水相用有机溶剂萃取合并有机相，干燥，除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物4。
进一步地，步骤1-2)利用化合物4制备化合物5的方法是：
向化合物4的溶液中(如N,N-二甲基甲酰胺溶液)中加入碱(如咪唑)和硅试剂(如三异丙基氯化硅)加热(如70℃)搅拌一定时间(如2天)。反应加水淬灭，水相用有机溶剂萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗。有机相干燥后，除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物5。
进一步地，步骤1-3)利用化合物5制备化合物6的方法是：
低温下，将乙烯基亲核试剂(如乙烯基溴化镁)加入到化合物5的溶液中(如四氢呋喃溶液)中，搅拌一定时间(如0.5小时)。反应在低温下用饱和氯化铵溶液淬灭，干燥有机相，除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物6。
优选地，以上步骤中干燥是用无水硫酸钠干燥有机相，除去溶剂是使用旋转蒸发仪除去溶剂。
优选地，步骤1-1)中，加入的三氯化铝与化合物3的摩尔比为1.5:1；步骤1-2)中，加入的碱、硅试剂与化合物4的摩尔比为：2:1.05:1；步骤1-3)中，加入的乙烯基亲核试剂和化合物5的摩尔比为：1.2:1.0。
优选地，步骤1-1)中，三氯化铝为一次性加入。
进一步地，步骤1)中的化合物2通过以下方法合成，其步骤包括：
1-4)利用化合物1(该化合物1为现有物质，参见文献：Facile Production ScaleSynthesis of(S)-Taniguchi Lactone:A Precious Building-Block.Org.ProcessRes.Dev.643-645(2014))，在烯烃复分解反应条件下制备化合物2；
各化合物的化学式如下所示：
进一步地，步骤1-4)中的化合物2通过以下方法合成，其步骤包括：
向化合物1的溶液(如二氯甲烷溶液)中加入烯烃复分解催化剂(如Hoveyda-Grubbs二代催化剂)和丙烯醛缩二乙醇。将体系置换为惰性气体气氛(如氮气气氛)升高温度(如40℃)，一定时间后(如12小时)，补加催化剂和丙烯醛缩二乙醇继续反应一定时间(如12小时)除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物2。
优选地，以上步骤中干燥是用无水硫酸钠干燥有机相，除去溶剂是使用旋转蒸发仪除去溶剂。
优选地，步骤1-4)中，加入的催化剂、丙烯醛缩二乙醇与化合物1的摩尔比为0.03:1.5:1。
本发明中，化合物1、3、4为已知化合物，即化合物3和4可以不采用本发明的方法制备，而采用现有的化合物产品，其他化合物须通过本发明的方法来制备。
本发明的技术效果如下：
上述triptonide和triptolide的不对称合成是通过过金属催化氢原子转移反应策略实现的，即本发明的基础是由化合物7制备化合物8，如下面所示。
区别于前人的研究成果，步骤1)直接构建含有最终产物全部碳原子的化合物，通过步骤2)～3)构筑了triptonide和triptolide的骨架结构，合成后期，通过步骤4)～5)调整氧化态，高效完成triptonide和triptolide的不对称全合成。下面所示为triptonide和triptolide的逆合成分析。
本发明从(-)-Taniguchi内酯(1)出发，发展了一种通过烷基化反应、过渡金属催化氢原子转移反应以及Aldol型关环反应，得到triptonide和triptolide的骨架结构，进而通过氧化还原反应完成triptonide和triptolide的全合成。在triptonide和triptolide的合成中，通过可见光促进的过渡金属催化氢原子转移反应条件，可极大提高化合物8的制备效率，为后续合成提供充足的原料。合成中的反应操作简单，可广泛推广使用，为更进一步地进行雷公藤甲素和雷公藤内酯酮的构效关系研究与结构优化奠定基础。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做进一步详细说明。
化合物2的合成：
向化合物1(2g,17.9mmol)的CH2Cl2(88mL)溶液中加入S1(5.4mL,35.7mmol)，之后加入Hoveyda-Grubbs二代催化剂(276mg,0.45mmol)。将烧瓶接上冷凝管，置换氮气，之后将反应体系置于45℃油浴中，4小时后补加Hoveyda-Grubbs二代催化剂(276mg,0.45mmol)与S1(5.4mL,35.7mmol)继续在45℃反应12小时后，将反应体系冷却至室温。真空旋去溶剂，残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10：1到5：1)得到化合物2，无色油状物，2.6g，12.1mmol，产率68％。
化合物2的检测数据如下：
Rf＝0.31(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)
HRMS-ESI(m/z)calc.for C11H22NO4[M+NH4 +]:232.1543；Found:232.1542.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.81(dd,J＝15.7,7.7Hz,1H),5.66(dd,J＝15.7,4.7Hz,1H),4.88(d,J＝4.7Hz,1H),4.45(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),4.03(dd,J＝8.3,8.3Hz,1H),3.64(dq,J＝9.5,7.1Hz,2H),3.50(dq,J＝9.4,7.0Hz,2H),3.27(h,J＝8.1Hz,1H),2.69(dd,J＝17.4,8.4Hz,1H),2.40(dd,J＝17.4,9.1Hz,1H),1.22(t,J＝7.1Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.3,131.2,130.6,100.6,72.2,61.4,38.6,34.4,15.3.
化合物4的合成：
将化合物3(13.6g,100mmol)加入到放有磁子的150mL厚壁耐压瓶中，加入CHCl3(20mL)和2-溴丙烷(30mL)，一次性加入AlCl3(20g,150mmol)后，迅速将瓶塞拧紧。在70℃油浴中加热24小时后将反应体系冷却至室温。小心拧开瓶塞(注意：有大量酸性气体冒出！)将反应液缓慢倒入冰水中，残留物用CH2Cl2涮洗，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂，残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到化合物4，白色固体，9.3g，52.5mmol，产率53％。
化合物4的检测数据如下：
Rf＝0.35(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)
HRMS-ESI(m/z)calc.for C11H15O2[M+H+]:179.1067；Found:179.1067.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.49(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),6.90(s,1H),3.36(hept,J＝6.9Hz,1H),2.59(s,3H),1.27(d,J＝6.9Hz,6H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ199.5,153.9,141.7,135.7,126.6,121.8,114.5,27.4,26.7,22.4.
化合物5的合成：
将TIPSCl(29mL,136mmol)加入到化合物4(23g,130mmol)和咪唑(17.5g,260mmol)的DMF(150mL)溶液中。70℃下搅拌2天后将反应体系降至室温倒入到冷水中用乙醚萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗之后用无水硫酸钠干燥真空旋去溶剂，残余物用柱色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝50:1to 25:1)得到化合物5，无色液体，42.8g，128mmol，产率98％。
化合物5的检测数据如下：
Rf＝0.84(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)
HRMS-ESI(m/z)calc.for C20H35O2Si[M+H+]:335.2401；Found:335.2401.
IR(neat,cm-1):2945,2867,1685,1601,1568,1495,1415,1353,1286,1222,933,883,803.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.39(d,J＝1.8Hz,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),3.41(hept,J＝6.9Hz,1H),2.54(s,3H),1.37(hept,J＝7.4Hz,3H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H),1.13(d,J＝7.4Hz,18H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.57,153.34,144.63,135.68,126.13,121.41,116.87,27.06,26.55,22.51,18.09,13.02.
化合物6的合成：
0℃下向化合物5(15g,44.9mmol)的THF溶液中滴加乙烯基溴化镁(1M in THF,54mL,54mmol)，0.5h后用饱和NH4Cl溶液淬灭反应。所得混合物过滤，滤液用无水硫酸钠干燥后，减压旋去溶剂，残余物经柱色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝50:1)得到化合物6，无色油状物，10.6g，29.2mmol，产率65％。
化合物6的检测数据如下：
Rf＝0.45(石油醚/丙酮＝10:1)
HRMS-ESI(m/z)calc.for C22H37OSi[M-OH]+:345.2608；Found:345.2608.
IR(neat,cm-1):2964,2867,1497,1410,1256,1066,972,880.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(d,J＝7.9Hz,1H),6.99(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),6.90(d,J＝1.9Hz,1H),6.13(dd,J＝17.3,10.6Hz,1H),5.28(dd,J＝17.3,1.2Hz,1H),5.12(dd,J＝10.6,1.2Hz,1H),3.34(hept,J＝6.9Hz,1H),1.57(s,1H),1.32(dt,J＝14.7,7.5Hz,3H),1.20(d,J＝6.9Hz,6H),1.12(d,J＝7.4Hz,18H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.00,144.89,144.66,137.15,125.79,117.16,115.21,112.02,74.49,29.07,26.52,22.79,18.13,13.08.
化合物7的合成：
0℃下向化合物6(11.2g,29.8mmol)的Et2O(177mL)溶液中滴加PBr3(2.9mL,30.5mmol).继续在0℃搅拌20h后，反应体系用Et2O(100mL)稀释。有机相分别用冷的饱和NH4Cl溶液以及冷的饱和NaCl溶液洗。之后将有机相用无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，所得残余物用甲苯带水后，油泵抽干，置换为氮气，加入THF(30mL)溶解，用于下一步。
–78℃下向2(6.4g,29.8mmol)的THF(180mL)溶液中滴加LiHMDS(1.0M in THF,35.8mL,35.8mmol)滴加完毕后继续在此温度下搅拌0.5h，之后滴加上一步的S2溶液，1h后，反应用饱和NH4Cl溶液淬灭，反应体系升至室温，滴加2M HCl(35mL)至pH为1～2，有机相用饱和食盐水洗，之后用无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，残余物经柱色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10:1到4：1)得到化合物7，无色油状物9.7g，20mmol，产率68％。
化合物7的检测数据如下：
Rf＝0.38(石油醚/丙酮＝4:1)
HRMS-ESI(m/z)calc.for C29H45O4Si[M+H+]:485.3082；Found:485.3085.
IR(neat,cm-1):2968,1778,1694,1407,1241,1066,881.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),6.78(d,J＝1.8Hz,1H),6.70(dd,J＝15.7,8.4Hz,1H),6.21(ddd,J＝15.7,7.5,0.9Hz,1H),5.67(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),4.44(dd,J＝9.2,8.0Hz,1H),4.03(t,J＝9.4Hz,1H),3.41–3.22(m,2H),2.70(ddt,J＝15.8,9.3,5.5Hz,3H),2.00(d,J＝1.3Hz,3H),1.31(ddt,J＝14.0,9.6,6.7Hz,3H),1.20(d,J＝6.9Hz,6H),1.13(d,J＝7.4Hz,18H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ192.38,176.29,153.03,151.94,140.87,138.38,137.73,134.74,125.88,121.02,117.91,115.29,68.75,45.55,43.93,27.15,26.55,22.79,18.14,16.17,13.11.
化合物8的合成：
100mL圆底烧瓶中加入Co(TPP)(1.4mg,0.002mmol)，之后加入CH2Cl2/EtOH(37mL/3.7mL)搅拌0.5小时后加入化合物7(1g,2.06mmol)，接入流动相光反应装置，体系用氮气鼓泡20分钟后加入PhSiH3(375μL,3.1mmol)，以2mL/min流速在450nm LED照射下反应3小时，将反应液回收管路用CH2Cl2清洗，有机相减压旋干，残余物经柱色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到化合物8，无色油状物，682mg，1.4mmol，产率68％。
化合物8的检测数据如下：
Rf＝0.67(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)
HRMS-ESI(m/z)calc.for C29H47O4Si[M+H+]:487.3238；Found:487.3238.
IR(neat,cm-1):2968,1784,1722,1500,1407,1272,1256,1066,880.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.78(d,J＝2.0Hz,1H),4.10(dd,J＝8.7,5.4Hz,1H),3.99(dd,J＝10.2,8.6Hz,1H),3.31(hept,J＝6.9Hz,1H),2.59(ddd,J＝10.8,7.1,4.1Hz,1H),2.31–2.26(m,2H),2.20(ddd,J＝13.6,7.5,4.5Hz,2H),2.10(dq,J＝13.3,3.4Hz,1H),1.82–1.69(m,2H),1.35–1.25(m,3H),1.19(d,J＝6.9Hz,6H),1.12(t,J＝7.3Hz,18H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.39,176.68,153.30,145.21,136.75,126.18,118.13,115.84,71.65,45.84,44.59,44.48,42.09,41.58,40.59,26.45,22.78,22.72,21.31,18.14,18.12,17.91,13.11.
化合物9的合成：
室温下向化合物8(1.12g,2.4mmol)的THF(20mL)溶液中加入Et3N·3HF(1.17mL,7.2mmol).50℃搅拌15h后,将体系置于冰水浴中加入Ti(OiPr)4(5.62mL,19.2mmol).此温度下搅拌20min后,加入饱和NaHCO3溶液(10mL)和MeOH(20mL)，之后加入饱和NaIO4溶液(40mL)，0℃下搅拌20min后,将混合物进行抽滤，滤饼用EtOAc洗。分出有机相，水相用EtOAc萃取，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝10:1to 6:1)得到化合物9，黄色固体，418mg，1.27mmol，产率55％。
化合物9的检测数据如下：
Rf＝0.42(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)
Melting point:145-147℃.
HRMS-ESI(m/z)calc.C20H25O4[M+H+]:329.1747；Found:329.1746.
IR(neat,cm-1):2970,1781,1654,1394,1250,1066,871.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(dd,J＝6.8,1.1Hz,1H),6.37(d,J＝6.8Hz,1H),4.35(dd,J＝8.3,6.4Hz,1H),4.03–3.94(m,1H),3.80(dd,J＝10.9,8.3Hz,1H),2.91(hept,J＝7.0Hz,1H),2.18–1.87(m,6H),1.70–1.51(m,4H),1.22(s,3H),1.08(d,J＝6.9Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.4,176.2,152.1,142.0,135.2,120.6,70.6,67.2,57.2,47.3,45.6,43.1,39.3,37.3,26.2,25.8,21.8,21.5,20.3,18.3.
化合物10的合成：
向化合物9(1.05g,3.2mmol)的MeCN(45mL)溶液中，加入水(45mL)。0℃下，加入1,1,1-三氟丙酮(2mL)分批加入oxone(2g,3.2mmol)和NaHCO3(600mg,7.1mmol)，每隔12小时补加oxone(2g,3.2mmol)和NaHCO3(600mg,7.1mmol)，共补加3次。反应完后加CH2Cl2(50mL)和水(50mL)，水相用CH2Cl2萃取，有机相用无水Na2SO4干燥后减压浓缩。残余物用MeCN(45mL)溶解，加入DBU(0.5mL,3.3mmol)，置于60℃油浴中加热，90小时后冷却至室温。0℃下，加入K2CO3溶液(800mg,10mL水)，MeOH(10mL)和H2O2(30％,4mL)。2小时后，加入CH2Cl2(50mL)，水相用CH2Cl2萃取，有机相用无水Na2SO4干燥后减压浓缩，残余物经柱色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到化合物10，白色固体，609mg，1.69mmol，产率53％。
化合物10的检测数据如下：
Rf＝0.44(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)
Melting point:252-254℃.
HRMS-ESI(m/z)calc.for C20H25O6[M+H+]:361.1646；Found:361.1646.
IR(neat,cm-1):2971,2900,1768,1723,1405,1393,1241,1158,1066,1003,960,919,887,864,799,666.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.19(dd,J＝9.5,4.7Hz,1H),4.11(d,J＝9.5Hz,1H),4.02(d,J＝2.9Hz,1H),3.31(d,J＝5.4Hz,1H),2.67(t,J＝6.7Hz,1H),2.38(hept,J＝7.2Hz,1H),2.28-2.21(m,2H),2.10(d,J＝14.6Hz,1H),1.82-1.68(m,2H),1.56(td,J＝11.5,6.0Hz,1H),1.29(dt,J＝13.3,3.4Hz,1H),1.11(s,3H),1.01-0.93(m,4H),0.88(d,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.5,177.6,69.2,66.4,65.9,61.0,60.1,59.1,56.5,39.6,39.4,38.8,34.7,30.6,26.2,25.8,18.0,17.6,16.4,13.5.
化合物11的合成：
0℃下，向化合物10(503mg,1.34mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中加入Et3N(1.54mL,11.1mmol)之后滴加TMSOTf(1.5mL,11.3mmol)，在此温度下继续搅拌1.5小时，之后加入PhSeCl(2.13g,11.1mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液，0℃下搅拌0.5小时后加入H2O2(30％,4mL)和饱和碳酸氢钠溶液(15mL)，1.5小时后停止反应。水相用CH2Cl2萃取，有机相用无水Na2SO4干燥后减压浓缩。残余物经柱色谱纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2:1到1:1)得到化合物11，白色固体，394mg，1.1mmol，产率79％。
化合物11的检测数据如下：
Rf＝0.41(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)
Melting point:220-221℃.
HRMS-ESI(m/z)calc.for C20H23O6[M+H+]:359.1489；Found:359.1489.
IR(neat,cm-1):2971,2360,1748,1723,1675,1437,1393,1304,1242,1223,1170,1066,1027,966,922,888,863.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.78–4.61(m,2H),4.04(d,J＝2.9Hz,1H),3.83(d,J＝2.8Hz,1H),3.40(d,J＝5.4Hz,1H),2.81(dtd,J＝11.5,3.9,2.0Hz,1H),2.46–2.28(m,2H),2.26–2.08(m,2H),1.97(dd,J＝14.8,13.3Hz,1H),1.58(ddd,J＝12.4,5.6,1.6Hz,1H),1.30(td,J＝12.1,5.9Hz,1H),1.05(s,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H),0.87(d,J＝7.0Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ197.0,173.1,159.5,125.7,70.0,66.6,65.2,61.0,60.5,58.9,56.0,40.6,35.3,30.5,25.8,23.3,18.0,17.1,16.4,13.8.
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制，本领域的普通技术人员可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明的精神和范围，本发明的保护范围应以权利要求书所述为准。
Claims (10)
1.一种不对称合成Triptonide的方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)利用缩醛化合物2与醇化合物6，在烷基化条件下制备不饱和醛化合物7；
2)利用不饱和醛化合物7，在关环条件下制备醛8；
3)利用醛8，在脱保护、关环以及氧化条件下制备环氧化合物9；
4)利用环氧化合物9，在氧化条件下制备三环氧化合物10；
5)利用三环氧化合物10，在氧化条件下制备化合物11，即Triptonide；
各化合物的化学式如下所示：
其中，步骤2)利用化合物7制备化合物8的方法是：化合物7的溶液中于室温下加入金属试剂，用惰性气体排除空气后加入硅烷，在加热或光照条件下反应一定时间；除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物8；其中金属试剂是铁试剂或钴试剂；
其中，步骤4)利用化合物9制备化合物10的方法是：冷浴下向化合物9的溶液中加入环氧化试剂搅拌一定时间，之后加入碱加热一定时间后，在环氧化条件下进行第二次环氧化，搅拌一定时间后，加水稀释，有机溶剂萃取水相，有机相干燥后除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物10。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)利用化合物2和6制备化合物7的方法是：
冷浴下向化合物6的溶液中滴加溴代试剂，搅拌一定时间后，反应体系用溶剂稀释，有机相分别用冷的水相洗；之后将有机相用干燥剂干燥，除去溶剂，所得残余物在惰性气体气氛下加溶剂溶解，用于下一步；
化合物2在惰性气体气氛下加溶剂溶解，-78～80℃下滴加强碱，搅拌一定时间后加入上一步得到的溶液，继续搅拌一定时间，之后加入酸脱除缩醛保护；反应体系用碱调至中性，干燥有机相，除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物7。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)利用化合物8制备化合物9的方法是：化合物8的溶液中加入脱保护基试剂，之后加入路易斯酸关环，最后在冷浴下加入氧化剂，搅拌一定时间；过滤，除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物9。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5)利用化合物10制备化合物11的方法是：化合物10的溶液冷浴冷却，与硅试剂在碱性条件下搅拌一定时间，之后加入硒试剂，搅拌一定时间后，加入氧化剂，继续搅拌；反应体系加水，用有机溶剂萃取，合并有机相，干燥，除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物11。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)通过Fridel-Crafts烷基化、酚羟基保护以及亲核加成反应合成关键中间体6，包括以下步骤：
1-1)利用苯酚化合物3，在酸性条件下制备苯酚化合物4；
1-2)利用苯酚化合物4，在酚羟基保护条件下制备苯乙酮化合物5；
1-3)利用苯乙酮化合物5，在烯基亲核加成的条件下制备化合物6；
各化合物的化学式如下所示：
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤1-1)利用化合物3制备化合物4的方法是：室温下，化合物3的溶液中加入异丙基化试剂，之后加入酸加热搅拌一定时间；反应用冰水淬灭，水相用有机溶剂萃取合并有机相，干燥，除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物4。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤1-2)利用化合物4制备化合物5的方法是：向化合物5的溶液中加入碱和硅试剂加热搅拌一定时间；反应加水淬灭，水相用有机溶剂萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗；有机相干燥后，除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物4。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤1-3)利用化合物5制备化合物6的方法是：低温下，将乙烯基亲核试剂加入到化合物5的溶液中，搅拌一定时间；反应在低温下用饱和氯化铵溶液淬灭，干燥有机相，除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物6。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中的化合物2通过以下步骤合成：
1-4)利用化合物1在烯烃复分解反应条件下制备化合物2；
各化合物的化学式如下所示：
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤1-4)利用化合物1在烯烃复分解反应条件下制备化合物2的方法是：向化合物1的溶液中加入烯烃复分解催化剂和丙烯醛缩二乙醇；将体系置换为惰性气体气氛升高温度，一定时间后，补加催化剂和丙烯醛缩二乙醇继续反应一定时间除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物2。
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